Title Fluorescence in situ hybridization 法として有用であった浸潤性腎盂癌の 1 例 Author(s) 杉本, 浩造 ; 中川, 修一 ; 三神, 一哉 ; 野本, 剛史 ; 浦野, 中村, 晃和 ; 中西, 弘之 ; 渡辺, 泱 ; 稲澤, 譲治 ; 阿部

Title

Fluorescence in situ hybridization法癌細胞診断が補助診断

_{として有用であった浸潤性腎盂癌の1例}

Author(s)

杉本, 浩造; 中川, 修一; 三神, 一哉; 野本, 剛史; 浦野, 俊一;

_{中村, 晃和; 中西, 弘之; 渡辺, 泱; 稲澤, 譲治; 阿部, 達生}

Citation

泌尿器科紀要 (1997), 43(11): 785-789

Issue Date

1997-11

URL

http://hdl.handle.net/2433/116069

Right

Type

Departmental Bulletin Paper

Textversion

publisher

泌 尿 紀 要43:785-789,1997 785

Fluorescenceinsituhybridization法

癌 細 胞 診 断 が

補 助 診 断 と し て 有 用 で あ っ た 浸 潤 性 腎盂 癌 の1例

京都府立医科大学泌尿器科学教室(主 任:渡 辺泱

教授)

杉 本

浩 造,中

川

修 一,三 神

一 哉,野

本

剛 史

浦 野

俊 一,中

村

晃 和,中

西

弘 之,渡 辺泱

京都府立医科大学衛生学教室(主 任:阿 部達生教授)

稲 澤

譲 治,阿

部

達 生

A CASE

OF

INVASIVE

RENAL

PELVIC

CANCER

: USEFULNESS

OF

AUXILIARY

DIAGNOSIS

USING

FLUORESCENCE

IN

SITU

HYBRIDIZATION

Kozo SUGIMOTO, Shuichi NAKAGAWA, Kazuya MixAmt, Takeshi NOMOTO

Shun-ichi

URANO, Terukazu

NAKAMURA, Hiroyuki

NAKANISHI and

Hiroki

WATANABE

From the Department of Urology, Kyoto Prefectural University of Medicine

Jouji INAZAWA

and Tatsuo ABE

From the Department of Hygiene, Kyoto Prefectural University of Medicine

A 65-year-old man, on whom transurethral resection had been performed twice for bladder cancer

in the past, was admitted to our hospital for further Class V urinary cytology examination.

A low

density area of 1.5 cm in diameter in the left renal pelvis without enhancement was the only abnormal

sign on computed tomographic (CT) imaging.

Malignant cells were not detected by random biopsy of

the urinary bladder.

The retrograde pyelogram showed no filling defect on the left renal pelvis or

ureter.

The cytological diagnosis of the right split renal urine was Class III, and that of the left split

renal urine was Class V. Fluorescence in situ hybridization (FISH) analysis, using specific probes for

chromosome 8q21.3 and the centromere chromosome 11, was performed on cells from the bilateral split

renal urine.

Cells collected from the right split renal urine showed a normal disomic pattern, while

those from the left split renal urine included an aneusomic pattern with polysomy. Left total

nephroureterectomy was carried out.

Histopathology proved invasive renal pelvic cancer. Thus

FISH analysis may be useful for the localization of renal pelvic or ureteral cancers, which are difficult to

diagnose.

(Acta Urol. Jpn. 43: 785-789, 1997)

