ルパフィン錠１０ｍｇに関する資料
帝國製薬株式会社
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目次
1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 ... 3 1.5.1 起源又は発見の経緯 ... 3 1.5.2 開発に至った科学的背景 ... 3 1.5.2.1 品質に関する試験 ... 7 1.5.2.2 非臨床試験の経緯 ... 7 1.5.2.2.1 薬理試験 ... 7 1.5.2.2.1.1 効力を裏付ける試験 ... 7 1.5.2.2.1.2 副次的薬理試験 ... 7 1.5.2.2.1.3 安全性薬理試験 ... 7 1.5.2.2.1.4 薬力学的薬物相互作用試験 ... 8 1.5.2.2.2 薬物動態試験 ... 8 1.5.2.2.2.1 吸収 ... 8 1.5.2.2.2.2 分布 ... 8 1.5.2.2.2.3 代謝 ... 8 1.5.2.2.2.4 排泄 ... 8 1.5.2.2.3 毒性試験 ... 8 1.5.2.2.3.1 単回投与毒性試験 ... 8 1.5.2.2.3.2 反復投与毒性試験 ... 8 1.5.2.2.3.3 遺伝毒性試験 ... 9 1.5.2.2.3.4 がん原性試験 ... 9 1.5.2.2.3.5 生殖発生毒性試験 ... 9 1.5.2.2.3.6 その他の毒性試験 ... 9 1.5.2.3 臨床試験の経緯 ... 10 1.5.3 臨床試験結果を踏まえた有用性 ... 10 1.5.4 参考文献 ... 11ルパタジンフマル酸塩 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page 2
用語及び略語一覧
略語 定義 定義（日本語）
BCP Desloratadine デスロラタジン
IgE Immunoglobulin E 免疫グロブリンE
PAF Platelet-Activating Factor 血小板活性化因子
PTP Press through package プレススルー包装
QOL Quality of Life 生活の質
QT Interval QTinterval time between
Q and T wave in the heart’s electrical cycle
QT 間隔。心臓の電気周期にお
けるQ 波から T 波までの時間
QTc Corrected interval QT, interval time between Q and T wave in the heart’s electrical cycle
補正QT 間隔。心臓の電気周期
におけるQ 波から T 波までの
1.5
起原又は発見の経緯及び開発の経緯
1.5.1 起源又は発見の経緯
ルパタジンは1994 年にスペインの J.Uriach & Cia.S.A.の Elena Carceller らにより合成された
N-アルキルピリジン誘導体である。ルパタジンは、選択的ヒスタミンH1受容体拮抗作用を有するピ ペリジニル構造と、PAF 受容体拮抗作用を有するルチジニル構造を併せ持つ。また、ルパタジン は塩基性の脂溶性物質であり、生体内では主としてタンパク質（アルブミン）に結合した状態で 存在する1)。ルパタジンの代謝物のうち、BCP とその水酸化物はヒスタミン受容体に対する拮抗 作用を有し、本剤の効果発現に寄与していると考えられる（2.6.2.2.6参照）。 ルパタジンには光学異性体は存在せず、そのフマル酸塩を 1 錠あたり 12.8 mg（ルパタジンと して10 mg）含有する錠剤（以下、「本剤」という）が、抗アレルギー作用及び抗炎症作用を持つ 持続性の第二世代抗ヒスタミン経口剤として、世界各国で使用されている。
1.5.2 開発に至った科学的背景
本剤はスペインにて2001 年 7 月に承認されて以来、アレルギー性鼻炎及び蕁麻疹を効能・効果 として10 年以上にわたり使用されており、世界 80 箇国以上で承認されている。 本邦において、これらの疾患を含むアレルギー性疾患は増加傾向にあり、社会的に大きな問題 となっていることを踏まえ、厚生労働省は専門委員会を設置し、その検討結果を報告している2)。 本報告によれば、リウマチと共にアレルギーに関しては必ずしも患者の QOL の維持向上が図ら れていない、とされており、本剤は本邦におけるアレルギー性鼻炎等の疾患に苦しむ患者に対す る新たな選択肢となることが期待される。 本剤の対象となるアレルギー性鼻炎、蕁麻疹及び皮膚疾患に伴うそう痒の本邦における知見は 下記のとおりである。 （1） アレルギー性鼻炎 1） 病態：アレルギー性鼻炎は「鼻粘膜の I 型アレルギー疾患で、原則的には発作性反 復性のくしゃみ、（水様性）鼻漏、鼻閉を3 主徴とする」と定義され、広く鼻粘膜の 炎症を指すとされている。その発症機序として、まずはIgE 抗体と抗原の反応によ りヒスタミンを主とする化学伝達物質が産生される結果起こる即時相反応（くしゃ み、水溶性鼻汁、鼻閉）が見られる。また、Th2 リンパ球で産生されるサイトカイ ン（インターロイキン等）及びケミカルメディエーター（PAF 等）により炎症細胞 の浸潤が起こり、二次的に浸潤した炎症細胞、特に好酸球で産生されるロイコトリ エンにより引き起こされる遅発相反応（鼻粘膜の反応性亢進、鼻粘膜腫脹）が起こ る3)。アレルギー性鼻炎は大きく、ダニやハウスダストが主因とされる通年性と、 花粉等の季節により要因が増減する季節性に分類される。また、その主訴により、 くしゃみ・鼻漏型と鼻閉型又は鼻閉型を主とする充全型に区分され、重症度を考慮 して治療薬が選択される。 2） 疫学：アレルギー性鼻炎に関する疫学調査結果は年齢、地域、調査年度等により大 きく異なるため日本全国の有病率を正確に把握することは困難であるが、2005 年にルパタジンフマル酸塩 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page 4 行われたEuropean Community Respiratory Health Survey（ECRHS）を用いた全国疫学
調査では、花粉症を含む鼻アレルギーの頻度は成人で47.2%であった4)。また、全 国の耳鼻咽喉科医とその家族を対象とした調査では2008 年のアレルギー性鼻炎全 体の有病率は39.4%、そのうち通年性アレルギー性鼻炎の有病率は 23.4%と報告さ れている5)。スギ花粉症を含むアレルギー性鼻炎は国民の40%以上が罹患している と考えられ、今後も増加することが予測される4)。 3） 治療：本剤が含まれる薬剤区分である第二世代抗ヒスタミン薬は、通年性アレルギ ー性鼻炎の場合、軽症並びに中等症・重症におけるくしゃみ・鼻漏型に対して第一 選択薬の一つとされている。また、季節性アレルギー性鼻炎の代表的疾患である花 粉症にあっては、病型、重症度を問わずすべての症状に対する治療法の選択肢とし て位置付けられる5)など、アレルギー性鼻炎の治療において重要な役割を担ってい る。 4） その他：アレルギー性鼻炎は治療によって症状をコントロールすることは可能であ るが、根治を得ることは困難であり、治療において患者のQOL を向上させること は重要な要素である3)。例えば、近年アレルギー性鼻炎の鼻における症状により、 睡眠障害が引き起こされるとの報告が多くなされており6), 7)、鼻症状のうち特に鼻 閉に関してはロイコトリエン受容体拮抗薬、抗プロスタグランジンD2・トロンボキ サンA2薬が推奨されている5)。一方で、ロイコトリエン受容体拮抗薬と第二世代抗 ヒスタミン薬との比較試験の結果、鼻症状等により引き起こされる睡眠障害の程度 を有意に低下させたのは抗ヒスタミン薬投与群であったとの報告8)もある。 （2） 蕁麻疹 1） 病態：蕁麻疹は、「膨疹、すなわち紅斑を伴う一過性、限局性の皮膚の浮腫が病的に 出没する疾患であり、多くは痒みを伴う」と定義されている。その病態としては、 何らかの機序（感染、疲労、IgE に対する自己抗体、食物、薬剤等）により皮膚マ スト細胞からヒスタミン等の化学伝達物質が放出され、皮膚微小血管の拡張及び血 漿成分の漏出を生じることにより紅斑及び局所的な浮腫（膨疹）を生じる。また、 知覚神経が刺激されて痒みを伴う9)。原因は多岐にわたるが、蕁麻疹患者の約70% は明らかな誘因が無いとされている10)。 2） 疫学：全人口の 1/5 から 1/4 が生涯に一度は何らかの蕁麻疹を経験すると報告され ており、発症後6 週間以上症状を繰り返す蕁麻疹の有病率は全人口の 0.5～1.0%程 度との報告もある3)。 3） 治療：薬物療法は、全ての蕁麻疹に対して考慮されるべき治療内容であり、中でも 本剤が含まれる薬剤区分である第二世代抗ヒスタミン薬は、蕁麻疹の種類を問わず 第一選択薬として推奨されている9)。 （3） 皮膚疾患（湿疹・皮膚炎、皮膚そう痒症）に伴うそう痒 1） 病態：湿疹・皮膚炎群における共通の病態としては、皮膚に到達した外的あるいは 内的刺激物を皮膚外に排除しようとする炎症反応（湿疹反応）であり、小さい点状 要素（小水疱、丘疹、膿疱など）が同時期にまたは異なる時期で発現し、ほとんど の場合にそう痒を伴う11)。
