原
田
淳
一
(昭 和58年2月1日 受 稿)
Key words: Ifosfamide, lung cancer,
metastatic lung tumor
緒 言
肺 癌 の 化 学 療 法 に は 多 種 の 制 癌 剤 が 用 い ら れ て い る が,そ の 中 でNitrogen mustard, Cyclo
phosphamide, Procarbazine, Nitrosourea剤 な ど ア ル キ ル 化 剤 の 有 用 性 は 広 く知 ら れ て い る1).
Ifosfamide: 3-(2-chloroethyl)-2-(2-chloroe
thyl amino)-tetrahydro-2H-1, 3,
2-oxazaphos-phorine-2-oxideは, 1967年,西 独ASTA社 の Amoldら2)に よ っ て 合 成 さ れ た ア ル キ ル 化 剤 で, そ の 構 造 式 は 図1に 示 さ れ る ご と くCyclophos phamide(Endoxan)に 類 似 し, Cyclophos phamideの 環 外N原 子 に 結 合 し て い る β-chlo roethyl基 の ひ と つ が 複 素 環 内 のN原 子 に 転 位 し た も の で, Cyclophosphamideの 構 造 異 性 体 の ひ と つ で あ る.そ の 作 用 機 序 は,ア ル キ ル 化 能 を 示 す 原 子 団 と し てethylenimino基 を 有 す る た め,一 般 の ア ル キ ル 化 剤 と 同 じ く 腫 瘍 細 胞 の 核 酸 合 成 時 に 作 用 し て 腫 瘍 の 増 殖 を 阻 止 す る も の と 考 え ら れ て い る.本 剤 はCyclophospha
mideと 同 様 にin vitroに お い て は 活 性 が な く,
生 体 内(主 と し て 肝 のmicrosomal enzyme) で 活 性 化 さ れ て 効 果 を 発 輝 す る い わ ゆ るmasked compoundで あ る3).動 物 実 験 で は, Lewis肺 腫 瘍 を は じ めL-1210白 血 病,化 学 療 法 に 耐 性 と な っ たDS-carcinosarcoma, TA-nephrobiastoma な ど 多 く の 実 験 腫 瘍 系 に 対 し てCyclophospha mideよ り も優 れ た抗 腫 瘍 作 用 を示 す 事 が 報 告 さ れ4,5),ま た そ の 治 癒 作 用 は 蓄 積 さ れ る の に 反 し て 毒 性 はCyclophosphamideに 比 べ 蓄 積 され な い と さ れ て い る4).本 剤 の 臨 床 応 用 は,最 初 に 西 独 に お い てScheefら に よ っ て 行 な わ れ た6). 彼 らは 当 初1回 大 量 投 与(50-90mg/kg)を 間 歇 的 に 行 な う方 法 を 実 施 した が,そ の 後,腎 あ る い は 膀 胱 障 害 がdose limiting toxicityと な る 事 が 明 らか に な っ た た め, 300mg/kgを5日 間 に 分 割 投 与 す る 方 法 に 改 め,そ の 結 果,肺 癌, 乳 癌,卵 巣 癌,ゼ ミ ノー マ な ど に 対 し て 優 れ た 治 癒 効 果 が あ っ た と報 告 して い る6,7).著 者 ら も 本 剤 のphase II試 験 の 一 環 と して,肺 癌 症 例 を 中心 に検 討 を行 な い,既 に そ の 成 績 を報 告 し た8). 今 回 著 者 は,肺 癌 お よ び 転 移 性 肺 腫 瘍 症 例 を 対 象 に, Ifosfamideの 単 独 療 法 に お け る よ り有効 か つ 安 全 な 投 与 ス ケ ジ ュ ー ル の 確 立 を 目 的 と し て2つ の 投 与 ス ケ ジ ュ ー ル を 設 定 し,そ の 臨 床 効 果 と副 作 用 に つ い て 比 較,検 討 を行 な い,若 干 の 知 見 を得 た の で そ の 成 績 を報 告 す る. 対 象 な ら び に 方 法 第1節 対 象 対 象 症 例 は, 1972年6月 よ り1981年2月 ま で の 間 に,岡 山 大 学 第2内 科 お よ び 国 立 岡 山 病 院 内科 で 取 扱 っ た 組 織 型 の 明 ら か な 進 展 期 肺 癌 お よ び 転 移 性 肺 腫 瘍 の 計55例 で あ る(表1).治 療 507