Key words : Invasive renal pelvic cancer, FISH, Cytological diagnosis

緒 言 腎 孟 癌 の 中 で も,腫 瘍 が 浸 潤 型 を示 す 場 合 やcarci-nomainsituの 場 合 に は 局 在 診 断 が 困 難 な た め,手 術 適 応 の 決 定 に は 苦 慮 す る こ とが 多 い.今 回 浸 潤 性 腎 孟 癌 症 例 の 尿 中 脱 落 細 胞 を サ ン プ ル にfluorescencein situhybridization(FISH)法1"3)を 行 い,補 助 診 断 法 と し て 有 用 で あ っ た の で,報 告 す る. 症 例 患 者:65歳,男 性 主 訴:肉 眼 的 血 尿 既 往 歴:B型 肝 炎,前 立 腺 肥 大 症. 現 病 歴:1994年7月 に 左 尿 管 口 外 側 に 直 径3mm 大 の 膀 胱 癌(TCC,G1)を 認 め た た め,8月17日 transurethralresectionofthebladdertumor(TUR-Bt)を 施 行 した.そ の 後,外 来 に て 経 過 観 察 し て い た が,尿 細 胞 診 はclassIIIが 持 続 し て い た.1995年5 月 の 膀 胱 鏡 で 左 側 壁 に 直 径3mm大 の 膀 胱 癌(TCC, G1-2)を 認 め た た め,5月19日TUR-Btを 施 行 し た.術 後 再 発 予 防 の 目 的 でPirarubicinの 膀 胱 内 注 入 療 法 を2週 間 に1度 の 間 隔 で 開 始 した.ll月 に 尿 細 胞 診 がclassIVと な っ た が,膀 胱 鏡 で は 明 ら か な 腫 瘍 の 再 発 を 認 め ず,DIPで も 上 部 尿 路 に は 明 ら か な 異 常 は な か っ た.1996年1月 に は 尿 細 胞 診 がclassV と な り,1月26日 に は 肉 眼 的 血 尿 が 出 現 し た た め,精 査 目 的 の た め に 入 院 と な っ た. CTで は 左 腎 孟 にenhanceさ れ な い 直 径1.5cm大

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Fig,1.CTimageshowedalowdensityarea ofl.5cmindiameterwithouten-hancementontheleftrenalpelvis. ItwasdiMculttodistinguishbetween renalpelviccancerandparapelvic cyst・ Fig. /

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_〆動 多 2.Theretrogradepyelogramshowedno fillingdefectintheleftrenalpelvis andurcter.Thestarmarkshowsthe portionofthemassdetectedbyCT image. のIowdensityareaを 認 め た が,parapelviccystと の 鑑 別 は 困 難 で あ っ た(Fig,1).経 腹 的 超 音 波 断 層 法 やMRIで は 腫 瘤 像 は 認 め な か っ た.ま た 膀 胱 内 無 作 為 生 検 を 施 行 し た が,異 常 所 見 は 認 め な か っ た. 逆 行 性 腎 孟 造 影 で は 左 腎 孟 の 進 展 性 が 不 良 で あ っ た が,明 ら か な 陰 影 欠 損 像 は 認 め な か っ た(Fig.2).ま た 尿 管 も通 過 障 害 や 陰 影 欠 損 像 は 認 め な か っ た.同 時 に 採 取 し た 両 側 分 腎 尿 を,遠 沈 を 繰 り返 して 尿 中 脱 落 細 胞 を 回 収 し た 後,2分 し て 尿 細 胞 診 とFISH法 に 供 し た. 右 側 の 分 腎 尿 の 細 胞 診 の 所 見 で は ク ロ マ チ ン量 の 増 Fig.3.1)-R:Cellscollectedfromtheright splitrenalurinewereofClassIIIin cytology.Thecellconstructionwas preserved,butthecellshadincreased chromatin.Thenucleiincluded prominantnucleoli・1)-L:Cellsin theleftsplitrenalurinewereofClass V.Thecellshadunevenhyper-chromaticandpleomorphicnuclei, withanirregularoutline(Papanico-laoustain,×400). 2)-R:FISHanalysiswasperfbrmed oncellscollectedfromtherightsplit renalurine.Fluorescence-micros-copyshowedthechromosome8q stainedredbyrodamine(white arrow)andthecentromereof chromosomellstainedgreenby avidin-FITC(blackarrow).The cellsfromtherightsplitrenalurine showedanormaldisomicpattern. 2)-L:Cellscollectedfromtheleft splitrenalurineshowedananeuso-micpatternwithpolysomyof8qand llcen(×1,000), 加 は み ら れ ず,細 胞 間 の 結 合 性 が 保 た れ て い る も の の,核 小 体 が 目 立 ち,核 形 不 整 な ら び に そ の 大 小 不 同 が 認 め ら れ,診 断 はclassIIIで あ っ た(Fig.3-1)-R).一 方,左 分 腎 尿 の 細 胞 診 で は 散 在 性 ま た は 集 合 性 にatypicalcellを 認 め,細 胞 核 の 大 小 不 同 や 不 整 ク ロ マ チ ン量 の 増 加 ・核 小 体 の 増 大 を 認 め,診 断 はclassVで あ っ た(Fig.3-1)-L). FISH法 は 既 法 に 従 っ て 行 っ た ト3).す な わ ち,尿 中 脱 落 細 胞 を 酢 酸 メ タ ノ ー ル(3:1)で 固 定 し,問 期 細 胞 核 標 本 を 作 成 し た.プ ロ ー ブ は8番 染 色 体 の 長 腕(8q21.3)に 特 異 的 なcI8-5335とll番 染 色 体 の セ ン ト ロ メ ア(11cen)に 特 異 的 なcCRIIの2つ を 用 い た.各 プ ロ ー ブ は ニ ッ ク ト ラ ン ス レ ー シ ョ ン法 に よ りCI8-5335をdigoxigenin(DIG)ll-dUTPで, cCRIIをbiotin16-dUTPで,標 _{識 し た .こ れ ら の}