また、皮膚そう痒症は「皮膚病変が認められないにもかかわらず瘙痒を生じる疾患」 と定義され、ほぼ全身に痒みを生じる「汎発性皮膚瘙痒症」と体表面の限られた部 位に痒みを生じる「限局性皮膚瘙痒症」に分類される。痒みの原因は多岐にわたっ ているが、皮膚の乾燥に由来する場合、服薬している薬剤が原因で生じている場合、 何らかの基礎疾患に伴う場合の3 つに大別される12) 2） 疫学：湿疹・皮膚炎を基本疹とするアトピー性皮膚炎は乳幼児から 30 歳代まで全て の年代で約10%以上と高い有症率であり、40 歳以降において 5%以下に有症率が減 少する13)。 また、本邦では皮膚そう痒症に対する十分な疫学調査は行われていないが、2009 年 に実施されたアンケート調査では、汎発性皮膚そう痒症の年間外来患者に占める比 率は1.89%との報告もある12)。 3） 治療：アトピー性皮膚炎の治療において非鎮静性の第二世代抗ヒスタミン薬は抗炎 症外用薬の補助療法として推奨されている14)。また、接触皮膚炎やアトピー性皮膚 炎の基本疹は湿疹・皮膚炎であり、アトピー性皮膚炎における知見は、接触皮膚炎 の治療効果を包含すると考えられ、アトピー性皮膚炎診療ガイドラインにおける抗 ヒスタミン薬に関する記載は、おおむね接触皮膚炎にも該当すると判断してよいと されている15)。さらに、汎発性皮膚そう痒症の治療においては、抗ヒスタミン薬は スキンケアなどの生活指導に続く治療として位置付けられている12)。 これらのアレルギー性疾患の症状は長期にわたり持続するものが多く、治療・管理の目標には 正常に近い呼吸機能、組織、粘膜の状態を維持し、不可逆性の変化を防ぐことや、充分な夜間睡 眠を可能にすること等が掲げられ、個々の患者の重症度、病型及びライフスタイルを考慮しQOL を良好に保つことが重要とされている。一方で、これらアレルギー性疾患の治療において最も一 般的に用いられている薬物の一つである第二世代抗ヒスタミン剤（フェキソフェナジン、オロパ タジン等）の副作用及び効果は個人差が大きいために、個々の患者の状態を考慮し最も適した製 剤を選択する必要があるとされている5)。 以上より、当社ではルパタジンが有する以下の特徴に着目し、本邦のアレルギー疾患治療薬に おいて他剤とは異なる特徴を持つ製剤を新たな選択肢として提供することで、患者の QOL 向上 に寄与しうるものと考え、本剤の開発を行うこととした。 （1） 抗ヒスタミン作用が、類薬と比較して強力であること （2） 二つの作用（抗ヒスタミン及び抗 PAF）を併せ持つこと （3） 鎮静作用の程度は他の第二世代抗ヒスタミン剤と同様であること （4） 食事による薬物動態等への影響を受けず、かつ 1 日 1 回の投与で効果が持続するため、 個々の患者のライフスタイルに合わせて服用可能であること また、その剤形に関しては、本剤が経口投与により速やかに吸収されること、並びに本邦にお ける類薬の剤形に係る現状を鑑み、錠剤が最もふさわしいと考えた。本剤の開発の経緯図を図 1.5.2-1に示す。
ルパタジンフマル酸塩 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page 6 a：実線部は投与 26 週までのデータとして申請時提出、点線部は投与終了（20 年 月）後のデータとして申請後追加提出 b：実線部は投与 26 週までのデータとして申請時提出、点線部は投与終了（20 年 月）後のデータとして申請後追加提出 図 1.5.2-1 開発の経緯図 試験項目 品質 苛酷試験 非臨床 新生児を用いた確認試験 臨床 季節性アレルギー性鼻炎 （第III相臨床試験） 通年性アレルギー性鼻炎 （長期投与試験）a 慢性蕁麻疹 （第III相臨床試験） 皮膚疾患に伴うそう痒 （長期投与試験）b
XXXXXXXXXX
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX1.5.2.1 品質に関する試験
本剤は、J. Uriach & Cía., S.A.において製造され、
にて最終包装等を行って製品とするものである。 また、その一次包装資材に関しては、 により構成されるPTP 包装を施す。 製剤の製造工程では、重要工程を ・ ・ 工程、 工程及び （ ）工 程と位置づけ、各々に管理項目とその規格値を設定した。 また、本剤の規格及び試験方法については、性状、確認試験、純度試験（類縁物質）、製剤均一 性、溶出性及び定量法を設定した。 本剤の有効期限については、 において実施した長期保存試験（36 箇月）及 び加速試験（6 箇月）の安定性試験成績から、室温にて 36 箇月と設定した。
1.5.2.2 非臨床試験の経緯
本剤に係る非臨床試験として、主な作用機序である抗ヒスタミン作用及びPAF 拮抗作用に関連 するin vitro 試験及び in vivo アレルギーモデルを用いた薬理試験、安全性薬理試験、薬物動態試 験及び毒性試験を実施した。 1.5.2.2.1 薬理試験 1.5.2.2.1.1 効力を裏付ける試験 ルパタジンのヒスタミン H1受容体拮抗作用を評価した結果、H1受容体に対する親和性は他の 抗ヒスタミン薬よりも高いことが示された。また、PAF 拮抗作用においてもルパタジンは他の抗 ヒスタミン薬よりも強い作用を示したことから、ルパタジンは抗ヒスタミン作用及びPAF 拮抗作 用の二重作用を示すことが立証された。さらに、いくつかの動物モデルを用いた結果から、ルパ タジンは即時型及び遅延型アレルギー反応の双方を抑制する作用があり、アレルギー反応全般に 対して有用であると考えられた。 1.5.2.2.1.2 副次的薬理試験 ムスカリン受容体に対する親和性を評価した結果、M1、M2及びM4受容体に対するルパタジン の親和性はデスロラタジンよりも低かった。なお、M3及びM5受容体に対するルパタジンの親和 性は認められなかった。 1.5.2.2.1.3 安全性薬理試験 中枢神経系、心血管系、呼吸器系、腎／泌尿器系、自律神経系、胃腸管系、血液系に対する影 響及び抗コリン作用について検討した結果、臨床上問題となる望ましくない薬理作用は認められ なかった。 XXXXXXXXXX XXXXXXXXXX XXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
XXXXXXXXX XXXXXXXXX XXXXXXXXXルパタジンフマル酸塩 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page 8 1.5.2.2.1.4 薬力学的薬物相互作用試験 肝代謝に影響を及ぼすケトコナゾールとルパタジンとの相互作用について、モルモットを用い てQT 間隔に対する影響を検討した結果、ケトコナゾールとルパタジンの併用投与では単独投与 と比較してQTc 間隔の延長は認められなかった。 1.5.2.2.2 薬物動態試験 1.5.2.2.2.1 吸収 マウス、ラット及びイヌにルパタジンを経口投与したときの最高血中濃度到達時間（tmax）は、 0.08 時間、0.5 時間及び 1 時間であり、血中濃度消失半減期（t1/2）は、0.8 時間、1.46 時間及び 2.5 時間であった。バイオアベイラビリティは、ラット及びイヌにおいて14.6%及び 52%であった。 1.5.2.2.2.2 分布 白色ラットにルパタジンを経口投与したとき、消化管を除き肝臓及び腎臓に高い濃度で分布し た。有色ラットにおいて眼で高濃度の分布が認められ、長期にわたり残留したが、その他の組織・ 臓器では白色ラットと同様の傾向を示した。ルパタジンのラット、イヌ及びヒト血漿タンパクへ のin vitro における結合率は 97.8～99.1%であり、種差及び濃度依存性は見られなかった。 1.5.2.2.2.3 代謝 ラット及びイヌにルパタジンを経口投与したとき、血漿中未変化体は 3～4.5%であり、主に代