図1. Ifosfamideの 構 造 式 表1.投 与 法 別 に み た 対 象 症 例 お よ び Ifosfamide投 与 量 表2. Ifosfamideの 投 与 ス ス ジ ュ ー ル 投 与 ス ケ ジ ュー ルI: Ifosfamide 50mg/kgを3日 間 連 続 投与, 3週 毎 に繰 返 す. 又 は, 50mg/kgを 隔 日3 日間 投 与, 3週 毎 に 繰 返 す. 投 与 ス ケ ジ ュー ルII: Ifosfamide 40mg/kgを5日 間 連 続 投与, 3週 毎 に繰 返 す. 開 始 時 既 に 明 ら か な 肝 障 害 や 腎 障 害 を有 す る 症 例 お よび 骨 髄 機 能 不 全(末 梢 血 白 血 球 数4,000/ mm3以 下,血 小 板 数100,000/mm3以 下)を 呈 す る症 例 は 対 象 よ り徐 外 した.表1に 示 され る 如 く,年 令, Performance Status,対 象 疾 患 の 分 布 な ど は ほ ぼ 似 か よ っ て い るが,既 往 化 学 療 法 は 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群13例, II群7例 と前 群 に 多 く実 施 さ れ て お り,ま たIfosfamideの 総 投 与 量 は 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群 の 平 均19.5gr, に 対 しII群 で は 平 均25.9gr.と 後 群 に 多 く投 与 さ れ て い る.尚, Performance StatusはZu brodら9)の 基 準 に 従 い,治 療 開 始 時 に 評 価 を 行 な っ た. 第2節 方 法 Ifosfamideの 投 与 ス ケ ジ ュ ー ル は 表2に 示 さ れ る 如 く, 1972年 よ り1975年 ま で は50mg/kg, 表3. Ifosfamide療 法 の 投 与 法 別 効 果 表4.投 与 法 別 に み たIfosfamide療 法 の 副 作 用 表5.投 与 ス ケ ジュ ー ルII群 にお け る1日 尿 量 (平均 値)と 出 血性 膀 胱 炎 の 発 現 頻 度
図2. 54才,男 性,小 細 胞 癌 症 例. 写 真(左)は 治 療 前,写 真(右)はIfosfamide療 法(投 与 ス ケ ジ ュ ー ルII) を3コ ー ス 終 了 後 の 胸 部X線 側 面 断 層 像 を示 す. 3日 連 続 投 与 を3週1回 の 割 で 間 歇 投 与 す る方 法(投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI)を 実 施 し, 1976年 以 降 の 症 例 に つ い て は40mg/kg, 5日 連 続 投 与 を 同 じ く3週 毎 に 繰 返 す 方 法(投 与 ス ケ ジ ュ ー ル II)を 実 施 し た. Ifosfamideは200-250mlの 5% glucose又 は 生 理 食 塩 水 に 溶 解 し,約1時 間 で 点 滴 静 注 を行 な っ た.ま た 本 剤 の 主 た る毒 性 の ひ と つ で あ る 出 血 性 膀 胱 炎 を 防 止 す る 目 的 で,対 象 症 例 に は 経 口 的 に 可 能 な 限 りの 水 分 摂 取 を行 な わ しめ,悪 心,嘔 吐 な ど の 急 性 毒 性 の た め 水 分 摂 取 が 不 充 分 な 症 例 に 対 し て は,原 則 と し て1日2,000-3,000mlの 輸 液 を行 な い,尿 量 を確 保 す る と と もに 頻 回 の 排 尿 に 努 め させ た. ま た,初 期 の 症 例 に は 尿 の ア ル カ リ化 を 図 る 目 的 でuralytの 投 与 を 行 な っ た が,全 症 例 と も 膀 胱 留 置 カ テ ー テ ル は 使 用 し な か っ た. 治 療 効 果 の 判 定 は, 1978年 の 第19回 日本 肺 癌 学 会 総 会 に 呈 示 され た “原 発 性 な らび に 転 移性 肺 腫 瘍 に 対 す る化 学 療 法 お よ び 放 射 線 療 法 の効 果 判 定 基 準(案)” に 準 じ て 再 評 価 し た.即 ち 胸 部 正 面 お よ び 側 面 撮 影 のX線 フ ィ ル ム に お け る 腫 瘤 影 の2方 向 計 測 を 原 則 と し,腫 瘤 影 の 長 径 と そ れ に 直 交 す る最 大 幅 の 積 が4週 以 上 に わ た り50 %以 上 縮 小 した もの,あ るい は1方 向 の み 計 測 可 能 な 症 例 の 場 合 に は,そ の 値 が30%以 上 縮 小 し た もの を 有 効 と し,ま た 臨 床 的 に 総 て の 腫 瘍 病 変 が4週 以 上 に わ た っ て 消 失 し た も の を 著 効 と 判 定 した. 成 績 第1節 治 療 効 果 Ifosfamide療 法 の 治 療 成 績 を2つ の 投 与 ス ケ ジ ュー ル 別 に 表3に 示 す.ま ず 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI(50mg/kg, 3日 連 続 投 与)群 に つ い て み る と,肺 癌 症 例 で は 評 価 し得 る腺 癌,扁 平 上 皮 癌,大 細 胞 癌 お よ び 肺 胞 上 皮 癌 の7例 に お い て は,本 剤 の 効 果 は 認 め ら れ な か っ た.一 方,小 細 胞 癌 で は13例 中5例 が 有 効 で,う ち 一 例 は 著
