CHEMOTHERAPY APR. 1982

Cefotetan(YM09330)の

第 一 相 臨 床 試 験

小 山 優 ・中 川 圭 一 東 京 共済 病 院 内科 小 宮 正 行 ・菊 地 康 博 ・立 花 章 男 ・矢 野 邦 一 郎 山之 内製 薬 株 式会 社 中 央研 究 所 要 旨 新 セ フ ァ マ イ シ ン 系 抗 生 物 質Cefotetan(CTT,YM09330)に つ い て,健 康 成 人 男 性 ボ ラ ン テ ィア28 名 を 対 象 と し た 第 一 相 試 験 を行 い,ヒ トに お け る安 全 性 お よ び 血 中 濃 度,尿 中 排 泄 を 検 討 し た 。 Cefotetanの 投 与 量 ・投 与 方 法 は,(1)0.5g×1回,静 注(2)0.5g×2回,静 注(3)1.0g×1回,静 注 (4)1.0g×2回,静 注(5)2.0g×1回,点 滴 静 注(6)3.0g×1回,点 滴 静 注(7)1.0g×5回,静 注(8) 1.0g×11回,静 注(9)0.5g×1回,筋 注 で あ る 。 結 果 は 以 下 の と お りで あ る 。 1)自 他 覚 症 状,血 圧,心 電 図,体 温,血 液 検 査,血 清 生 化 学 検 査,ク ー ム ス テ ス ト,尿 検 査 に お い て,Cefotetanに よ る と 考 え ら れ る 異 常 は 認 め られ な か っ た 。 2)Cefotetanの 血 中 半 減 期 は,約3時 間 と従 来 の β-Lactam系 抗 生 物 質 よ り 明 ら か に 長 く,1.0g 静 注 の12時 間 後 で も約7μg/mlの 血 中 濃 度 が 認 め ら れ た 。 3)Cefotetanは,体 内 で 代 謝 さ れ る こ と な く,抗 菌 活 性 を維 持 し た ま ま 比 較 的 ゆ っ く り と 尿 中 へ 排 泄 さ れ る が,24時 間 後 ま で の 排 泄 率 は 投 与 量 の75∼85%と 良 好 で あ っ た 。

4)Cefotetanに は,ほ ぼ 同 等 の 抗 菌 活 性 を有 す るtautomerが 存 在 し,投 与 量 の 約5%がtautomer と し て 尿 中 に 検 出 さ れ た が,血 中 で はtautomerを 見 出 す こ と は で き な か っ た 。 以 上 よ り,Cefotetanは 静 注,点 滴 静 注 お よ び 筋 注 の い ず れ の 投 与 方 法 に よ っ て も,安 全 性 上 特 別 な 問 題 は な く,各 種 細 菌 に 対 す るMICを も考 慮 し た 場 合 に0.5∼1.0g×2回/日 投 与 で か な りの 効 果 が 期 待 で き る も の と考 え ら れ た 。 緒 言 Cefotetan(CTT,YM09330)は,山 之 内 製 薬 に お い て 開 発 さ れ た 新 規 の 注 射 用 セ フ ァマ イ シ ン系 抗 生 物 質 で あ る。 山之 内 製 薬1)お よび 群 馬 大 学 微 生 物 学 教 室(三 橋 進 教 授)2)にお け る 基礎 的 研 究 に よ り,CTTは,β-lactamaseに 対 して きわ め て 安 定 で あ る こ と,従 来 の セ フ ァマ イ シ ン 系 抗 生 物 質(CFX, CMZ)に 比 べ て,イ ン ドー ル 陽性Proteus,Citrobacter,Enter-obacter,Serratia等 の グ ラム 陰性 菌 に 対 す る抗 菌 力 が 優 れ,し か も血 中,臓 器 内 お よ び炎 症 巣 内 濃 度 が 高 く持 続 的 で あ る こ とな どの 特 徴 を有 す る こ とが 確 認 され て い る 。 ま た,急 性 毒 性,亜 急 性毒 性,慢 性 毒 性,生 殖 毒 性,腎 毒 性,抗 原 性 な ど に 関 す る動 物 試 験 成 績 を検 討 し た 結 果,CTTは 従 来 の β-Lactam系 抗 生 物 質 と同 様 に,比 較 的 高 い安 全 性 を 有 す る 物 質 で あ る と考 え られ た の で,今 回,ヒ トに お け る安 全 性 な ら び に 体 内 動 態 を検 討 す る 目的 で,健 康 成 人 志 願 者 を対 象 と し た 第 一 相 試 験 を 実 施 した。 試 験 方 法 1. 被 験 者 成 人 男 子志 願 者 の うち,健 康 診 断 お よびCTT皮 内テ ス トの 結 果,適 格 と判 断 され た28名 を被 験者 と した。平 均 年 令33才(23∼42才),平 均 体 重61.1kg(49∼82kg)で あ っ た(Table 1)。 2.  投与 量 お よび投 与 方 法 CTTの 前 臨床 試験 成 績 か ら,ヒ トに お い て も十 分安 全 性 が高 い と推定 され,し か も予 想 され た臨 床使 用 量に も近 い と考 え られ た0.5g静 脈 内 投与 を初 回 の用 法 ・用量 と した。 以 後,各 段 階 毎 に安 全 性 な らび に血 中 濃度 ・尿 中排 泄 の結 果 を確 認 の 上,次 の用 法 ・用 量 を決 定 し,最 終 的 に はTable 1に 示 す 内容 につ いて の検 討 を行 っ た。 投 与薬 剤 は,ニ ナ トリウム塩 の凍 結 乾燥 製剤 で あ り, 静 注 に 際 しては20mlの 生 理 食塩 液 に て溶 解 し,約3分 間