謝物（ラットは UR-12338、UR-12783、BCP 及び UR-12766、イヌは UR-12605、UR-12333 及び UR-12767）として存在した。主排泄経路である糞における未変化体の排泄率は低く、主に代謝物 であったことから、吸収されたルパタジンの多くは体内で代謝されたのち、排泄されることが示 された。 1.5.2.2.2.4 排泄 ラット及びイヌにルパタジンを経口投与したときの排泄は主に糞中であり、胆汁を介して排泄 されることが示唆された。また、ラットにおいて腸肝循環が認められた。ラットで投与量の約90% が投与後24 時間以内に、イヌで投与量の約 80%以上が投与後 48 時間以内に排泄され、いずれの 動物種においても排泄は速やかであった。 1.5.2.2.3 毒性試験 1.5.2.2.3.1 単回投与毒性試験 ルパタジンをマウス又はラットに経口単回投与したとき、一般状態の変化として自発運動低下、 呼吸数増加、振戦及び衰弱が見られ、一部の動物が循環・呼吸困難により死亡した。経口投与時 の概略の致死量は、マウスでは500～2000 mg/kg、ラットでは約 2000 mg/kg であった。 1.5.2.2.3.2 反復投与毒性試験 ラット13 週間反復経口投与試験では、中用量群以上の雌で白血球数及び尿量の増加、高用量群 の雌雄で肝臓重量の増加、雄で体重増加量の減少が認められた。ラット26 週間反復経口投与試験
では、高用量群で雄1 例及び雌 5 例が死亡し、体重増加量の重度の減少及び雌雄の器官に毒性学 的な変化が認められた。 イヌ13 週間反復経口投与試験では、中用量群の雄及び高用量群の雌雄で活動性亢進、攻撃性及 び不安行動が観察され、用量に伴い重症度が増加した。また、中用量群以上で体重増加量の減少、 腎皮質／髄質の瘢痕化、腎臓重量の増加及び血中尿素窒素の増加並びに肝臓重量の増加が、高用 量群でアルカリホスファターゼ（ALP）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の増加 が見られた。イヌ26 週間反復経口投与試験では、中用量及び高用量群の雌雄で排尿数の増加及び 活動性亢進及び異常発声、雌で振戦、呼吸促迫、過剰浅速呼吸、掻き及びケージバーを齧る行動 が見られた。イヌ 39 週間反復経口投与試験では、中用量及び高用量群で体重増加量の減少及び ALP の増加が、高用量群で肝臓の相対重量の増加が認められた。 1.5.2.2.3.3 遺伝毒性試験 ルパタジンはin vitro における細菌を用いる復帰突然変異試験、ヒトリンパ球を用いる染色体異 常試験及びマウスリンフォーマTK 試験、並びに in vivo におけるマウス小核試験のいずれの試験 においても遺伝毒性を示さなかった。 1.5.2.2.3.4 がん原性試験 ルパタジンはマウスに78 週間混餌投与及びラットに 104 週間混餌投与したがん原性試験におい て、がん原性は認められなかった。 1.5.2.2.3.5 生殖発生毒性試験 ラットを用いた受胎能及び胚・胎児発生に関する試験では、親動物の毒性及び受胎への影響が 高用量（雄）及び中用量群（雌）以上で認められた。また、胎児の発育遅延が中用量群以上で見 られた。ウサギを用いた胚・胎児発生に関する試験では、高用量群で母体毒性が観察されたが、 胚・胎児毒性は認められなかった。ラット及びウサギにおいて、いずれの投与群においても催奇 形性作用は認められなかった。 ラットを用いた出生前及び出生後の発生並びに母体機能に関する試験では、中用量及び高用量 群で母体毒性及び出生児に毒性を認めたが、低用量群では母体毒性又は同腹児に影響は認められ なかった。 新生児を用いた試験では、雌に生殖器への影響が認められたが、休薬により回復性が確認され た。 1.5.2.2.3.6 その他の毒性試験 ヒト代謝物である UR-12788 をマウス及びラットに単回経口投与及び静脈内投与したときの毒 性は低かった。また、UR-12788 を 28 日間反復投与した毒性試験において特記すべき毒性所見は 認められなかった。UR-12788 及び UR-12335 は細菌を用いる復帰突然変異試験で変異原性を示さ なかった。
の医薬品 相談（ ）の結果（1.13.2.1）を踏まえ、海外において実 施された日本人健康被験者を対象とした安全性、忍容性、薬物動態及び薬力学を評価する並行群 間比較第 I 相試験（5.3.3.1.1）等を参考とし本剤の本邦における臨床試験計画を検討し、表 1.5-1 のとおり4 試験を実施した。 ルパタジンフマル酸塩 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page 10
1.5.2.3 臨床試験の経緯
本剤の開発にあたり、平成 年 月 日に実施した独立行政法人医薬品医療機器総合機構と 表 1.5-1 TK-041 国内臨床試験 試験名 試験番号 資料番号 TK-041 第 III 相臨床試験 季節性アレルギー性鼻炎患者を対象とした二重盲検試験 TK-041-0101 5.3.5.1.1ar TK-041 第 III 相臨床試験 通年性アレルギー性鼻炎患者を対象とした長期投与試験 TK-041-0102 5.3.5.2.1 TK-041 第 III 相臨床試験 慢性蕁麻疹患者を対象とした二重盲検比較試験 TK-041-0201 5.3.5.1.1u-sp TK-041 第 III 相臨床試験 皮膚疾患に伴うそう痒を対象とした長期投与試験 TK-041-0202 5.3.5.2.2 また、平成 年 月 日に実施した本剤の に関す る医薬品 相談結果（1.13.2.2）を踏まえ、上述の国内4 試験の他、海外において実施された健 康被験者にルパタジンを投与したときの QT/QTc 間隔への影響を評価する並行群間比較試験 （5.3.5.4.1）を評価資料とした。1.5.3 臨床試験結果を踏まえた有用性
以上の臨床試験成績に基づいた臨床的有用性に関するデータをもって、本剤について以下の効 能又は効果、用法及び用量により医薬品製造販売承認申請を行うこととした。 【申請品目】 ルパフィン錠10 mg 【効能又は効果】 アレルギー性鼻炎 蕁麻疹 皮膚疾患（湿疹・皮膚炎、皮膚そう痒症）に伴うそう痒 【用法及び用量】 通常、12 歳以上の小児及び成人にはルパタジンとして 1 回 10 mg を 1 日 1 回経口投与する。 なお、症状に応じて、ルパタジンとして1 回 20 mg に増量できる。 XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXX XXXXXXXXX XXXXXXXXX1.5.4 参考文献
1) Elena C, et al. [(3-Pyridylalkyl)piperidylidene]benzocycloheptapyridine derivatives as dual antagonists of PAF and histamine. J Med Chem. 1994;37(17):2697-2703.
2) 厚生科学審議会疾病対策部会 リウマチ・アレルギー対策委員会. リウマチ・アレルギー対 策委員会報告書. （平成 17 年 10 月）. 3) 社団法人日本アレルギー学会. アレルギー疾患診断・治療ガイドライン. 2010. 4) 厚生科学審議会疾病対策部会 リウマチ・アレルギー対策委員会. リウマチ・アレルギー対 策委員会報告書. （平成 23 年 8 月）. 5) 鼻アレルギー診療ガイドライン作成委員会. 鼻アレルギー診療ガイドライン –通年性鼻炎 と花粉症-2016 年版（改訂第 8 版）. 2016.
6) Koinis-Mitchell D, et al. Sleep and allergic disease: a summary of the literature and future directions for research. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(6):1275-1281.
7) 千葉伸太郎. アレルギー性鼻炎患者における鼻症状と睡眠障害. 臨床免疫・アレルギー科. 2009;52(5):518-523. 8) 鈴木祐輔他. スギ花粉大量飛散年のスギ花粉症患者に対するオロパタジン塩酸塩とプラン ル カ ス ト 水 和 物 の 治 療 効 果 と 睡 眠 ・ 日 常 生 活 へ の 影 響. ア レ ル ギ ー ・ 免 疫 . 2012;19(12):2002-2009. 9) 秀道広他. 蕁麻疹診療ガイドライン. 日皮会誌. 2011;121(7):1339-1388. 10) 玉置邦彦編. 最新皮膚科学大系第③巻 湿疹 痒疹 瘙痒症 紅皮症 蕁麻疹. 東京: 中山書 店; 2002. p. 196. 11) 大塚藤男他. 皮膚科学. 京都: 株式会社金芳堂; 2015. 12) 佐藤貴浩他. 汎発性皮膚瘙痒症診療ガイドライン. 日皮会誌. 2012;122(2):267-280. 13) 一般社団法人日本アレルギー学会. 一般社団法人日本アレルギー学会. アレルギー総合ガ イドライン2013. 2013. p. 290-291. 14) 加 藤 則 人 他 . ア ト ピ ー 性 皮 膚 炎 診 療 ガ イ ド ラ イ ン 2016 年 版 . 日 皮 会 誌 . 2016;126(2):121-155. 15) 高山かおる他. 接触皮膚炎診療ガイドライン. 日皮会誌. 2009;119(9):1757-1793.