図3. 54才,女 性,子 宮 頸 癌 肺 転 移 症 例. 写 真(左)は 治 療 前,写 真(右)はIfosfamide療 法(投 与 ス ケ ジ ュ ー ルII) を3コ ー ス 終 了 後 の 胸 部X線 正 面 像 を 示 す. 効 と判 定 さ れ た.ま た2例 の 転 移 性 肺 腫 瘍(神 経 芽 細 胞 腫 お よ び 子 宮 頸 癌 の 各1例)に お い て は,子 宮 頸 癌 肺 転 移 の1例 に 有 効 性 が 認 め られ た.次 に 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルII(40mg/kg, 5日 連 続 投 与)群 に つ い て み る と,腺 癌 で は5例 中 1例,扁 平 上 皮 癌 で は4例 中1例 が 有 効 で あ っ た が,大 細 胞 癌 の1例 に は 効 果 が 認 め ら れ な か っ た.小 細 胞 癌 に つ い て は, 12例 中7例 が 有 効 と判 定 さ れ た.ま た 転 移 性 肺 腫 瘍7例(子 宮 頸 癌2例,子 宮 体 癌,卵 巣 癌,乳 癌,血 管 肉 腫, 横 紋 筋 肉腫 各1例)の う ち,子 宮 頸 癌 の2例 中 2例 に 効 果 が 認 め られ,う ち1例 は 著 効 と判 定 さ れ た. 以 上 の 結 果 を 肺 癌 症 例 に つ い て み る と,投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群 で は 評 価 し得 る20例 の う ち 有 効4例,著 効1例 で 有 効 率 は25%で あ っ た の に 対 し, II群 で は22例 中 有 効9例 で,有 効 率 は 40.9%とI群 に 比 べ 高 い 有 効 率 が 得 られ た.ま た こ れ を小 細 胞 癌 に 限 っ て み る と,投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群 で の 有 効 率38.5%に 対 しII群 で は, 著 効 例 は 認 め な か っ た も の の,有 効 率58.3%と や は り投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群 よ り も高 い 有 効 率 を 得 た.ま た子 宮 頸 癌 肺 転 移 例 に お い て は,投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群 の1例 お よ びII群 の2例, 合 計3例 全 例 に 有 効 で あ っ た. 治 療 効 果 の 持 続 期 間 は,著 効 例 で は8ヵ 月 (投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群;小 細 胞 癌)と5.5ヵ 月 (投 与 ス ケ ジ ュ ー ルII群;子 宮 頸 癌 肺 転 移)で あ り,有 効 例 で は 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群: 1.5カ 月 か ら3.5ヵ 月,中 央 値2.3ヵ 月,投 与 ス ケ ジ ュ ー ルII群: 1.5ヵ 月 か ら4ヵ 月,中 央 値2.7ヵ 月 で あ り,両 群 の 間 に 差 は 認 め られ な か っ た. 第2節 副 作 用 次 に 本 療 法 の 副 作 用 に つ い て 述 べ る(表4). 副 作 用 の 検 討 はIfosfamideの 投 与 を実 施 し た55 例 全 例 に つ い て 行 な っ た.ま ず 血 液 毒 性 に 関 し て は, 4,000/mm3未 満 の 白 血球 減 少 は 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群 で41.7%, II群 で35.5%の 症 例 に