杉 本 ほ か:浸 潤 性 腎 孟癌FISH法

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Fig.4.1)Atransversalcutsurfaceofthere-sectedkidney,2)theH.E。staining. Tumorinvadedfromtherenaipelvic totherenalcapsule.Thelarge arrowshowsthemucosaoftherenal pelvis,whilesmallarrowheadsshow theinfiltrationofthetumor.

織 曝

Fig.5。 Microscopic且ndings:TransitionaI cellcarcinomahadinvadedintothe renalparenchyma・Atypicalcells wereobservedintherenalpelvicmu-cosa(H.E.stain,×400). DNA変 性 後 の プ ロ ー ブ と標 本 核DNAを 約16時 間 程 度 ハ イ ブ リ ダ イ ズ さ せ た.DIG標 識 プ ロ ー ブ(Cl8-5335)は ロ ー ダ ミ ン抗DIG抗 体(赤 色)で,ビ オ チ ン 標 識 プ ロ ー ブ(cCRIl)は ア ビ ジ ン ーFITC(緑 色) で 検 出 し,マ ル チ バ ン ドパ ス フ ィル タ を 装 着 した 蛍 光 顕 微 鏡 を 用 い て 観 察 し た. 右 分 腎 尿 よ り得 た 細 胞 標 本 で は190個 の 細 胞 を観 察 し,す べ て の 核 で 赤 色 シ グ ナ ル2個:緑 色 シ グ ナ ル2 個(2:2)の 正 常 なdisomicパ タ ー ン を 呈 し た(Fig. 3-2)-R).一 方,左 分 腎 尿 よ り回 収 し た 細 胞 核 の 標 本 で は223個 の 細 胞 を 観 察 し,8q:11cenが2:2の シ グ ナ ル パ タ ー ン の 核 は39%,3:4は30%,6:7は5%, さ ら に そ の 他 の 異 常 パ タ ー ン を呈 す る 核 は26%で あ っ た.す な わ ち8番 染 色 体 長 腕 過 剰(8qmultiplica-tion)と11番 染 色 体 の 過 剰(polysomy)を61%も の 細 胞 に 認 め た(Fig。3-2)-L). 以 上 の 結 果 か ら,浸 潤 性 腎 孟 癌 も し く はcarcino-mainsituが 左 側 に 存 在 し,右 側 の 上 部 尿 路 に は 腫 瘍 性 病 変 は な い 可 能 性 が 強 く示 唆 さ れ た. 画 像 診 断 ・病 理 細 胞 診 を 根 拠 に,さ ら にFISH法 染 色 体 異 常 診 断 を 参 考 に,患 者 は左 腎 孟 癌 と 診 断 し, 3月8日 左 腎 尿 管 全 摘 除 術 を 施 行 した.摘 出 した 左 腎 孟 お よ び 腎 杯 の 粘 膜 に は,肉 眼 的 に は 術 前 検 査 と 同 様 に 腎 孟 内 腔 に 突 出 す る 隆 起 性 腫 瘍 は 認 め な か っ た が, CTでlowdensityareaを 認 め た 部 位 に 一 致 して 硬 結 を触 知 し た.横 断 面 で は 腫 瘍 は 腎 孟 粘 膜 か ら 腎 実 質 に 向 か い 浸 潤 性 に 成 長 し て い た(Fig.4-1)),HE染 色 に よ る 病 理 組 織 診 で は 腫 瘍 は 腎 被 膜 に 達 し て い た が (Fig.4-2)),腎 周 囲 脂 肪 組 織 に は 浸 潤 し て お ら ず, 病 理 組 織 学 的 診 断 で はTCC,pT3NOMO,G2>3,L (一),V(+)と 診 断 した(Fig.5). 現 在 ま で21カ 月 経 過 す る が,再 発 は 認 め て い な い.