ルパタジンフマル酸塩 1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 1
目次
1.6 外国における使用状況等に関する資料 ... 2
1.6.1 欧州（スペイン）における添付文書の原文及び和訳 ... 3
1.6
外国における使用状況等に関する資料
本剤は2001 年に Rupafin®の販売名でスペインで承認されて以来、2016 年 6 月現在、欧州を中 心に世界80 箇国以上でアレルギー性鼻炎及び蕁麻疹を適応症として承認・販売されている。 主要国における承認状況は表 1.6-1 のとおりである。また、スペインにおける添付文書の原文 及び和訳を1.6.1に、企業中核データシートを1.6.2に示す。 表 1.6-1 主要国における承認等の状況 国/地域名 承認年月日 販売名 剤型・含量 効能・効果 用法・用量 スペイン 2001 年 7 月 4 日 Rupafin 10mg 錠 アレルギー性鼻炎 蕁麻疹 成人及び12 歳以 上の小児：1 日 1 回10mg（1 錠） を服用 ドイツ 2008 年 1 月 1 日 Rupafin 10mg 錠 アレルギー性鼻炎 蕁麻疹 成人及び12 歳以 上の小児：1 日 1 回10mg（1 錠） を服用ルパタジンフマル酸塩 1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 3
1.6.1 スペインにおける添付文書の原文及び和訳
1.6.1.2 Rupafin
10
mg
Tablets の添付文書の和訳
1. 医薬品の名称 ルパフィン10 mg 錠 2. 組成・性状 1 錠中に以下を含有する： ルパタジン10 mg（フマル酸塩として 12.8 mg を含有） 添加剤：乳糖58 mg（乳糖水和物として 61.1 mg を含有） 添加剤の全リストについては6.1 項を参照。 3. 剤形 錠剤 本剤は淡黄赤色の円形の錠剤である。 4. 臨床に関する項目 4.1 効能・効果 成人及び青少年（12 歳以上）のアレルギー性鼻炎及び蕁麻疹の対症療法。 4.2 用法・用量 成人及び青少年（12 歳以上） 推奨用量：10 mg（1 錠）を 1 日 1 回（食事とともにまたは単独で服用する） 高齢者 高齢者への投与は慎重に行うこと（4.4 項を参照）。 小児患者 ルパタジン錠10 mg の 12 歳未満の小児への投与は推奨されない。2 歳から 11 歳の小児に対して は、ルパタジン1 mg/mL 経口液剤の投与が推奨される。 腎機能または肝機能障害のある患者 本剤は腎機能または肝機能障害のある患者における使用経験がないことから、現時点では、これ らの患者におけるルパタジン錠10 mg の使用は推奨されない。 4.3 禁忌 本剤の有効成分又は6.1 項に記載した添加剤のいずれかに対して過敏症がある者。ルパタジンフマル酸塩 1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 11 4.4 警告及び使用上の注意 本剤をグレープフルーツジュースとともに服用することは推奨されない（4.5 項参照）。 本剤と強力なCYP3A4 阻害薬との併用は避けること。また、中程度の CYP3A4 阻害薬との併用は 慎重に行うこと（4.5 項参照）。 本剤は、CYP3A4 との親和性が高い基質（シンバスタチン、ロバスタチンなど）及び治療域の狭 いCYP3A4 の基質（シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、シサプリドな ど）の血漿中濃度を上昇させる可能性があるため、これらの薬剤は用量調節が必要になる場合が ある（4.5 項参照）。 本剤の心臓への安全性は、QT/QTc 評価試験において評価された。本剤を臨床用量の 10 倍まで投 与したとき、心電図に対する影響は認められず、心臓に対する安全性の懸念は生じなかった。た だし、既知の QT 間隔延長を有する患者、低カリウム血症患者、臨床上問題となる徐脈、急性心 筋虚血など催不整脈状態にある患者に対する投与は慎重に行うこと。 ルパタジン錠10 mg の高齢患者（65 歳以上）への使用は慎重に行うこと。臨床試験では全体とし て有効性及び安全性に差は認められていないが、高齢患者の登録数が少なかったため、一部の高 齢者において本剤に対する感受性が亢進する可能性は排除できない（5.2 項参照）。 12 歳未満の小児及び腎機能または肝機能障害のある患者に対する使用については、4.2 項を参照。 ルパタジン錠10 mg は乳糖水和物を含有しているため、遺伝性のガラクトース不耐症、ラップラ クターゼ欠損症またはグルコース・ガラクトース吸収不良症の患者には投与しないこと。 4.5 他の医薬品との相互作用及びその他の相互作用 相互作用試験は、成人及び青少年（12 歳以上）に対するルパタジン錠 10 mg 投与についてのみ実 施されている。 本剤に対する他の薬剤の影響 本剤と強力なCYP3A4 阻害薬（イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナ ゾール、HIV プロテアーゼ阻害薬、クラリスロマイシン、ネファゾドンなど）との併用は避ける こと。また、中程度のCYP3A4 阻害薬（エリスロマイシン、フルコナゾール、ジルチアゼム）と の併用は慎重に行うこと。 本剤20 mg とケトコナゾールまたはエリスロマイシンを併用投与すると、ルパタジンの全身曝露 量がそれぞれ10 倍及び 2～3 倍増加する。このとき、QT 間隔への影響は認められず、両剤を単独 で投与したときと比較して副作用も増加しなかった。
グレープフルーツとの相互作用：グレープフルーツジュースとともに投与すると、本剤の全身曝 露量が3.5 倍に増加する。グレープフルーツジュースと同時に服用しないこと。 他の薬剤に対する本剤の影響 本剤が他の薬剤に及ぼす影響については情報が限られているため、治療域が狭い他の代謝性薬物 と本剤を併用する場合は、慎重に行うこと。 アルコールとの相互作用：アルコール投与後に本剤10 mg を投与したところ、精神運動機能の一 部に軽微な影響が認められたが、アルコールのみを摂取したときに生じる影響と有意差はなかっ た。20 mg 投与では、アルコール摂取による機能障害が増大した。 中枢神経系抑制薬との相互作用：他の抗ヒスタミン薬と同様、中枢神経系抑制薬との相互作用の 可能性は排除できない。 スタチン系薬剤との相互作用：本剤の臨床試験では、無症候性のCPK 増加はほとんど報告されて いない。スタチン系薬剤にはチトクロムP-450（CYP3A4）アイソザイムによる代謝も受けるもの があり、相互作用のリスクは不明である。こうした理由で、本剤とスタチン系薬剤との併用投与 は慎重に行うこと。 4.6 受胎能、妊娠及び授乳 妊娠 妊娠女性に対して本剤を使用したデータは限られている。動物試験では、妊娠、胚・胎児発生、 分娩及び生後発育に対して直接的及び間接的に有害な影響は認められていない（5.3 項を参照）。 予防措置として、妊娠中は本剤の使用は避けることが望ましい。 授乳 本剤は動物の乳中に排泄される。本剤が母乳中に排泄されるかどうかは不明である。子供への授 乳のベネフィットと母親への治療のベネフィットを考慮して、授乳を中止するか本剤の投与を中 止または控えるかを決定すること。（訳注: 動物において本剤の乳中への移行を評価した知見はな い） 受胎能 受胎能に関する臨床試験データはない。動物試験では、ヒトでの最大臨床用量を投与したときの 曝露量よりも高い曝露量において、受胎能の有意な低下が認められている（5.3 項を参照）。 4.7 自動車の運転及び機械操作能力への影響 本剤10 mg を投与したとき、自動車の運転及び機械操作能力に影響を及ぼさなかった。ただし、 本剤に対する患者個人の反応が確認されるまで自動車の運転や機械の操作は慎重に行うこと。
ルパタジンフマル酸塩 1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 13 4.8 副作用 ルパタジン錠10 mg は、臨床試験において 2025 例を超える成人及び青少年患者に投与され、うち 120 例は本剤を 1 年以上投与されている。 比較対照臨床試験において多く認められた副作用は、傾眠（9.5%）、頭痛（6.9%）及び疲労（3.2%） であった。 臨床試験で認められた副作用の大部分は軽度から中等度で、ほとんどの場合、投与の中断を必要 としなかった。 副作用の頻度を以下のように分類する。 多い（1%以上 10%未満） まれ（0.1%以上 1%未満） ごくまれ（0.01%以上 0.1%未満） 臨床試験及び自発報告でルパタジン錠10 mg を投与された患者における副作用の頻度は以下のと おりであった。 感染症及び寄生虫症 まれ：咽頭炎、鼻炎 免疫系障害 ごくまれ：過敏症反応（アナフィラキシー反応、血管浮腫、蕁麻疹を含む）* 代謝及び栄養障害 まれ：食欲亢進 神経系障害： 多い：傾眠、頭痛、浮動性めまい まれ：注意力障害 心臓障害 ごくまれ：頻脈、動悸* 呼吸器、胸郭及び縦隔障害 まれ：鼻出血、鼻乾燥、咳嗽、咽喉乾燥、口腔咽頭痛 胃腸障害 多い：口内乾燥 まれ：悪心、上腹部痛、下痢、消化不良、嘔吐、腹痛、便秘 皮膚及び皮下組織障害 まれ：発疹 筋骨格系、結合組織及び骨障害 まれ：背部痛、関節痛、筋肉痛 一般・全身障害及び投与部位の状態 多い：疲労、無力症 まれ：口渇、倦怠感、発熱、易刺激性