始 後10∼14日 の 間 に 最 低 値 とな り, 21日 後 に は 大 部 分 の 症 例 で 白血 球 数4,000/mm3以 上 又 は 血 小 板 数100,000/mm3以 上 に 回 復 した.以 上 の 如 く本 療 法 に よ る 血 液 毒 性 は 一 般 に 軽 微 な も の で あ り,ま た そ の 出 現 頻 度 は 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI, II群 の 間 で 有 意 の 差 を 認 め な か っ た.肝 機 能 に 及 ぼ す 影 響 と して は,投 与 前 後 で 軽 度 のS-GOT, S-GPTの 上 昇 を投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群 で4.2%, II群 で は6.5%に 認 め た が,い ず れ も一 過 性 で あ り,ま たTransaminase値 以 外 の 肝 機 能 に は 有 意 の 変 動 は 認 め られ な か っ た.ま た,腎 機 能 検 査 に 異 常 値 を呈 した 症 例 は1例 も認 め な か っ た. 悪 心,嘔 吐 な ど の 上 部 消 化 器 症 状 は2群 と も約 半 数 の 症 例 に 認 め ら れ,ま た 脱 毛 は 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群 で54.2%, II群 で64.5%と 高 率 に み ら れ,特 にIfosfamideの 総 投 与 量 が20gr.以 上 の 症 例 に お い て は ほ ぼ 全 例 に 出 現 し た.頻 尿, 排 尿 痛 な どの 膀 胱 刺 激 症 状 は 投 与 ス ケ ジ ュ ー ル I群 で50%, II群 で51.6%と2群 と も約 半 数 の 症 例 に 出現 した が,こ れ らの う ち 肉 眼 的 血 尿 を 呈 し た 症 例 は 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群20.8%, II 群16.1%と 前 者 に 若 干 高 頻 度 に 認 め られ,本 療 法 の 主 た るdose limiting toxicityと な っ た. し か し い ず れ の 症 例 に お い て も,血 尿 はIfo sfamideの 投 与 中 止 に よ り特 別 の 処 置 を要 せ ず 数 日後 に は 消 失 し,後 に 何 ら の 障 害 も残 す 事 は な か っ た. 次 に 本 療 法 に お け る 出 血 性 膀 胱 炎 と尿 量 と の 関 係 を,正 確 に 評 価 し得 た 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルII に よ る57コ ー ス に つ い て 検 討 し た(表5).治 療 期 間 中 の1日 平 均 尿 量 が2,000ml未 満 の 場 合,治 療 コー ス16回 中7回(43.8%)と 高 率 に 尿 路 系 の 副 作 用 が 出 現 し,し か も 肉 眼 的 血 尿 を伴 う出 血 性 膀 胱 炎 の 全 例 が こ の 中 に 含 ま れ て い た. 2,000ml-2.499mlで は28.6%, 2,500ml-2,999 mlで は15.0%と 尿 量 の 増 加 と と もに 膀 胱 炎 の 出 られ た 小 細 胞 癌 の1症 例 お よ び 子 宮 頸 癌 肺 転 移 の1症 例 を呈 示 す る.第1例(図2)は54才 の 男 性 で,主 訴 は 咳 嗽.入 院 時,図2左 の 如 く心 陰 影 の 後 方 に7cm×4.5cm大 の 腫 瘤 陰 影 を 認 め,気 管 支 鏡 下 生 検 に よ り肺 小 細 胞 癌 と 診 断 し た. Ifosfamide療 法(投 与 ス ケ ジ ュ ー ルII)3コ ー ス 終 了後 に は,図2右 の 如 く腫 瘤 陰 影 の 著 明 な 縮 小 を認 め 有 効 と判 定 し た.本 症 例 は そ の 後, 多 剤 併 用 療 法 を 追 加 し経 過 良 好 で あ っ た が,本 療 法 開 始 後4ヵ 月 の 時 点 で脳 転 移 が 出現 し6ヵ 月 で 死 亡 した. 第2例(図3)は54才 の 女 性 で,入 院 の1年 6ヵ 月前 に 子 宮 頸 癌 の た め 子 宮 全 摘 術 を 受 け, 更 に60Coの 照 射 を受 け て い る.入 院 時 の 胸 部X 線 に て 図3左 に 見 られ る 如 く右 下 肺 野 に 巨大 腫 瘤 陰 影 を認 め 原 発 性 肺 癌 を 思 わ せ た が,右 鎖 骨 上 窩 に 腫 大 し た リン パ 節 を 認 め,そ の 生 検 に よ り子 宮 頸 癌 の 肺 転 移 と判 明 し た. Ifosfamide療 法(投 与 ス ケ ジ ュ ー ルII)3コ ー ス 施 行 後 に は 図3右 の 如 く腫 瘤 影 は 著 明 に 縮 小 し,更 に3コ ー ス を追 加,腫 瘤 影 は 完 全 に 消 失 し,臨 床 所 見 が 全 く認 め られ な く な っ た た め 著 効 と判 定 し た. 