考

察

腎 孟 尿 管 癌 の 予 後 は5年 生 存 率 が39.5%と,も と も と 悪 い が4),浸 潤 性 腎 孟 尿 管 癌 は さ ら に 予 後 不 良 で あ る こ と が 知 ら れ て い る5・6)浸 潤 性 腎 孟 癌 で は,広 基 性 に 発 育 増 殖 す る 膀 胱 癌 と 同 様 に,腫 瘍 が 小 さ い 時 期 に 症 状 を 呈 す る こ と は 稀 で あ り,壊 死 や 潰 瘍 の で き る 時 期 に な り初 め て 血 尿 を き た し,こ れ を 契 機 に 発 見 さ れ る こ と が 多 い7)し か し こ の 時 点 で は す で に 病 期 は 進 行 して お り7),血 行 性 転 移 を 伴 う 頻 度 も高 く5),そ の 結 果,予 後 も不 良 に な る.こ の よ う な 予 後 の 悪 い 浸 潤 性 腎 孟 癌 で は,画 像 上 明 らか な 腫 瘍 形 態 を と る 前 に 他 の 診 断 法 で 診 断 を 確 定 し,で き る だ け 早 期 に 手 術 す る こ とが 望 ま れ る. し か し な が ら,浸 潤 性 腎 孟 癌 やcarcinomainsitu で は 存 在 診 断 そ の も の が 困 難 で あ り,こ れ が 手 術 適 応 の 決 定 を遅 らせ る 原 因 と な り う る.今 回 の 症 例 で も, 左 分 腎 尿 はclassVで あ っ た が,画 像 診 断 で はCT で 左 腎 にparapelviccystと の 鑑 別 が 困 難 な 直 径1.5 cm大 のlowdensityareaを 認 め る の み で あ り,ま た 右 分 腎 尿 もclassIIIで あ っ た こ と が 一 手 術 適 応 の 決 定 を 迷 わ せ た. 尿 路 腫 瘍 の 尿 細 胞 診 に お い てclassIIIが 出 現 す る 頻 度 は34∼45.6%と 他 臓 器 の そ れ に 比 べ て 高 く8>,逆 に 腎 孟 尿 管 癌 の 尿 細 胞 診 の 陽 性 率 は,当 教 室 の 成 績 で 57.9%と 低 い4)こ の 腎 孟 尿 管 癌 の 尿 細 胞 診 の 正 診 率

