OR IG IN AL
新 し い β-遮 断 薬, Acebutololの
心 室 性
期 外 収 縮 に 対 す る効 果
道 場 信 孝*1 稲 垣 義 明*2 日 野 原 重 明*1
(受 付:1978年10月30日)
Effects of Acebutolol, a New Beta-receptor Blockade, on Premature Ventricular Contractions
Nobutaka DOBA*1 Yoshiaki INAGAKI*2 and Shigeaki HINOHARA*1
*1 The Life Planning Center
*2 The 3rd. Department of Internal Medicine, Chiba University School of Medi-cine
The present study describes the anti-arrhythmic action of acebutolol, a new relatively cardioselective beta-adrenergic antagonist, on 19 patients with prema-ture ventricular contractions, that was assessed with 24 hour ambulatory ECG monitoring. Total heart rate numbers in 24 hours were significantly reduced to 87% and 88% of control levels with 300 mg and 600 mg of acebutolol, respectively. While 300mg of acebutolol revealed significant reduction of total PVCs in 24 hours to 79% of control, 600mg of acebutolol did not show significant suppression of PVCs. As a group, diurnal variation of PVC revealed spontaneous reduction aro-und noon and during sleep. Acebutolol, 300 mg/day, was effective in suppressing PVCs from 6 p.m. to 1 a.m. with average reduction of 43% . Double dose of ace-butolol, 600 mg/day, was less effective and suppressed them only between 8 p.m. to 10 p.m. Plasma concentration of acebutolol measured by Collins' method did not correlate with the anti-arrhythmic effect of acebutolol . In conclusion, acebu-tolol, 300 mg/day was found to be effective in suppressing PVCs and was well tolerated without unmanageable adverse symptoms.
Key Words : Ambulatory ECG monitoring, Diurnal variations , Human trial
*1ラ イ フ プ ラ ン ニ ン グ セ ン タ ー *2千 葉 大 学 医 学 部 第3内 科
〓 280千 葉 市 亥 鼻1-8-1
近 年,β-遮 断 薬 は 抗 不 整 脈 薬 と し て 虚 血 性 心 疾 患 の マ ネ ジ メ ン トに 有 用 で あ る こ と が 示 さ れ1∼3), 数 多 く の 薬 物 が 開 発 さ れ て い る.Propranololは キ ニ ジ ン 様 作 用 を 有 す る 抗 不 整 脈 薬 と し て Group 1の カ テ ゴ リー に 属 す る が4),acebutolol (M&B),DL-1-(2-acety1-4-n-butyramidopheno-xy)-2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropane hy-drochrolideは,相 対 的 に 心 臓 選 択 性 の 強 い 新 し い β-遮 断 薬 と し て 開 発 さ れ5),臨 床 的 に は 不 整 脈 の み な ら ず6)7),高 血 圧8),狭 心 症9),そ し て 特 発 性 肥 大 性 心 筋 症 な ど に 使 用 さ れ て い る10). 従 来 の 抗 不 整 脈 薬 の 薬 効 評 価 に は 多 く の 不 確 実 な 問 題 が あ り,特 に 不 整 脈 の 非 恒 常 性 は 短 い 時 間 内 で の 不 整 脈 の 比 較 を 全 て 無 意 味 な も の に し て し ま う.