本 症 例 は 治療 開 始 後7ヵ 月 の 時 点 で 肝 転 移 が 出 現 し た た め 再 入 院 し,セ ル ジ ン ガ ー 法 に よ る Adriamycinお よ びMitomycin-Cの 動 注 療 法 を 実 施 し退 院 し た. Ifosfamide療 法 開 始 後11ヵ 月 の 退 院 時,胸 部 に おけ る再 発 は認 め られ なか っ た. 考 案 Nitrogen mustardに 始 ま る制 癌 性 ア ル キ ル 化 剤 は,こ れ まで に も既 に数 多 く開 発 さ れ,臨 床 の 場 で 用 い ら れ て い る.な か で も1958年 に Arnoldら2)に よ り発 見 さ れ たCyclophospha mideは,他 の ア ル キ ル 化 剤 に 比 べ 毒 性 が 少 な く しか も強 い 抗 腫 瘍 効 果 と 巾 広 い ス ペ ク トラ ム を
phosphamideの 誘 導 体 の ひ とつ で あ る.本 剤 の 抗 腫 瘍 効 果,抗 腫 瘍 ス ペ ク トラ ム に つ い て は, 動 物 実 験 に お い てCyclophosphamide低 抗 性 の DS-carcinosarcomaを 初 め 多 くの実 験 腫 瘍 系 に お い てCyclophosphamideよ り も優 れ た効 果 を有 す る と報 告 され4,5),また 臨床 的 に も睾 丸 腫 瘍,卵 巣 癌,膵 癌 な ど の 消 化 器 癌 に お い て はIfosfamide が よ り効 果 的 で あ ろ う と述 べ ら れ て い る6,7).更 にHoefer-Jankerら7)は, Cyclophosphamide 治療 に 抵 抗 性 の 卵 巣 癌16例 中13例 がIfosfamide に 反 応 し た と報 告 して お り,こ の 事 はIfosfamide がCyclophosphamideに 非 常 に 類 似 した 構 造 を 持 ち な が ら,完 全 な 交 叉 耐 性 を示 さ な い 事 を示 唆 す る も の で あ る.臨 床 研 究 の 初 期 段 階 に お け る 本 剤 の 投 与 ス ケ ジ ュ ー ル は, 1回 大 量(90-150 mg/kg)を 間 歇 的 に 投 与 す る方 法 が 行 な わ れ た が,こ の 方 法 で は 出 血 性 膀 胱 炎 の 発 現 頻 度 が 高 く,稀 に は 急 性 尿 細 管 障 害 を起 こ す 事 が 報 告 さ れ た た め5,10∼12),そ の 後 こ れ を 分 割 し て 投 与 す る 方 法 が 行 な わ れ た.そ の 結 果, 1回 投 与 の 場 合 よ り も尿 路 系 の 副 作 用 が 少 な く大 量 の 投 与 (course doseと し て300mg/kg)が 可 能 で あ る 事 が 示 さ れ7,13∼16),ま た 分 割 投 与 に よ り毒 性 の 蓄 積 よ り も抗 腫 瘍 効 果 が 増 強 さ れ る 事4,17),更に 薬 動 力 学 の 面 か ら も,血 中 で の 活 性 型 の 比 率 が 増 加 し,尿 中 へ の 非 活 性 型 の 排 泄 が 少 な く な る 事 が 報 告 さ れ18,19),分 割 投 与 の 妥 当 性 が 示 唆 さ れ て い る.著 者 も こ れ らの 方 法 に 準 じて,肺 癌 お よび 転 移 性 肺 腫 瘍 の 症 例 に 対 し, 50mg/kg. 3日 連 続 投 与(投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI: course dose 150mg/kg)と40mg/kg, 5日 連 続 投 与(投
与 ス ケ ジ ュ ー ルII: course dose 200mg/kg)の 2つ の 方 法 を 試 み,治 療 効 果 お よ び 毒 性 の 両 面 に お い て,こ れ ら2つ の 投 与 ス ケ ジ ュ ー ル の 間 で 比 較,検 討 を行 な っ た. ま ず 肺 癌 症 例 に 対 す る 効 果 を み る と,投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群 で は 小 細 胞 癌13例 中5例(38.5 %)に 有 効 性 が 示 さ れ た が,他 の 組 織 型 に は 効 果 が 認 め ら れ ず,肺 癌 全 体 に 対 す る 有 効 率 は20 例(40.9%)で,投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群 に 比 べ II群 に お い て 若 干 高 い 有 効 性 が 示 され た. 