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泌 尿 紀 要43巻ll号1997年

が 低 い 理 由 と し て は,癌 細 胞 が 技 術 的 に 十 分 採 取 で き な い こ と や,積 極 的 な 洗 浄 な い し ブ ラ ッ シ ン グ に よ る 擦 過 が 困 難 で あ る こ と な どが 挙 げ ら れ て い る9) 一 般 に 自 然 尿 を 用 い た 細 胞 診 で は_{,腫 瘍 形 態 が 非 乳} 頭 状 で 細 胞 がhighgradeの 腫 瘍 で は 構 成 細 胞 の 相 互 の 結 合 性 が 弱 い た め に 尿 中 へ の 癌 細 胞 の 脱 落 が 多 く, 診 断 も 容 易 と な る.し か し,乳 頭 状 でlowgradeの 腫 瘍 で は,構 城 細 胞 の 相 互 の 結 合 性 が 強 い た め,尿 中 へ の 脱 落 細 胞 が 少 な く,診 断 は 比 較 的 難 し い9'10) こ れ に 対 し て カ テ ー テ ル 尿 や 洗 浄 液 を 用 い た 細 胞 診 は,尿 中 へ の 脱 落 が 少 な いlowgradeの 腫 瘍 に お い て も 十 分 量 の 細 胞 を 得 られ る こ とが 多 く9・iO),自 然 尿 を 用 い る 場 合 に 比 べ て そ の 診 断 の 信 頼 性 は 高 い と考 え ら れ て い るlo)し か し カ テ ー テ ル 操 作 は,物 理 的 に 粘 膜 上 皮 を 剥 ぎ 取 る こ と も 稀 で は な く,そ の 結 果 正 常 の 上 皮 細 胞 集 塊 が 出 現 し,こ れ と,構 成 細 胞 の 相 互 結 合 性 の 高 いlowgradeの 乳 頭 状 癌 の 細 胞 集 塊 と の 鑑 別 が 問 題 と な る9) 今 回 用 い たFISH法 は す で に 確 立 さ れ た 方 法1'2) で,ク ロ ー ン 化 さ れ たDNAプ ロ ー ブ を 化 学 標 識 し, DNA/DNA雑 種 形 成 部 位 を 蛍 光 シ グ ナ ル と し て 検 出 す る も の で あ る.最 近 で は,染 色 体 標 本 を 得 に くい 固 形 腫 瘍 に 対 し て もFISH法 を 用 い た 解 析 が 盛 ん に 行 わ れ る よ う に な っ て き た1)さ ら に,数 種 類 の プ ロ ー ブ の 雑 種 シ グ ナ ル を 同 時 に 異 な っ た 蛍 光 色 で 検 出 で き るmulticolorFISHも 可 能 と な り,テ ロ メ ア セ ン トロ メ ア の シ グ ナ ル を 同 一 細 胞 で 同 時 に カ ウ ン トす る こ と が で き るdoubletargetFISH法 は,癌 抑 制 遺 伝 子 が 大 き くか か わ っ て い る 可 能 性 の 高 い 染 色 体 の テ ロ メ ア 領 域 の 欠 失 増 加 を,視 覚 的 に 容 易 に 判 定 す る こ と が 可 能 な 方 法 で あ る2) FISH法 は 癌 細 胞 に 生 じ た 染 色 体 異 常 を シ グ ナ ル の 数 で 捉 え る の で あ る か ら,客 観 的 で あ り診 断 結 果 に ば ら つ き が 生 じな い1Dま た 分 裂 細 胞 の 染 色 体 だ け で な く,分 裂 間 期 核 に お い て も特 異 的 シ グ ナ ル を 検 出 で き る た め,細 胞 数 が 少 な く て も 問 題 は な いn)こ の 点 に お い て も,FISH法 は 腎 孟 尿 管 癌 の 存 在 診 断 に 適 して い る と考 え ら れ る. 今 回 の 症 例 で は,膀 胱 癌 に お い て 尿 中 脱 落 細 胞 を用 い て そ の 有 用 性 が す で に 確 認 さ れ て い るllcenと8q に 対 す る プ ロ ー ベ を用 い た3'11)こ れ ま で 膀 胱 癌33例 に 対 し てFISH法 と 尿 細 胞 診 の 陽 性 率 を 検 討 し た 結 果 で は,FISH法 のsensitivityが97%で あ っ た の に 対 し て,尿 細 胞 診 で はclassIV以 上 を 陽 性 と し た 場 合 のsensitivityは21%に 過 ぎ な か っ た12)こ の こ と か ら,FISH法 は 存 在 診 断 だ け で な くス ク リ ー ニ ン グ 法 と し て も有 用 で あ る と考 え ら れ る. 本 症 例 で は,膀 胱 内 に 腫 瘍 性 病 変 やcarcinomain ∫ituは 認 め ず,ま た 膀 胱 造 影 で もVURは な か っ た

が,FISH法

を上 部 尿 路 検 索 に用 い る場 合 は,膀 胱 内

腫 瘍 の 有 無,VURの

有 無 な ど に注 意 を要 す る で あ ろ

う.

Meloniら13)は,膀

胱 癌25症 例 か ら得 た27検 体 に 対

して7か

ら11染 色 体 お よび 性染 色 体 に対 す る プ ロ ーベ

を 用 い てFISH法

を行 っ た結 果,染

色 体 異 常 の 数 と

腫 瘍 の浸 潤 度 との 間 に 関 連 が あ った と して い る.し か

し,染 色 体 異 常 の部 位 や 数 的 異 常 の 程 度 が 尿 路 上 皮腫

瘍 に お い て どの よ うな 臨 床 的 意 味 を持 つ の か に つ い て

は,現 在 の と ころ確 定 的 な結 論 は得 られ て い な い.