臨床検査 まれ：血中クレアチンホスホキナーゼ増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、アス パラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、肝機能検査異常、体重増加 *頻脈及び動悸、並びに過敏症反応（アナフィラキシー反応、血管浮腫、蕁麻疹を含む）は、ルパ タジン錠10 mg の市販後の使用経験において報告された。 副作用が疑われる場合の報告 本剤の承認後、副作用の疑いについて報告することは重要である。この報告により、本剤のベネ フィット・リスクバランスの継続的なモニタリングが可能になる。医療従事者は、副作用が疑わ れる場合には各国の報告制度（訳注：本文書は欧州共通のSmPC であり、各国向け SmPC には、 EMA/67830/2013, Appendix V の一覧に記載されたもののうち該当する報告先が記載される）を通 じて報告することが求められる。 4.9 過量投与 過量投与例は報告されていない。安全性臨床試験において、本剤100 mg/日を 6 日間投与したとこ ろ、忍容性は良好であった。最も多く認められた副作用は傾眠であった。誤って極めて高い用量 を摂取した場合は、対症療法及び必要な支持療法を行うこと。 5. 薬理学的特性 5.1 薬力学的特性 薬効分類：その他の全身用抗ヒスタミン薬、ATC コード：R06A X28 第二世代抗ヒスタミン薬であるルパタジンは、選択的ヒスタミンH1受容体拮抗作用を有する長時 間作用型ヒスタミン拮抗薬である。一部の代謝物（デスロラタジン及びその水酸化代謝物）も抗 ヒスタミン作用を有し、本剤の総合的な有効性に部分的に寄与していると考えられる。 高濃度ルパタジンを用いたin vitro 試験では、免疫や非免疫刺激による肥満細胞の脱顆粒並びに、 サイトカイン、特にヒト肥満細胞と単球におけるTNF-αの放出に対する抑制が認められた。こう した実験データの臨床的意義との関連については確認されていない。 健康被験者（375 例）、アレルギー性鼻炎及び慢性特発性蕁麻疹患者（2650 例）を対象とした臨床 試験では、ルパタジン2 mg から 100 mg を投与したとき、心電図に特に影響は認められなかった。 病因によらず基礎となる病態生理が類似していること、また慢性患者が前向きな登録においてよ り容易であると考えられたことから、慢性特発性蕁麻疹を、蕁麻疹の臨床モデルとして検討を行 った。ヒスタミン放出は全ての蕁麻疹疾患における一つの要因であるため、診療ガイドラインで 推奨されているように、慢性特発性蕁麻疹だけでなくその他の蕁麻疹の症状を緩和する上でも本 剤は有効であると期待される。
ルパタジンフマル酸塩 1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 15 慢性特発性蕁麻疹患者を対象としたプラセボ対照試験において、4 週間の投与期間でベースライ ンからの平均そう痒重症度スコア低下（ベースラインからの変化：ルパタジン群 57.5%、プラセ ボ群44.9%）及び平均膨疹数減少（54.3%、39.7%）に効果が認められた。 5.2 薬物動態特性 吸収及びバイオアベイラビリティ 本剤は経口投与後速やかに吸収され、tmaxは投与後約0.75 時間である。平均 Cmaxは、10 mg を単 回経口投与したときに2.6 ng/mL、20 mg を単回経口投与したときに 4.6 ng/mL であった。単回投 与後及び反復投与後のルパタジンの薬物動態は、10 mg と 20 mg の間で用量比例性が認められた。 10 mg を 1 日 1 回、7 日間投与したときの平均 Cmaxは3.8 ng/mL であった。血漿中濃度は双指数関 数的に低下し、平均消失半減期は5.9 時間であった。ルパタジンの血漿蛋白結合率は 98.5～99%で あった。 本剤がヒトに対して静脈内投与されたことはないため、絶対的バイオアベイラビリティに関する データはない。 食事摂取の影響 食事の摂取により、ルパタジンの全身曝露量（AUC）が約 23%増加した。活性代謝物の 1 つ及び 主要不活性代謝物の曝露量は実質的に同様であった（それぞれ約5%及び約 3%の減少）。本剤の最 高血漿中濃度到達時間（tmax）は1 時間遅延した。最高血漿中濃度（Cmax）に食事摂取による影響 は見られなかった。これらの差は臨床的に特に重要なものではなかった。 代謝及び排泄 ヒトにおける排泄試験（14C-ルパタジン 40 mg）において、7 日間で投与放射能の 34.6%が尿中で、 60.9%が糞中で回収された。本剤を経口投与するとき、かなりの前全身代謝を受ける。尿中及び糞 中に排泄される未変化有効成分の量はわずかであった。すなわち、本剤はほぼ完全に代謝される。 有効成分の全身曝露量のうち、活性代謝物であるデスロラタジン及び他の水酸化代謝物の占める 割合はそれぞれ約27%及び約 48%であった。ヒト肝ミクロソームを用いた in vitro 代謝試験では、 本剤は主にチトクロムP-450（CYP3A4）によって代謝されることが示されている。 特殊な患者集団 健康被験者を対象として若年成人患者と高齢患者における結果を比較する試験において、本剤の AUC 及び Cmaxの値は若年成人より高齢者で高かった。これは、高齢者では肝臓における初回通過 効果が低下しているためであると考えられる。分析した代謝物についてはこのような差は認めら れなかった。高齢者及び若年成人における本剤の平均消失半減期は、それぞれ8.7 時間及び 5.9 時 間であった。これら本剤及びその代謝物における結果は臨床的に重要ではなく、10 mg を高齢者 に投与する際に用量調節は必要ないと判断された。
5.3 非臨床安全性データ 通常の薬理試験、反復投与毒性試験、遺伝毒性試験及びがん原性試験で得られた非臨床データで は、ヒトに対する特別な危険性は示されていない。 本剤の臨床推奨投与量（10 mg）の 100 倍を超える用量をラット、モルモット及びイヌなどの動物 種に投与したところ、QTc 間隔や QRS 間隔の延長は認められず、不整脈も生じなかった。本剤及 びヒトにおける主要活性代謝物の1 つである 3-ヒドロキシデスロラタジンは、ヒトに 10 mg を投 与したときの Cmaxの 2000 倍以上の濃度で、イヌのプルキンエ線維の活動電位に影響を及ぼさな かった。クローン化hERG チャネルに対する影響を評価する試験において、本剤は 10 mg を投与 したときのCmaxの 1685 倍の濃度で hERG チャネルを阻害した。最も活性の高い代謝物であるデ スロラタジンは、10 µM の濃度で影響は認められなかった。ラットに放射標識したルパタジンを 投与した組織分布試験では、心臓組織への本剤の蓄積は見られなかった。 ラットでは、120 mg/kg/日の高用量で雌雄の受胎能に著しい低下が認められたが、このときの Cmax はヒトに臨床用量（10 mg/日）を投与したときの Cmaxの268 倍である。ラットで胎児毒性（発育 遅延、骨化遅延、軽微な骨格異常）が報告されたが、これは母体で毒性が認められた投与量（25 及び120 mg/kg/日）のみであった。ウサギでは、100 mg/kg までの用量で発生毒性を示す所見は認 められなかった。発生毒性のNOAEL は、ラットで 5 mg/kg/日、ウサギで 100 mg/kg/日であると判 断され、このときの Cmaxは、ヒトに臨床用量（10 mg/日）を投与したときのそれぞれ 45 倍及び 116 倍であった。 6. 製剤学的特性 6.1 添加物リスト アルファー化トウモロコシデンプン 結晶セルロース 赤色三二酸化鉄（E-172） 黄色三二酸化鉄（E-172） 乳糖水和物 ステアリン酸マグネシウム 6.2 配合禁忌 該当なし 6.3 使用期限 3 年