Table 1 Dose of CTT and subjects

i. v.: Intravenous bolus injection d. i. v.: Intravenous drip infusion

i. m.: Intramuscular injection

Fig. 1 Schedule for examination of CTT, 1.0g•~5 i. v.

△ Only GOT, GPT, Al- P and blood glucose were examined

をか け てゆ っ く り投 与 した。点 滴静 注 の場 合 は,300mlの 生 理 食塩 液 に 溶解 し,ほ ぼ1時 間 か け て投 与 した。 筋 肉 内投与 の 場 合 は,CTT0.5gを2mlの0.5%日 局塩 酸 リ ド カ イン注 射 液 に 溶解 し,上 膊 部 筋 肉内 に投 与 した。 3. 試 験 スケ ジ ュ ール お よび検 査 項 目 試 験 ス ケ ジ ュー ル の1例 をFig.1に,検 査 項 目 を Table 2に 示 した。 い ず れ の被 験 者 の場 合 も,早 朝空 腹 時 に 投薬 直 前 の検 査 を行 い,ひ き続 い て投 薬 を行 っ た。 多数 回投 与 の場 合 は,以 後12時 間 毎 に 投与 を行 った。 安 全 性検 討 の 為 の検 査 は,原 則 と して最 終投 与 の24時 間後 まで 経時 的 に行 い,さ らに1週 間後 に も臨床 検 査(血 液, 血 清 生 化 学,尿)を 行 っ た 。 な おGroup 1∼7の 成 績 を考 慮 し,Group 8,9の 試 験 の 際 に は,投 薬 後 の 経 時 的 な 検 査 を省 き,前 と後 の 検 査 な ら び に 血 中 ・尿 中 濃 度 の 検 討 の み を 行 っ た 。 4.  血 中 お よ び 尿 中CTTの 測 定 CTTは,pH8以 上 あ る い はMgイ オ ン の 多 い 条 件 下 で 一 部 互 変 異 性 体(tautomer)に 変 化 す る こ と が 知 ら れ て い る 。CTTと そ のtautomerの 化 学 構 造 式 はFig.2に 示 し た と お り で あ る が,一 方,こ れ ら2物 質 の 抗 菌 ス ペ ク トル お よ びMICは ほ ぼ 同 等 で あ る 。 そ こ で,bioassay の 他 に 高 速 液 体 ク ロ マ トグ ラ フ ィ ー(HPLC)に よ っ て,

Table 2 Test item

(1) Clinical symptoms . Subjective, Objective, Allergy, Others (2) Blood pressure (3) Electrocardiogram (4) Body temperature (5) Hematology : WBC, RBC, Hb, Ht, Platelet, WBC differential count (6) Blood chemistry : Total protein, A/G ratio, GOT,