今 後FISH法

は,本 症 例 の よ う な 存 在 診 断 が 困 難

な 腎 孟 尿 管 癌 や,尿

管 狭 窄 を有 す る 症 例 な ど に お い

て,幅 広 く応 用 され る と予 想 され た.

結

語

FISH法

に よ る癌 細 胞 診 断 が補 助 診 断 と して有 用 で

あ っ た 浸 潤 性 腎 孟 癌 の1例

を 報 告 し た.今 後FISH

法 は膀 胱 癌 だ け で な く上 部 尿 路 癌 に対 して も幅広 く利

用 され る で あ ろ う.

尿 細 胞 診 に つ い て ご助 言 い た だ い た国 立 舞 鶴 病 院病 理 検 査 室 田 原義 孝 先生 に 感 謝 す る.

文

献

1)InazawaJ,AriyamaTandAbeT:Physical orderingofthreepolymorphicDNAmarkers spanningtheregionscontainingatumorsupPressor geneofrenalcellcarciomabythree-colorfluores-centinsituhybridization.JPnJcancerRes83: 1248-1252,1992 2)InazawaJ,AriyamaT,TanigamiA,etaL:High resolutionorderingofDNAmarkersbymulti-color fluorescentinsituhybridizationofprophase chromosomes.CytogenetCellGenet65:130-135, 1994 3)浦 野 俊 一:尿 中 脱 落 細 胞 を 用 い たFISH法 に よ る 膀 胱 癌 診 断,臨 床FISHプ ロ ト コ ー ル.阿 部 達 生,稲 澤 譲 治 編 第1版,pp.169-171,秀 潤 社, 東 京,1997 4)戎 井 浩 二,中 川 修 一,高 田 仁,ほ か:腎 孟 尿 管 腫 瘍 の 臨 床 統 計 的 検 討 。 泌 尿 紀 要40:201-208, 1994 5)松 嵜 理,五 十 嵐 辰 男:腎 浸 潤 性 移 行 上 皮 癌,取 扱 い 規 約 に 沿 っ た 腫 瘍 鑑 別 診 断 ア ト ラ ス ー 腎 臓 一 一 藍 沢 茂 雄,清 水 興 一,里 見 佳 昭 編.第1版, pp.81-85,文 光 堂,東 京,1994 6)DrollerMJ:Transitionalcellcancer:upPertracts andbladder.In:Campbell'sUrology.Editedby WalshPC,GittesRF,PerlmutterAD,etal.5thed., pp.1343-144rO,W.B.Saunderscompany, Philadelphia,1986 7)里 見 佳 昭,公 平 昭 男,中 尾 日 出 男,ほ か:膀 胱 扁 平 上 皮 癌20例 の 臨 床 統 計 的 観 察.臨 泌

杉 本 ほ か:浸 潤 性 腎 孟 癌 ・FISH法

789 27:67-72,1973 8)淡 河 洋 一,滝 川 浩,香 川 征,ほ か:膀 胱 腫 瘍 に お け る 尿 細 胞 診 の 臨 床 的 検 討.西 日 泌 尿 48:1797-1803,1986 9)今 田 喬 士:泌 尿 器 の 細 胞 診,病 理 技 術 マ ニ よ ア ル 6一 細 胞 診 と そ の 技 術 一.日 本 病 理 学 会 編.第1 版,pp.341-368,医 歯 薬 出 版,東 京,1983 10)RosenthalDL:Urologiccytology.In:Practical cytopathology.EditedbyAstaritaRW.lsted., pp.303-323,ChurchillLivingstoneInc.,NewYork, 1990 11)稲 沢 譲 治,保 島 匡 和,浦 野 俊 一,ほ か=癌 検 診 の 最 前 線:膀 胱 癌.FISH法 に よ る 膀 胱 腫 瘍 の 癌 細 胞 診 断.癌 治 療 ・今 日 と 明 日18:17-20,1996 12)中 川 修 一,浦 野 俊 一,渡 辺 決,ほ か:膀 胱 癌 の 診 断 と 再 発 予 測 に 役 立 つFISH法 癌 細 胞 診 断.日 癌 治 療 会 誌31:502,1996 13)MeloniAM,PeierAM,KingsleyKL,etaL:FISH studiesofurinarycellsofpatientswithbladder cancer.UrolOncol1=234-239,1995

(ReceivedonMarchll,1997AcceptedonJuly21,1997)