肺 癌 に 対 す るIfofamide療 法 に つ い て 諸 家 の 報 告 を み る と,小 細 胞 癌 で はHoefer-Janker ら7)は71%, Schnitkerら20)は75%と 高 い 有 効 率 が 示 さ れ て い る が,前 者 で は 放 射 線 療 法 が 併 用 さ れ て お り,こ の 点 正 確 な 評 価 と は 言 い 難 い. 一 方Tucker21)は4 ,000mg/m2を 間 歇 的 に 投 与 す る 方 法 で12例 中7例(58%), Morgan22)は 700-1.200mg/m2, 5日 連 続 投 与 法 で12例 中6 例(50%)の 有 効 率 を 報 告 し て お り,両 者 の 有 効 率 は 今 回 の 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルII群 に お け る有 効 率 に 類 似 し て い る.ま た 腺 癌 で は35%(Tu cker21)), 40%(Morgan22)),扁 平 上 皮 癌 で は 28%(Tucker21)), 24%(Morgan22))と い ず れ も今 回 の 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルII群 の 有 効 率 に 類 似 し た 報 告 が な さ れ て い る.投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI 群 とII群 との 間 の 有 効 率 の 差 に つ い て は,症 例 数 が 少 な い た め 結 論 的 な 事 は 言 え な い が,こ れ は 投 与 ス ケ ジ ュ ー ル の 相 違 に よ る と 言 う よ りは, む し ろ両 群 の 間 で の 対 象 症 例 に お け る背 景 因 子 の 違 い,即 ち 既 往 治 療 症 例 が 投 与 ス ケ ジ ュー ル II群 で22例 中4例(18.2%)と 少 な か っ た の に 比 べI群 で は20例 中11例(55%)と 半 数 以 上 に の ぼ り,し か も そ の 大 部 分 が 前 治 療 に 低 抗 性 の も の で あ っ た 事 が まず 原 因 と し て 考 え ら れ る. ま たIfosfamideの 総 投 与 量 で み て も,投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群 の 平 均 総 投 与 量19.5gr.に 対 し て II群 で は25.9gr.と 多 く投 与 さ れ て お り,こ の事 も 原 因 の ひ とつ と し て 考 え ら れ た. Cyclophosphamideと の 比 較 に つ い て は,厳 密 なcontrolled studyが 必 要 で あ る が,同 剤 の 肺 癌 に 対 す る有 効 率 はSelawry1)の 集 計 に よ れ ば,小 細 胞 癌32%,扁 平 上 皮 癌22%,腺 癌19%で あ り, Tucker21), Morgan22)ら のIfosfamide の 有 効 率 は い ず れ の 組 織 型 に お い て もCyclo phosphamideの そ れ よ り高 く,ま た,今 回 の 投 与 ス ケ ジ ュー ルII群 の 成 績 も同 様 にCyclophospha mideよ り高 い 効 果 を示 した.現 時 点 に お い て は,
を 得 た 事 が 注 目 さ れ た. Schnitkerら20)も 子 宮 頸 癌 あ る い は 腟 癌 の5例 中4例 に 有 効 性 を 認 め た と報 告 して お り,か か る 領 域 の 悪 性 腫 瘍 に 対 し て 今 後 更 に 検 討 を 加 え る 必 要 が あ る と思 わ れ る. 次 に, Ifosfamide療 法 の 主 た る合 併 症 で あ る 出 血 性 膀 胱 炎 に つ い て 述 べ る.本 剤 は 投 与 さ れ た 後 そ の 大 部 分 は 未 変 化 の ま ま,あ る い は腫 々 の 形 の 代 謝 物 と し て 尿 中 に 排 泄 さ れ る た め19,23), 大 量 投 与 さ れ た 場 合,腎 尿 細 管 障 害 や 下 位 尿 路 系 の 粘 膜 障 害 に 起 因 す る 出 血 性 膀 胱 炎 を来 たす 事 が 知 ら れ て い る6,7,11).こ の 合 併 症 は 本 療 法 の 主 た るdose limiting factorと な る た め,大 量 の水 分補 給 に よ る尿 量 の 確 保 や 尿 の ア ル カ リ化6,7), 膀 胱 カ テ ー テ ル の 留 置6,7,20),ある い はN-acetyl-L-cysteine11)に よ る 膀 胱 洗 浄 な ど の 方 法 に よ り 防 止 し よ う とす る対 策 が と ら れ て い る.