GPT, Al-P, LAP, ƒÁ-GTP, LDH, Total cholesterol, Blood sugar, BUN, Creatinine, Na, K

(7) COOMBS' test : Direct, Indirect (8) Urinalysis : Sugar, Acetone, Protein,

Bilirubin, Occult blood, Urobilinogen, Sediments (9) Plasma level of CTT (10) Urinary level of CTT 血 漿 中 お よ び 尿 中 のCTTな ら び にtautomerの 測 定 を 試 み た 。 Bioassayは,E.coli NIHJを 検 定 菌 と し,感 受 性 デ ィ ス ク用 培 地(栄 研,pH7.4)を 用 い たpaper disc法 に よ り 行 っ た 。 検 量 線 は,血 漿 の 場 合 は ヒ ト対 照 血 漿 を,ま た 尿 の 場 合 は0.1M phosphate buffer pH7.0を,そ れ ぞ れ 希 釈 液 に 用 い て 作 成 し た 。 HPLCの 場 合 は.Table 3に 示 した 条 件 に よ り,CTT とtautomerの 分 離 定 量 を 行 っ た 。 ま た,E.coli NIHJを 検 定 菌 と す る 薄 層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィー/バ イ オ オ ー ト グ ラ フ 法 に よ り,尿 中 抗 菌 活 性 代 謝 物 の 検 索 を 行 っ た 。 5.  薬 動 力 学 的 解 析

静 脈 内 投 与 の 場 合 はtwo compartment open model を,筋 注 の 場 合 はone compartment open modelに 従 い,NONLINプ ロ グ ラ ム を用 い て,各 種 薬 動 力 学 的par-ameterを 算 出 し た 。 結 果 1.  安 全 性 1)理 学 的 検 査 お よ び 自 ・他 覚 症 状 各Groupを 通 じ,血 圧 あ る い は 心 拍 数 が 投 薬 直 前 だ け 高 い 例 が 散 見 さ れ た 。 こ れ ら の 例 で,投 薬 後 は 一 週 間 前 と 同 じ レベ ル に 戻 る傾 向 が 認 め ら れ た 。 な お,Group4(1.0g×2回 静 注)で は,1名 の 志 願 者 の 投 薬 直 前 の 血 圧 が150/108と 異 常 に 高 く,精 神 的 緊 張 も 強 い と思 わ れ た た め 投 薬 を 行 わ な か っ た 。 し た が っ て,こ のGroupで は,2名 に つ い て の 成 績 し か 得 ら れ な か っ た 。 Group 1(0.5g×1回 静 注),3(1.0g×1回 静 注)お よ び

Fig. 2 Chemical structure of CTT and its tautomer

Table 3 Measurement by high performance liquid chromatography (HPLC)

HPLC conditions Column : Nucleosil Cl 8(5ƒÊm),

150mm•~4mm i. d. Column temp. : 45℃

Mobile phase : 8% Acetonitrile- 92% 0.1 M Sodium dihydrogen phosphate (pH 3.0) Pressure : 2,000 psi

Flow : 1.2ml/ min Detector : UV (280nm) Chart speed : 5mm/ min

4(1.0g×2回 静 注)の 全 例 で,投 薬 直前,投 薬30分 後,2 時 間後 の 順 に,体 温 が低 下 す る傾 向 が認 め られ た。 この 場 合 に,Group 4の 第2回 目 の 投 与 の 際 に は,明 らか な体 温低 下傾 向 は認 め られ なか った。 ま た,Group 3お よび4の 試 験 の 時 に,同 じ部屋 に いて 投薬 を受 け なかっ た 健康 成 人各2名 ずつ の 体 温 を同時 に 測定 した ところ, 被 験 者 と全 く同 様 の傾 向が 認 め られ た。他 のGroupに お い ては,全 く体 温 の この よ うな変化 は認 め られ なか った。 心 電 図 で は,投 薬 前 後 を通 じ,異 常 所 見 は認 め られ な か っ た。 筋注 例 に お い て は,筋 注時 に軽 度 の疼 痛 が認 め られた が,そ の 後 鈍 痛 とな り,10分 後 には 痛 み はほ ぼ 消失 した。 発 赤 あ るい は硬 結 な どは全 く認 め られ なか った。 2)血 液 お よび血 清 生 化 学検 査 Group4の1例 で,1.0g×2回 静 注 後 に 白血 球 数 の上 昇(6,600→14,100)が 認 め られ た こ と を除 け ば,赤 血球 数 ヘ モ グ ロ ビン 量,ヘ マ トク リッ ト値 お よ び血 小板数 に つ い て は,CTT投 与 に 関 連 す る異 常 は 認 め られ な か った。 Group 1(0.5g×1回 静 注),2(0.5g×2回 静 注)お よび