ルパタジンフマル酸塩 1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 17 6.4 貯蔵時の特別な注意 ブリスターパックを外箱に入れ、遮光して保管する。 6.5 包装容器の種類及び内容 PVC/PVDC/アルミニウムブリスター 3、7、10、15、20、30、50 及び 100 錠包装。全ての包装サイズが市販されない場合もある。 6.6 廃棄及びその他特別な取扱い上の注意 特になし。 未使用の製品または廃棄物は各国の規制に従って処分すること。 7. 医薬品市販承認取得者
J. Uriach y Compañia., S.A. Av. Camí Reial, 51-57
08184 Palau-solità i Plegamans（Spain） 電話番号：+34 93 864 96 92 FAX 番号：+34 93 864 66 06 電子メールアドレス：[email protected] 8. 医薬品市販承認番号 9. 初回承認日／更新年月日 初回承認日： 最終更新日： 10. 本文の改訂年月日
Page 18-28
1.6.2 企業中核データシートの原文
ルパタジンフマル酸塩 1.7 同種同効品一覧表 Page 1
目次
Page 2
1.7
同種同効品一覧表
一般的名称 （Levocetirizine Hydrochloride） レボセチリジン塩酸塩 日本薬局方 フェキソフェナジン塩酸塩 （Fexofenadine Hydrochloride） 販売名 ザイザル錠5mg ザイザルシロップ0.05% アレグラ錠30mg、アレグラ錠 60mg アレグラOD 錠 60mg アレグラドライシロップ5% 会社名 グラクソ・スミスクライン株式会社 サノフィ株式会社 承認年月日 ザイザル錠5mg：2010 年 10 月 27 日 ザイザルシロップ0.05%：2014 年 1 月 17 日 アレグラ錠30mg：2006 年 10 月 20 日 アレグラ錠60mg：2000 年 9 月 22 日 アレグラOD 錠 60mg：2010 年 12 月 14 日 アレグラドライシロップ5%：2014 年 1 月 17 日 再審査年月 日 該当しない アレグラ錠30 mg／60mg：2011 年 9 月 29 日（成人） アレグラ錠30 mg／60mg：2013 年 4 月 4 日（小児；7 歳以上） 規制区分 処方箋医薬品 該当しない 化学構造式 レボセチリジン塩酸塩 フェキソフェナジン塩酸塩 剤形・含量 ［フィルムコーティング錠］ ザイザル錠5mg：1 錠中にレボセチリジン塩酸塩 5mg を含有 ［シロップ剤］ ザイザルシロップ0.05%：1mL 中にレボセチリジン塩 酸塩0.5mg を含有 ［フィルムコート錠］ アレグラ錠30mg：1 錠中に日局フェキソフェナジン塩 酸塩30mg 含有 アレグラ錠60mg：1 錠中に日局フェキソフェナジン塩 酸塩60mg 含有 ［素錠（口腔内崩壊錠）］ アレグラOD 錠 60mg：1 錠中に日局フェキソフェナジ ン塩酸塩60mg 含有 ［ドライシロップ剤］ アレグラドライシロップ5%：1g 中に日局フェキソフェ ナジン塩酸塩50mg 含有 効能・効果 ［成人］ アレルギー性鼻炎 蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚そう痒症 ［小児］ アレルギー性鼻炎 蕁麻疹、皮膚疾患（湿疹・皮膚炎、皮膚そう痒症）に 伴うそう痒 アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、皮膚疾患（湿疹・皮膚 炎、皮膚そう痒症、アトピー性皮膚炎）に伴うそう痒 及び鏡像異性体
ルパタジンフマル酸塩 1.7 同種同効品一覧表 Page 3 一般的名称 レボセチリジン塩酸塩 （Levocetirizine Hydrochloride） 日本薬局方 フェキソフェナジン塩酸塩 （Fexofenadine Hydrochloride） 用法・用量 ザイザル錠5mg ［成人］ 通常、成人にはレボセチリジン塩酸塩として1 回 5mg を1 日 1 回、就寝前に経口投与する。なお、年齢、症 状により適宜増減するが、最高投与量は1 日 10mg と する。 ［小児］ 通常、7 歳以上 15 歳未満の小児にはレボセチリジン塩 酸塩として1 回 2.5mg を 1 日 2 回、朝食後及び就寝前 に経口投与する。 ザイザルシロップ0.05% ［成人］ 通常、成人には1 回 10mL（レボセチリジン塩酸塩とし て5mg）を 1 日 1 回、就寝前に経口投与する。なお、 年齢、症状により適宜増減するが、最高投与量は1 日 20mL（レボセチリジン塩酸塩として 10mg）とする。 ［小児］ 通常、6 ヵ月以上 1 歳未満の小児には 1 回 2.5mL（レボ セチリジン塩酸塩として1.25mg）を 1 日 1 回経口投与 する。 通常、1 歳以上 7 歳未満の小児には 1 回 2.5mL（レボセ チリジン塩酸塩として1.25mg）を 1 日 2 回、朝食後及 び就寝前に経口投与する。 通常、7 歳以上 15 歳未満の小児には 1 回 5mL（レボセ チリジン塩酸塩として2.5mg）を 1 日 2 回、朝食後及 び就寝前に経口投与する。 アレグラ錠30mg／60mg アレグラOD 錠 60mg 通常、成人にはフェキソフェナジン塩酸塩として1 回 60mg を 1 日 2 回経口投与する。 通常、7 歳以上 12 歳未満の小児にはフェキソフェナジ ン塩酸塩として1 回 30mg を 1 日 2 回、12 歳以上の小 児にはフェキソフェナジン塩酸塩として1 回 60mg を 1 日2 回経口投与する。 なお、症状により適宜増減する。 アレグラドライシロップ5% ［成人］ 通常、成人にはフェキソフェナジン塩酸塩として1 回 60mg（ドライシロップとして 1.2g）を 1 日 2 回、用時 懸濁して経口投与する。なお、症状により適宜増減す る。 ［小児］ 通常、12 歳以上の小児にはフェキソフェナジン塩酸塩 として1 回 60mg（ドライシロップとして 1.2g）、7 歳 以上12 歳未満の小児にはフェキソフェナジン塩酸塩と して1 回 30mg（ドライシロップとして 0.6g）を 1 日 2 回、用時懸濁して経口投与する。なお、症状により適 宜増減する。 通常、2 歳以上 7 歳未満の小児にはフェキソフェナジン 塩酸塩として1 回 30mg（ドライシロップとして 0.6g）、 6 ヵ月以上 2 歳未満の小児にはフェキソフェナジン塩酸 塩として1 回 15mg（ドライシロップとして 0.3g）を 1 日2 回、用時懸濁して経口投与する。 禁忌（次の患 者には投与 しないこと） (1) 本剤の成分又はピペラジン誘導体（セチリジン、 ヒドロキシジンを含む）に対し過敏症の既往歴の ある患者 (2) 重 度 の 腎 障 害 （ ク レ ア チ ニ ン ク リ ア ラ ン ス 10mL/min 未満）のある患者［高い血中濃度が持続 するおそれがある。］ 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 使用上の 注意 1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） (1) 腎障害のある患者［高い血中濃度が持続するおそ れがある。（「用法・用量に関連する使用上の注 意」及び「薬物動態」の項参照）］ (2) 肝障害のある患者［高い血中濃度が持続するおそ れがある。］ (3) 高齢者［高い血中濃度が持続するおそれがある。 （「高齢者への投与」及び「薬物動態」の項参照）］ (4) てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のあ る患者［痙攣を発現するおそれがある。］ 2. 重要な基本的注意 (1) 眠気を催すことがあるので、本剤投与中の患者に は自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事 させないよう十分注意すること。 (2) 本剤を季節性の患者に投与する場合は、好発季節 を考えて、その直前から投与を開始し、好発季節 終了時まで続けることが望ましい。 (3) 本剤の使用により効果が認められない場合には、 漫然と長期にわたり投与しないように注意するこ と。 1. 重要な基本的注意 (1) 本剤を季節性の患者に投与する場合は、好発季 節を考えて、その直前から投与を開始し、好発 季節終了時まで続けることが望ましい。 (2) 本剤の使用により効果が認められない場合に は、漫然と長期にわたり投与しないように注意 すること。