今 回実 施 し た2つ の 治 療 ス ケ ジ ュ ー ル に お い て は,充 分 に 水 分 補 給 を行 な わ しめ る と同 時 に 頻 回 の 排 尿 に 留 意 し,膀 胱 留 置 カ テ ー テ ル は 用 い な か っ た が 大 部 分 の 症 例 に お い て 実 施 可 能 で あ っ た. ま た, Rodriguezら13)はIfosfamide 600-1,500 mg/m2を5日 連 続 投 与 す る方 法 に よ り.腎 あ る い は 下 位 尿 路 系 障 害 が 軽 減 す る と報 告 して い る. 今 回 実 施 し た2つ の 治 療 ス ケ ジ ュ ー ル に お い て は,出 血 性 膀 胱 炎 の 発 現 頻 度 は 投 与 ス ケ ジ ュー ルI群50%, II群51.6%と2群 の 間 に 差 は 認 め ら れ な か っ た.ま た 尿 量 を正 確 に 把 握 出 来 た 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルII群 に つ い て,治 療 期 間 中 の1 日平 均 尿 量 と出 血 性 膀 胱 炎 の 発 現 頻 度 を検 討 し て み る と, 1日 平 均 尿 量 が 減 少 す る に つ れ 発 現 頻 度 は 高 くな っ て お り,特 に 肉 眼 的 血 尿 を伴 う程 度 の 強 い 膀 胱 炎 は 総 て1日 平 均 尿 量2,000ml未 満 の 場 合 で あ っ た.一 方,経 口 又 は 非 経 口 的 に 充 分 量 の 水 分 補 給 を 行 な い, 1日 平 均 尿 量 を 3,000ml以 上 確 保 し得 た 場 合 に は 全 く膀 胱 炎 症 状 は 出 現 して お らず, 40mg/kg, 5日 連 続 投 与 本 剤 の 血 液 毒 性 に つ い て は 一 般 に 軽 微 で あ り, 特 に 血 小 板 系 造 血 に 対 す る 障 害 が 少 な い 事 が 知 ら れ て い る が6,8,13,20,23),今回 の 検 討 に お い て も, 2,000/mm3未 満 の 白 血 球 減 少 は 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群 で24例 中3例(12.5%), II群 で31例 中2例 (6.5%)に み られ た の み で,い ず れ の 場 合 も 可 逆 的 で3週 間 以 内 に 回 復 し,直 接 生 命 に 危 険 を 及 ぼ した 症 例 は なか っ た.ま た 血 小 板 減 少 に 関 し て も従 来 の 報 告 と同 様 発 生 頻 度 は 少 な く,出 血 の 危 険 性 の 高 い50,000/mm3未 満 の 減 少 は1 例 も認 め ら れ な か っ た.こ の 意 味 に お い て は, 骨 髄 毒 性 の 強 い 他 の 薬 剤 との 併 用 が 比 較 的 容 易 な 薬 剤 と考 え ら れ る. 以 上 述 べ た 如 く, Ifosfamideの50mg/kg, 3 日連 続 投 与(投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI)お よ び40mg /kg, 5日 連 続 投 与(投 与 ス ケ ジ ュ ー ルII)は, 充 分 な 水 分 補 給 に よ る尿 量 確 保 に 留 意 す れ ば安 全 な 治 療 ス ケ ジ ュ ー ル で あ り,し か も肺 癌(特 に 小 細 胞 癌)お よ び 子 宮 頸 癌 の 治 療 に お い て 有 効 性 を期 待 し得 る投 与 ス ケ ジ ュ ー ル と言 え よ う. 結 論 Cyclophosphamideの 誘 導 体 で あ るIfosfa mideの,単 独 療 法 に お け る よ り有 効 か つ 安 全 な 投 与 ス ケ ジ ュ ー ル の 確 立 を 目的 と し て, 2つ の 治 療 ス ケ ジ ュ ー ル(50mg/kg, 3日 連 続 投 与 お よ び40mg/kg, 5日 連 続 投 与)を 肺 癌 お よ び 転 移 性 肺 腫 瘍 を 対 象 に 検 討 し,以 下 に 示 す 結 果 を 得 た. 1. 2つ の 治 療 ス ケ ジ ュ ー ル の 治 療 効 果 を 比 較 す る と,投 与 ス ケ ジ ュ ー ルII群 に よ り高 い 有 効 率 を 得 た が,対 象 症 例 の 背 景 因 子 の 差 が 主 た る要 因 と考 え られ た. 2.毒 性 に 関 して は, 2つ の 治 療 ス ケ ジ ュ ー ル の 間 に 明 瞭 な 差 は 認 め な か っ た. 3.肺 癌 に 対 す る 治 療 効 果 は,小 細 胞 癌 で は