Fig. 3 Plasma level of CTT

Fig. 4 Plasma level of CTT

Table 4- 1 Plasma level of CTT, A single dose, i. v. (Group 1, 3)

Mean•}S. E. ƒÊg/ml

Table 4- 2 Plasma level of CTT, Multidose, i. v. (Group 2, 4)

Mean•}S. E. ƒÊg/ml 5(2.0g×1回 点 滴 静 注)の 各1例 に お い て,食 後 の 高 血 糖 が 遷延 す るの が 認 め られ た。 これ ら3例 は 以 前 に も耐 糖 能 の 異常 を示 唆 す るよ うな所 見 が 認め られ て い た こ と が その 後 の調 査 で 判 明 した。 また,本 試 験 後 に行 っ た糖 負荷 試験 で も,耐 糖 能 の 異常 が確 認 され た。他 の血 清 生 化 学 検 査 にお い て は,CTT投 与 に 関 連 し た異 常 は 特 に 認め られ な か っ た。 クー ム ス テ ス トは,直 接,間 接 と もす べ て の例 に お い て 陰性 であ っ た。 3)尿 検 査 前述 の 耐糖 能 異常 の1例 に おい て,食 後 に 尿糖(卅)が 認 め られ た以 外 に は,特 に 異常 は 認 め られ なか った。

Table 4- 3 Plasma level of CTT, Multidose, iv. (Group 7, 8)

(1) Group 7: 1.0g•~5 i. v.(n= 3)

Mean•}S. E.ƒÊg/ ml, n. d.: Not detectable

(2) Group 8: 1.0g•~11 i. v.(n= 4)

Mean•}S. E.ƒÊg/ ml

Table 4- 4 Plasma level of CTT, A single dose, d. i. v.(Group 5, 6)

Mean•}S.E.ƒÊg/ ml, n. d.: Not detectable

Table 4- 5 Plasma level of MT, A single dose, i. m.(Group 9)