Page 4 一般的名称 レボセチリジン塩酸塩 （Levocetirizine Hydrochloride） 日本薬局方 フェキソフェナジン塩酸塩 （Fexofenadine Hydrochloride） 3. 相互作用 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 テオフィリ ン セチリジン注1）塩酸 塩との併用により、 テオフィリンの薬物 動態に変化はない が、セチリジン注1） 塩酸塩の曝露量の増 加が報告されてい る。 機序は明らかで はないが、セチ リジン注1）塩酸 塩のクリアラン スが16%減少 する。 リトナビル セチリジン注1）塩酸 塩との併用により、 セチリジン注1）塩酸 塩の曝露量の増加 （40%）及びリトナ ビルの曝露量のわず かな変化（-11%）が 報告されている。 リトナビルによ りセチリジン注 1）塩酸塩の腎排 泄が阻害される 可能性が考え られる。 中枢神経抑 制剤 アルコール 中枢神経系に影響を 与える可能性がある ため、中枢神経抑制 剤あるいはアルコー ルと併用する際は注 意すること。 中枢神経抑制 作用が増強さ れる可能性があ る。 ピルシカイ ニド塩酸塩 水和物 セチリジン注1）塩酸 塩との併用により、 両剤の血中濃度が上 昇し、ピルシカイニ ド塩酸塩水和物の副 作用が発現したとの 報告がある。 機序は明らかで はない。 注1) ラセミ体であるセチリジンのR-エナンチオマーがレ ボセチリジンである。 2. 相互作用 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 制酸剤（水 酸化アルミ ニウム・水 酸化マグネ シウム含有 製剤） 本剤の作用を減弱 させることがあるの で、同時に服用させ ないなど慎重に投 与すること。 ［【薬物動態】の項 参照］ 水酸化アルミニ ウム・水酸化マ グネシウムが本 剤を一時的に吸 着することによ り吸収量が減少 することによる ものと推定され る。 エリスロマ イシン 本剤の血漿中濃度 を上昇させるとの 報告がある。［【薬 物動態】の項参照］ P 糖蛋白の阻害 による本剤のク リアランスの低 下及び吸収率の 増加に起因する ものと推定され る。 4. 副作用 ザイザル錠5mg レボセチリジンは、ラセミ体であるセチリジンのR-エ ナンチオマーである。国内において、レボセチリジン 塩酸塩の有効性、安全性を検証する臨床試験は行われ ていない。 ＜レボセチリジン塩酸塩の海外における試験＞ ［成人］ アレルギー性鼻炎及び慢性蕁麻疹を対象とした9 つの 海外臨床試験において、レボセチリジン塩酸塩5mg を 投与した総調査症例1292 例中 207 例（16.0%）に副作 用が報告された。その主なものは、傾眠67 例（5.2%）、 頭痛42 例（3.3%）、疲労 39 例（3.0%）であった。 （承認時） ＜セチリジン塩酸塩の国内における試験及び調査＞ ［成人］ セチリジン塩酸塩の承認時までの成人を対象とした調 査1396 例中 189 例（13.5%）に副作用又は臨床検査値 の異常変動が認められた。副作用は1396 例中 140 例 （10.0%）にみられ、主なものは眠気 84 例（6.0%）、 倦怠感12 例（0.9%）、口渇 9 例（0.6%）、嘔気 7 例（0.5%） であった。また、主な臨床検査値の異常変動はAST （GOT）上昇 1.4%（17/1182 例）、ALT（GPT）上昇 1.5%（18/1181 例）、好酸球増多 0.8%（9/1114 例）、 総ビリルビン上昇0.5%（6/1133 例）であった。 3. 副作用 アレグラ錠30mg／60mg アレグラOD 錠 60mg 〈成人〉 国内・外の臨床試験において、総症例6,809 例（国内 1,060 例、海外 5,749 例）中、1,093 例（16.1%）に副作 用（臨床検査値異常を含む）が認められ、主な副作用 は頭痛310 例（4.6%）、眠気 158 例（2.3%）、嘔気 83 例（1.2%）等であった。（効能・効果追加承認時） 使用成績調査及び特別調査において、総症例3,876 例 中、61 例（1.6%）に副作用（臨床検査値異常を含む） が認められ、主な副作用は眠気19 例（0.5%）、腹痛 8 例（0.2%）、めまい、倦怠感各 5 例（各 0.1%）等であ った。（再審査終了時） 〈小児〉 国内臨床試験において、総症例158 例中、13 例（8.2%） に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められ、主な 副作用は眠気5 例（3.2%）、ALT（GPT）上昇 3 例（1.9%）、 γ-GTP 上昇 2 例（1.3%）、喘息増悪 2 例（1.3%）等で あった。（用法・用量追加承認時） 使用成績調査において、総症例3,313 例中、23 例（0.69%） に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められ、主な 副作用は眠気6 例（0.18%）、腹痛 2 例（0.06%）、胃 腸炎2 例（0.06%）等であった。 4 週間を超える長期投与症例 174 例において副作用は 認められなかった。製造販売後臨床試験において、総
ルパタジンフマル酸塩 1.7 同種同効品一覧表 Page 5 一般的名称 レボセチリジン塩酸塩 （Levocetirizine Hydrochloride） 日本薬局方 フェキソフェナジン塩酸塩 （Fexofenadine Hydrochloride） 成人を対象とした市販後の使用成績調査5759 例（小児 163 例を含む）中 207 例（3.6%）に臨床検査値異常を 含む副作用が認められた。主な副作用は眠気149 件 （2.6%）、倦怠感 9 件（0.2%）、口渇 9 件（0.2%）、 浮動性めまい8 件（0.1%）、頭痛 6 件（0.1%）等であ った。（セチリジン塩酸塩の再審査終了時） ［小児］ セチリジン塩酸塩ドライシロップの承認時までの小児 を対象とした臨床試験602 例中 25 例（4.2%）に臨床検 査値異常変動を含む副作用が認められた。主なものは ALT（GPT）上昇 8 例（1.3%）、眠気 6 例（1.0%）で あった。 ザイザルシロップ0.05% レボセチリジンは、ラセミ体であるセチリジンのR-エ ナンチオマーである。国内の成人において、レボセチ リジン塩酸塩の有効性、安全性を検証する臨床試験は 行われていない。 ＜レボセチリジン塩酸塩の海外における試験＞ ［成人］ アレルギー性鼻炎及び慢性蕁麻疹を対象とした9 つの 海外臨床試験において、レボセチリジン塩酸塩5mg を 投与した総調査症例1292 例中 207 例（16.0%）に副作 用が報告された。その主なものは、傾眠67 例（5.2%）、 頭痛42 例（3.3%）、疲労 39 例（3.0%）であった。 （ザイザル錠承認時） ＜レボセチリジン塩酸塩の国内における試験＞ 〔小児〕 生後6 ヵ月以上 2 歳未満のアレルギー性鼻炎又は皮膚 疾患に伴うそう痒を有する小児を対象とした臨床試験 60 例中、副作用は認められなかった。（承認時） ＜セチリジン塩酸塩の国内における試験及び調査＞ ［成人］ セチリジン塩酸塩錠の承認時までの成人を対象とした 調査1396 例中 189 例（13.5%）に副作用又は臨床検査 値の異常変動が認められた。副作用は1396 例中 140 例 （10.0%）にみられ、主なものは眠気 84 例（6.0%）、 倦怠感12 例（0.9%）、口渇 9 例（0.6%）、嘔気 7 例（0.5%） であった。また、主な臨床検査値の異常変動はAST （GOT）上昇 1.4%（17/1182 例）、ALT（GPT）上昇 1.5%（18/1181 例）、好酸球増多 0.8%（9/1114 例）、 総ビリルビン上昇0.5%（6/1133 例）であった。 成人を対象とした市販後の使用成績調査5759 例（小児 163 例を含む）中 207 例（3.6%）に臨床検査値異常を 含む副作用が認められた。主な副作用は眠気149 件 （2.6%）、倦怠感 9 件（0.2%）、口渇 9 件（0.2%）、 浮動性めまい8 件（0.1%）、頭痛 6 件（0.1%）等であ った。（セチリジン塩酸塩の再審査終了時） ［小児］ セチリジン塩酸塩ドライシロップの承認時までの小児 を対象とした臨床試験602 例中 25 例（4.2%）に臨床検 査値異常変動を含む副作用が認められた。主なものは ALT（GPT）上昇 8 例（1.3%）、眠気 6 例（1.0%）で あった。 ザイザル錠 5mg (1) 重大な副作用 1) ショック、アナフィラキシー様症状（頻度不明 注 2））：ショック、アナフィラキシー様症状（呼 吸困難、血圧低下、蕁麻疹、発赤等）があらわ 症例304 例中、10 例（3.3%）に副作用（臨床検査値異 常を含む）が認められ、主な副作用はAST（GOT）上 昇5 例（1.6%）、ALT（GPT）上昇 2 例（0.7%）等で あった。