4.転 移 性 肺 腫 瘍 で は,子 宮 頸 癌 肺 転 移 の3 例(投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群I例, II群2例) 総 て に 明 らか な効 果 が 認 め ら れ た. 5.血 液 毒 性 は 両 ス ケ ジ ュ ー ル と もに 軽 微 で あ り, 2.000/mm3未 満 の 白血球 減 少 は 投 与 ス ケ ジ ュ ー ルI群 で12.5%, II群 で6.5%の 症 例 に 認 め ら れ た の み で あ り,ま た50,000 /mm3未 満 の 血 小 板 減 少 は 全 く認 め られ な か っ た. 6.膀 胱 炎 症 状 は 両 ス ケ ジ ュ ー ル と も に 約 半 場 合 に は 回 避 す る 事 が 可 能 で あ っ た. 稿 を終 え るに あ た り御 指 導,御 校 閲 を賜 り ま した 恩 師 木 村 郁 郎教 授 に深 謝 す る と と もに,終 始 懇切 な 御 指 導 と助 言 を頂 き ま し た大 熨 泰 亮 講 師,上 田 暢 男 博 士 に深 謝 い た します, 尚,本 論 文 の 要 旨 は,第20回 日本 肺 癌 学 会 総 会 (昭和54年9月25日)に お いて 発 表 した.
文
献
1. Selawry, O.:
Chemotherapy in lung cancer.
Lung Cancer:
In Clinical Diagnosis and Treatment ed.
M. J. Straus, Grune & Stratton, New York, pp. 199-221,
1977.
2. Arnold, H.: Uber die chemie neuer zytostatisch wirksamer N-Chlorathyl-Phosphosaureesterdiamide.
In Proceedings of the 5th International Congress of Chemotherapy. Vienne, 1967.
3. Allen, L. M. and Creaven, P. J.: In vitro activation of isophosphamide (NSC-109724), a new oxaza
phosphorine, by rat liver microsomes.
Cancer Chemother. Rep. 56, 603-610,
1972.
4. Brock, N.: Pharmacological
studies with ifosfamide-A
new oxazaphosphorine
compound.
In
Proceedings of the 7th International Congress of Chemotherapy Prague 1971, ed. M. Hejzler, M.
Semonsky, and S. Masak, Urban & Schwarzenberg, Munich, pp. 749-756,
1972.
5. Asta-Werke A. G. Chemische Fabrik:
Summary of Information for Clinical Investigators, Brackwerde,
Germany, 1969.
6. Scheef, W.: Problems, experiences and results of clinical investigations with ifosfamide.
In Pro
ceedings of the 7th International Congress of Chemotherapy Prague 1971, ed. M. Hejzler, M. Semonsky
and S. Masak, Urban & Schwarzenberg,
Munich, pp. 797-800,
1972.
7. Hoefer-Janker,
H., Scheef, W., Gunther, U. and Huls, W.: Erfarungen
mit der fraktionierten
Ifo
sfamid-Stosstherapie
bei generalisierten
malignen Tumoren.
Med. Welt 26 (N. F.), 972-979,
1975.
8. 木 村 郁 郎,大 熨 泰 亮,中 田 安 成,中 田 康 則,田 中 通 久,三 宅 賢 一,片 岡 幹 男,三 戸 敏 正,上 田 暢 男,原 田
淳 一:肺 癌 お よ び 転 移 性 肺 腫 瘍 に お け るifosfamide療 法 の 検 討.肺 癌, 19, 343-350, 1979.