Table 5 Pharmacokinetic parameters of CTT 2.  血 漿 中 濃 度 Bioassayお よ びHPLCに よ る 血 漿 中 濃 度 の 測 定 成 績 は,そ の1例 をFig.3に 示 し た が,良 く一 致 し た 。 ま た HPLCに よ っ て も 血 漿 中 にtautomerは 検 出 さ れ な か っ た(検 出 限 界1μg/ml)の で,以 下bioassayの 成 績 を述 べ る。 1)静 注 CTTの0.5gあ る い は1.0gを1回 静 注 し た 時 の 血 漿 中 濃 度 は,Fig.4お よ びTable 4-1に 示 し た とお り で, 投 与 直 後 か ら1時 間 後 に か け て は 速 や か に 低 下 す る が, 以 後 の 血 中 か ら の 消 失 は 緩 徐 と な り,8時 間 後 で も,そ れ ぞ れ7.6±1.5μg/mlあ る い は17.4±3.1μg/mlの 血 漿 中 濃 度 が 認 め ら れ た 。血 中 半 減 期(β-phase)は,お の お の 3.11あ る い は3.40時 間 で あ っ た(Table 5)。 0.5gあ る い は1.0gを2回 静 注 し た 場 合 の 血 漿 中 濃 度 (Table 4-2)は,1回 投 与 の 成 績 と 良 く一 致 し た 。 ま た, 第2回 目投 与 後 の 結 果 も,第1回 目の 結 果 と ほ と ん ど差 の な い も の で あ っ た 。 1.0g×5回 静 注 の 場 合 は,第1回 目 投 与 の 実 測 値 か ら simulationに よ っ て 第2回 目 投 与 以 後 の 血 漿 中 濃 度 を 求 め,実 際 の 測 定 値 と の 一 致 性 を検 討 し た 。 そ の 結 果, 第3∼5回 目投 与 の 直 前 の 実 測 値 が,推 定 値 よ り高 か っ た(Fig.5)。 そ こ で,さ ら に1.0g×11回 連 続 静 注 投 与 を 行 っ て,こ の 点 を 検 討 し た が,蓄 積 傾 向 は 認 め られ な か っ た(Fig.6,Table 4-3)。 2)点 滴 静 注 2.0gあ る い は3.0gを1時 間 で 点 滴 静 注 し た 場 合 の 血 漿 中 濃 度 を,Fig.4お よ びTable 4-4に 示 し た 。 い ず れ の 場 合 も 点 滴 終 了 時 に ピ ー ク 値(そ れ ぞ れ201±14.4, 290±5.8μg/ml)に 達 し た の ち 漸 減 し た が,24時 間 後 で も な お1.78±0.28あ る い は2.25±0.36μg/mlの 血 漿 中 濃 度 が 認 め ら れ た 。 し か し,3.0g点 滴 静 注 の 場 合 で も,32時 間 後 に は 血 漿 中 濃 度 は,検 出 限 界(0.78μg/ml)以 下 で あ っ た 。 3)筋 注 0.5gを 筋 注 し た 場 合 の 血 漿 中 濃 度 を,Fig.4お よ び Table 4-5に 示 し た 。 投 与1時 間 後 に ピ ー ク(41.0± 1.7μg/ml)に 達 し,以 後 漸 減 し た が8時 間 後 で も な お 10.6±0.7μg/mlが 認 め ら れ,生 物 学 的 半 減 期 は3.69± 0.28時 間 で あ っ た 。 3.  尿 中 排 泄 1)Bioassayに よ る 測 定 成 績 Bioassayに よ る 尿 中 排 泄 の 成 績 をFig.7お よ び Table 6に 示 し た 。 尿 中 排 泄 率 は,い ず れ の 投 与 方 法 に お い て も0∼2時 間 が 最 も 高 く,静 注(0.5g,1.0g)お よ び 点 滴 静 注(2.0g, 3.0g)の 場 合 は 投 与 量 の ほ ぼ35%が,筋 注(0.5g)で は 約29% が 投 与2時 間 後 ま で に 排 泄 さ れ た 。 こ れ ら の 投 与 量 ・投