（再審査終了時） なお、比較試験において副作用の発現率にはプラセボ との差はなかった。 「重大な副作用」及び「その他の副作用」の発現頻度 は、成人の効能・効果追加承認時までの国内外の臨床 試験、小児の用法・用量追加承認時までの国内臨床試 験及び製造販売後調査等（使用成績調査、特定使用成 績調査、製造販売後臨床試験）の結果を合わせて算出 した。 アレグラドライシロップ5% 〈小児〉 ドライシロップ剤の国内臨床試験において、総症例212 例中、2 例（0.9%）に副作用（臨床検査値異常を含む） が認められ、眠気1 例（0.5%）、白血球減少 1 例（0.5%） であった。（承認時） 錠剤の国内臨床試験において、総症例158 例中、13 例 （8.2%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認めら れ、主な副作用は眠気5 例（3.2%）、ALT（GPT）上 昇3 例（1.9%）、γ-GTP 上昇 2 例（1.3%）、喘息増悪 2 例（1.3%）等であった。（用法・用量追加承認時） 錠剤の使用成績調査において、総症例3,313 例中、23 例（0.69%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認め られ、主な副作用は眠気6 例（0.18%）、腹痛 2 例（0.06%）、 胃腸炎2 例（0.06%）等であった。4 週間を超える長期 投与症例174 例において副作用は認められなかった。 製造販売後臨床試験において、総症例304 例中、10 例 （3.3%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認めら れ、主な副作用はAST（GOT）上昇 5 例（1.6%）、ALT （GPT）上昇 2 例（0.7%）等であった。（再審査終了 時） 〈成人〉 錠剤の国内・外の臨床試験において、総症例6,809 例 （国内1,060 例、海外 5,749 例）中、1,093 例（16.1%） に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められ、主な 副作用は頭痛310 例（4.6%）、眠気 158 例（2.3%）、 嘔気83 例（1.2%）等であった。（効能・効果追加承認 時） 錠剤の使用成績調査及び特別調査において、総症例 3,876 例中、61 例（1.6%）に副作用（臨床検査値異常 を含む）が認められ、主な副作用は眠気19 例（0.5%）、 腹痛8 例（0.2%）、めまい、倦怠感各 5 例（各 0.1%） 等であった。（再審査終了時） アレグラ錠30mg／60mg アレグラOD 錠 60mg (1) 重大な副作用 1） ショック、アナフィラキシー（頻度不明注））シ ョック、アナフィラキシーがあらわれることが
Page 6 一般的名称 レボセチリジン塩酸塩 （Levocetirizine Hydrochloride） 日本薬局方 フェキソフェナジン塩酸塩 （Fexofenadine Hydrochloride） れることがあるので、観察を十分に行い、異常 が認められた場合には投与を中止し、適切な処 置を行うこと。 2) 痙攣（頻度不明注 2））：異常が認められた場合 には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。 3) 肝機能障害（0.6%）、黄疸（頻度不明注 2））： AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTP、LDH、 Al-P の上昇等の肝機能障害（初期症状：全身倦 怠感、食欲不振、発熱、嘔気等）、黄疸があら われることがあるので、観察を十分に行い、異 常が認められた場合には投与を中止し、適切な 処置を行うこと。 4）血小板減少（頻度不明注 2））：血小板減少があら われることがあるので、観察を十分に行い、異 常が認められた場合には投与を中止し、適切な 処置を行うこと。 注2) 海外でのレボセチリジン塩酸塩の自発報告の みで認められている副作用については頻度不 明とした。 ザイザルシロップ0.05% (1) 重大な副作用 1) ショック、アナフィラキシー（頻度不明注 2））： ショック、アナフィラキシー（呼吸困難、血圧 低下、蕁麻疹、発赤等）があらわれることがあ るので、観察を十分に行い、異常が認められた 場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 2) 痙攣（頻度不明注 2））：異常が認められた場合 には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。 3) 肝機能障害（0.6%）、黄疸（頻度不明注 2））： AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTP、LDH、 Al-P の上昇等の肝機能障害（初期症状：全身倦 怠感、食欲不振、発熱、嘔気等）、黄疸があら われることがあるので、観察を十分に行い、異 常が認められた場合には投与を中止し、適切な 処置を行うこと。 4）血小板減少（頻度不明注 2））：血小板減少があら われることがあるので、観察を十分に行い、異 常が認められた場合には投与を中止し、適切な 処置を行うこと。 注2) 海外でのレボセチリジン塩酸塩の自発報告の みで認められている副作用については頻度不 明とした。 (2) その他の副作用 次のような副作用が認められた場合には、必要に応じ、 減量、投与中止等の適切な処置を行うこと。なお、副 作用発現頻度についてはセチリジン塩酸塩の発現状況 に基づき記載した。 0.1～5% 未満 0.1%未満 頻度不明 精神 神経系 眠気、 倦怠感 頭痛、頭重感、 ふらふら感、 しびれ感、 めまい、 浮遊感 不眠、振戦、 抑うつ、 激越、 攻撃性、 傾眠、疲労、 無力症、 睡眠障害、 錯感覚、 あるので、観察を十分に行い、呼吸困難、血圧 低下、意識消失、血管浮腫、胸痛、潮紅等の過 敏症状があらわれた場合には投与を中止し、適 切な処置を行うこと。 2） 肝機能障害、黄疸（頻度不明注）） AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP、Al-P、LDH の 上昇等の肝機能障害、黄疸があらわれることが あるので、観察を十分に行い異常が認められた 場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこ と。 3） 無顆粒球症（頻度不明注））、白血球減少（0.2.%）、 好中球減少（0.1%未満） 無顆粒球症、白血球減少、好中球減少があらわ れることがあるので、観察を十分に行い、異常 が認められた場合には投与を中止し、適切な処 置を行うこと。 注) 自発報告において認められている副作用のため頻度不 明。 アレグラドライシロップ5% (1) 重大な副作用 1） ショック、アナフィラキシー（頻度不明注 1）） ショック、アナフィラキシーがあらわれること があるので、観察を十分に行い、呼吸困難、血 圧低下、意識消失、血管浮腫、胸痛、潮紅等の 過敏症状があらわれた場合には投与を中止し、 適切な処置を行うこと。 2） 肝機能障害、黄疸（頻度不明注 1）） AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP、Al-P、LDH の 上昇等の肝機能障害、黄疸があらわれることが あるので、観察を十分に行い異常が認められた 場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこ と。 3） 無顆粒球症（頻度不明注 1））、白血球減少（0.2.% 注 2））、好中球減少（0.1%未満注 2）） 無顆粒球症、白血球減少、好中球減少があらわ れることがあるので、観察を十分に行い、異常 が認められた場合には投与を中止し、適切な処 置を行うこと。 注1) 錠剤の自発報告において認められている副作用のた め頻度不明。 注2) 発現頻度はドライシロップ及び錠剤において認めら れた副作用の合計。 アレグラ錠30mg／60mg アレグラOD 錠 60mg (2) その他の副作用 頻 度 不 明 注3） 0.1～5%未満 0.1%未満 精神 神経系 頭痛、眠気、 疲労、倦怠感、 めまい、不眠、 神経過敏 悪夢、 睡眠障害、 しびれ感 消化器 嘔気、嘔吐、 口渇、腹痛、 下痢、消化不良 便秘 過敏症注 1） 血管浮腫 そう痒 蕁麻疹、 潮紅、発疹 肝臓注2） AST（GOT）上 昇、ALT（GPT） 上昇 腎臓・ 泌尿器 排尿困難 頻尿