Fig. 5 Plasma level of CTT, Multidose, 1.0g•~5 i. v.

Fig. 6 Plasma level of CII, Multidose, 1.0g•~11 i. v.

与 方 法 に お け る 投 与24時 間 後 ま で の 累 積 尿 中 排 泄 率 は 76.73∼84.84%で あ っ た が,24時 間 後 で も な お 若 干 の 排 泄 が 認 め ち れ た 。 尿 中 濃 度 は,静 注 お よ び 筋 注 の 場 合 に は0∼2時 間 が 最 も 高 く,0.5g静 注 で971±269μg/ml,1.0g静 注 で 3,614±1,721μg/ml,0.5g筋 注 で596±258μg/mlが 認 め ら れ た 。点 滴 静 注 で は2∼4時 間 の 尿 中 濃 度 が 最 も高 く, 2.Ogの 場 合3,415±1,011μg/ml,3.0gの 場 合5,687± 429μg/m1で あ っ た 。 ま た22∼24時 間 後 で も0.5g静 注 で 16.5±4.3μg/ml,1.Og静 注 で44±14μg/ml,2.0g点 滴 静 注 で68.6±11.2μg/mL3.0g点 滴 静 注 で64.0±14μg/ml の 尿 中 濃 度 が 認 め ら れ た 。 12時 間 間 隔 で2∼11回 静 注 し た 場 合 に は,第1回 目 投 薬 分 の 尿 中 排 泄 が 第2回 目投 薬 後 の 尿 中 排 泄 と若 干 重 な る も の の,ほ ぼ 同 様 の 排 泄 パ タ ー ン の 繰 り返 しが 認 め ら れ た 。 2)HPLCに よ る 測 定 成 績 Group 1∼7の 尿 に つ い て,HPLC法 に よ るCTTと tautomerの 分 離 定 量 を行 った。累積 尿 中排 泄率 に つ いて bioassayの 成 績 との比 較 をTable 7に 示 した が,HPLC で 測 定 し たCTTとtautomerと の 和 がbioassayに よ る成 績 と比 較 的 良 く一 致 した。 また,ど の 投 与 量 ・投与 方 法 に お い て も,投 与24時 間 後 まで に 投 与 量 の お よそ 5%がtautomerと して尿 中 に認 め られ た。 3)尿 中抗 菌 活性 代 謝 物 の検 索 薄 層 ク ロマ トグ ラフ ィー/バ イ オ オー トグラ フ法 に よ り,尿 中 の抗 菌 活性 代 謝 物 の検 索 を行 っ たが,CTTお よ びtautomer以 外 の抗 菌 活 性物 質 は認 め られ なか っ た。 考 察 投薬 直 前 の 血圧 あ るい は心 拍 数 が 高か った例 が 各投 与 群 に散 見 され たが,こ れ は 第一 相 試験 被 験 者 の投 薬 直前 の精 神 状 態 が 反映 され た もの と考 え て い る。 体 温 の低 下 傾 向が 認 め られ たGroup 1,3お よ び4の 場合 は,心 電 図や 血圧 の測 定 の 関係 で,投 与2時 間 後 ま で被 験 者 を診察 台の 上 で静 か に させ てお り,特 に これ ら

Fig. 7 Urinary excretion of CTT

Table 6- 1 Urinary excretion of CU, A single dose, i. v.(Group 1, 3)

Table 6- 2 Urinary excretion of CTT, Multidose, i. v.(Group 2, 4)

Mean•}S. E.

Table 6- 3 Urinary excretion of CTT, Multidose, i. v.(Group 7, 8)

(1) Group 7: 1.0g•~5 i. v.(n= 3)

Mean•}S. E.

a) Rec. : Recovery (%) Cum. rec. : Cumulative recovery (%) b) Concn.(ƒÊg/ml) : Concentration (ƒÊg/ml)

(2) Group 8: 1.0g•~11 i. v.(n= 4)

Mean•}S. E.

a) Rec. : Recovery (%)

Cum. rec. : Cumulative recovery (%)

b) Concn. (ƒÊg/ml) : Concentration (ƒÊg/ml)

Table 6- 4 Urinary excretion of CTT, A single dose, d. i. v.(Group 5, 6)

Mean•}S. E.

Table 6- 5 Urinary excretion of CTT, A single dose, i. m.(Group 9)

Table 7 Urinary recovery of CTT and its tautomer 3 Groupの 試験 日は部 屋の 冷 房 が効 きす ぎて いた の で, この影 響 に よる もの と考 えて い る。 同 じ部屋 に い た投 薬 を受 け て い ない 人 で も体 温低 下傾 向が 認 め られ た こ と, お よび 部 屋 を変 え て行 っ たGroup 4の 第2回 目の 投 与 では 低下 傾 向 を認 め なか っ た こ とが裏 付 け に な る と考 え て い る。 市 販の セ フ ェ ム系 抗生 物 質 の 筋注 用 製 剤 では,疼 痛 軽 減 の 目的 で局 麻剤 を使 用 す る よ うに な って お り,一 方 ウ サ ギにCTTを 筋 注 した時 の局 所 障 害性 の 強 さは,CET よ り弱 くCEZよ りや や 強 い こ とか ら,今回の 第 一相 試験 にお い てCTTを 筋 注す る場合,0.5%塩 酸 リ ドカ イ ン溶 液 を用 い た。 そ の結 果,筋 注 時 の疼 痛 は 軽度 であ り,局 所 障 害性 につ い て も特 別 問題 とな る よ うな所 見 は 認め ら れ なか っ た。 Group 4の1例 で認 め られた 白血 球 数 の 増加 に つ い て は,意 味づ け 不 明 で あ るが,他 の例 では 全 くこの よ うな 変 化 を認 め て い な い の で,CTTに よ る もの とは考 えが た い。 Group 1,2お よ び5の 各1例 で,食 後 の 血糖 値 が 高 く 持 続 したが,よ く調 査 した とこ ろ,以 前 か らの耐糖 能 異 常 者 で あ り,空 腹 時 血糖 は正 常 で あ る ため 試験 前 の健 康 診 断 で は 識別 で きなか った。 動物 に おけ るCTTの 血 中 持 続 時 間 は,サ ル に お い て はCEZよ り明 らか に 長 い もの の,イ ヌ,ウ サ ギ お よ び ラ ッ トに お い て はCEZよ り短 い。 今 回 の ヒ トで の 成 績 は,サ ル での 結 果 に似 て 血 中濃 度 が長 く持 続 す る もの で あ った。CTTの ヒ トに お け るt%β は,ほ ぼ3時 間 で従 来 の どの β-Lactam系 抗 生 物 質 よ り も長 い もの で あ っ た。0.5g静 注の12時 間後 で も約4μg/mlの 血 中 濃度 が 維 持 され て お り,0.5g×2回/日 投 与 で もか な りの 臨床 効 果 が期待 で き る と考 え られ る。 また 本 剤 につ いて は,血 中 濃度 の持 続 を 目的 とした 点 滴静 注 は 必要 な い と考 え られ る。 CTTの 血 中 半 減 期 が なぜ 長 い か とい う点 に つ い て は,ヒ ト血 清 蛋 白 との結 合 率 が90.9%と 高 い こ と も一 因 とは な り得 て も,そ れ です べ て を 説明 す るこ とは で きな い。 なぜ な ら,サ ル の 血 清 蛋 白 との 結 合 率 はCTTが 87.2%で,CEZ(92.1%)よ り低 い の に 血 中持 続 時 間 は CEZよ り長 く,一 方 イ ヌ で は 蛋 白 結 合 率 の 低 いCEZ (27.9%)の 方 が,高 いCTT(38.8%)よ り血 中 持 続時 間 が 長 く,蛋 白結 合 率 と血 中半 減期 は必 ず し も比 例 しない か らで あ る。 本剤 の 血 中半 減 期 が 長 い こ との説 明 は,腎 か らの排 泄機 序 や 各 組織 へ の 移行 性 な ど も含め て議 論 す る必要 が あ る と考 え られ るの で今 後 の検 討 を待 ちた い。 CTTを 筋 注 した場 合 の 投 与1時 間 以 後 の 血 中濃 度 推 移,AUCお よび尿 中排 泄率 は,0.5g静 注 の場 合 と良 く一 致 して お り,筋注 後CTTは 比較 的 速や か に,し か もほぼ 完 全 に 血 中へ移 行 す る もの と考 え られ る。 尿 中 排 泄 の 成績 か ら,CTTの ヒ トに お け る主 な排 泄 経 路 は 腎 で あ り,従 来 の セ フ ェム 系薬 剤 よ り排 泄 速 度は 遅 い ものの24時 間排 泄 率 は 良好 と考 え られ る。 尿 中へ の 排 泄 速 度が ゆ るや か で あ るこ とは,血 中半 減期 の長 い こ と と表裏 の関 係 に あ っ て本 剤 の特 徴 で もあ り,尿 中濃度 が持 続 す る点 よ り尿路 感 染 症 に対 して は利 点 に な る と考 え られ る。 な お,点 滴 静 注 投 与時 だ け0∼2時 間 の 尿 中 濃 度 が2 ∼4時 間 の 濃度 よ り低 か っ た が,尿 中へ のCTTの 排 泄 量 に関 して0∼2時 間の 方 が 多 く,静 注 の場 合 と同 じ傾 向 で あ った。 点 滴 静注 に よ り0∼2時 間 の尿 量 が 多か っ た ため,尿 中濃 度 が逆 転 した もの と考 え て い る。 CTTは 血 中半 減期 が長 い 点か ら,連 続 投 与 した 場 合 の蓄 積 性 が問 題 とな るが,今 回の 成 績 か ら,正 常 な 腎機 能 を有 して い る成 人 で あれ ば,1.0g×2回/日 を連 日投 与 して も重大 な問題 は起 きな い と推 定 され る。な お,CTT

のMICお よ び血 中 濃度 か ら,通 常0.5∼1.0g×2回/日, 静注 で 十分 な効 果 を期 待 し うる と考 えて い る。 一 方_{,腎 機 能 障 害 者 に お い ては,相 当排 泄 が 遅 れ,血} 中濃 度 も高 く,長 く持 続 す る と予 想 され るの で,CTTの 投与 量 お よび投 与間 隔 に つ い て十 分 な 検 討 を今 後 行 う必 要 があ る と考 え る。 HPLCに よる測 定 の 結 果,CTTは 血 中 で は ほ とん ど tautomerに は な らな い もの と考 え られ る。一方,尿 中 か らは投 与 量 の約5%がtautomerと して回 収 され た が, 腎臓か ら排 泄 され た とき はす で にtautomerで あ った の か,あ る いは 膀 胱 内 でCTTか らtautomerに 変 化 した のか は不 明 で あ る。た だ,尿 中 にtautomerが 証 明 され て い る ラ ッ トの 場 合 は,腎 臓 で はtautomerは1%以 下 し か検 出 され ず,CTTか らtautomerへ の 異 性 化 は主 と し て膀 胱 内で起 こ るで あ ろ うと考 え られ て い る。 薄 層 クロマ トグ ラ フ ィー/バ イ オ オー トグ ラ フ 法 に よ る検 討 の 結果,CTTは ヒ トの 体 内 で も動 物 の 場 合 と同 様 代 謝 を受 け ず,抗 菌 活性 を維 持 した ま ま尿 中へ 排 泄 さ れ る と考 え られ る。 な お,そ の 際 一 部 分 がtautomerと な っ て い るが,tautomerの 抗 菌 活性 はCTTと ほ ぼ 同等 で あ る。 以 上,CTTは,ヒ トに 対 す る安 全性 で特 別 な問 題点 は 認 め られず,従 来 の β-Lactam系 抗 生物 質 に は ない長 い 血 中 半減 期 を有 す る こ とが示 唆 され た。 この 血 中 濃 度 の 持 続性 が,有 効性 お よび 安全 性 の 面 で どの よ うな 意 味 を 有 す るの か,今 後 十分 に 検 討 さ れ るべ き薬 剤 と考 え る。 文 献

1) TACHIBANA, A.; M. KOMIYA, Y. KIKUCHI, K. YANO& K. MASHIMO Pharmacological studies on YM09330, a new parenteral cephamycin derivative. 19th Inter-science Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Abstr. No. 563, 1979

2) YANO, K.; K. SUZAKI, M. SAITO, M. TODA, T. SAITO& S. MITSUHASHI: In vitro and in vivo antibacterial activities of YM09330, a new cephamycin derivative. ibid. Abstr. No. 564, 1979

PHASE- I CLINICAL

STUDY ON CEFOTETAN

(YM09330)

MASARU KOYAMA and KEIICHI NAKAGAWA Department of Internal Medicine, Tokyo Kyosai Hospital

MASAYUKI KOMIYA, YASUHIRO KIKUCHI, AKIO TACHIBANA and KUNIICHIRO YANO Central Research Laboratories, Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.

Cefotetan (CTT, YM09330), a new parenteral cephamycin antibiotic, was administered to 28 healthy male

volunteers to study its safety and pharmacokinetics.

Doses of cefotetan were

I)

single intravenous bolus injection (i. v.), of 0.5 g

II)

0.5 g i.v. twice a day for one day

III)

single 1.0 g i. v.

IV)

1.0 g i. v. twice a day for one day

V)

single intravenous drip infusion (d. i. v.) of 2.0 g

VI)

single 3.0 g d. i. v.

VII)

1.0 g i.v. twice a day for 2.5 days

VIII)

1.0 g i.v. twice a day for 5.5 days

IX)

single intramuscular injection (i. m.) of 0.5 g

Results were as follows;

1) No abnormalities attributable to cefotetan were noted in any examined items such as symptoms, blood pressure, heart rate, electrocardiogram, body temperature, hematology, blood chemistry, COOMBS' test and urinalysis.

2) The mean plasma levels of cefotetan 15 min after dosing were 85.2 and 171 /2g/ml for 0.5 g i. v. and 1.0 g i. v. respectively. And they were slowly declined to 7.6 and 17.4 ƒÊg/ml at 8 h after dosing. The average t 1/ 2(β) were calculated to be 3.11 h and 3.40 h for 0.5 g i.v. and1.0 g i. v. respectively by the two

compart-ment open model. Plasma levels of cefotetan were not accumulated even when cefotetan was intravenously administered with 11 consecutive doses of I g at intervals of 12 h.

3) Seventy- five•`eighty-five% of cefotetan were excreted in 24 h urine after dosing, and approximately 5% of cefotetan were found in the form of the tautomer. No metabolites of cefotetan were detected in urine.