近 年 広 く用 い ら れ る よ う に な っ た 長 時 間 心 電 図 モ ニ タ ー 法 は,部 分 的 に で は あ る が こ の 問 題 に 対 し て あ る 程 度 の 解 決 を 与 え た と思 わ れ る11). 今 回 は 心 室 性 期 外 収 縮(PVC)に 対 す るacebuto-lolの 効 果 を 長 時 間 心 電 図 モ ニ タ ー 法 に よ っ て 評 価 し た 成 績 に つ い て 述 べ る. 方 法 13歳 か ら72歳(平 均 年 齢42.0±19.1歳)の19 例(男10例,女9例)に つ い てacebutololを 使 用 し た.2例 は 軽 症 高 血 圧,そ し て1例 が 軽 度 の 大 動 脈 弁 狭 窄(NYHA機 能 分 類Class1)で あ る 以 外 は,他 の 例 に 明 ら か な 器 質 的 心 疾 患 を 認 め な か っ た.Acebutolol使 用 前 の24hrECGモ ニ タ ー に よ っ て,い ず れ か の1hrに 分 時5以 上 のPVC を 示 す も の を 対 象 と し た.他 の 抗 不 整 脈 薬 と の 併 用 は な く,acebutololの 初 回 使 用 量 は1回100 mg,1日3回(経 口)で,1週 間 用 い た.そ の 後, 24hrECGモ ニ タ ー を 行 い,初 回 量 で75%以 上 の PVC抑 制 を 認 め ず,か つ 副 作 用 の な い 場 合 に は 第 2週 目 に200mg,1日3回(経 口)と し,2週 の 終 り に 再 び24hrモ ニ タ ー を 行 っ た.Acebutolol使 用 前,そ し て 使 用 第1期 と第2期 の 終 り に 標 準12 誘 導ECG,血 圧 測 定 を 行 い,ま た,使 用 前 と第2 週 終 了 時 に 検 尿,血 球 検 査,血 液 化 学 検 査,肺 機 能 検 査 を 行 っ た.患 者 は 日 記 に 薬 物 の 服 用 状 況 を Fig.1 PVC数 の 自動 解 析 の 信 頼 性. Table1 PVCのGrading基 準 Grade
Classification of the supraventricular premature contraction can follow the above mentioned grading system concerning the number of premature contractions.
Atrial fibrillation may correspond to grade 3.
Atrial flatter may correspond to grade 5.
記 入 す る と と も に,副 作 用 に つ い て の 記 載 を 行 っ た. 24hrECGモ ニ タ ー に は2素 子 のAvionics記 録 器(Avionics Model445)を 用 い,CC5とCM4 の2誘 導 でECGを 記 録 し た.PVCの 解 析 は 自 動 解 析 装 置(Avionics660A)に よ っ て 行 い,1hr毎 にPVCの 数 を 表 示 し た.こ の 装 置 に よ るPVC診
断 の 信 頼 性 は,各 患 者 の 任 意 の15min間 の 記 録 に つ い て,解 析 装 置 の 示 す 値 と 実 際 に 記 録 さ れ た 値 と を 比 較 す る こ と に よ っ て 確 か め られ た.す な わ ち,27例 の 患 者 に つ い て 得 ら れ たPVC数 の 総 エ ラ ー は15%以 内 で ,自 動 標 示 値 と実 測 値 と の相 関 は き わ め て 高 い(r=0.986,p<0.001)(Fig.1). PVCのGradeはLownとWolf12)の 基 準 を や や 修 正 し て 用 い た(Table1). Acebutololの 血 漿 濃 度 は 健 常 成 人 男 子4例 に つ い て300mg/日,1週 間 服 用 中 に2hr毎 に 採 血 し,Collinsの 比 色 法 に よ っ て 測 定 し た13).有 意 差 の 検 定 はunpaired,お よ びpaired t-testに よ っ て 行 い,P<0.05を 有 意 差 の 限 界 と し た.全 て の 患 者 に 薬 物 と 検 査 法 に つ い て 十 分 に 説 明 し,了 解 を 得 た. 成 績 対 象 例 の プ ロ フ ィ ル をTable2,3に 示 す.1日 当 り の 総 心 拍 数,お よ び 血 圧 は 正 常 範 囲 に あ り, 不 整 脈 はgrade2が 最 も 多 く,PVC総 数 は 平 均 18,240/日(12.7/min)で あ っ た.19例 中,第2週 に600mgのacebutololを 服 用 し た も の は15例 で,他 は 第2週 に 同 量 の300mgを 服 用 し た.患 者 日誌 か ら の 服 薬 状 況 は 平 均92.9±8.0%で,良 好 な コ ン プ ラ イ ア ン ス を 示 し た. 1.総 心 拍 数 と 血 圧 に 対 す る 効 果 24hr ECGモ ニ タ ー に よ っ て 総 心 拍 数 に 対 す るacebutololの 効 果 を み た.Acebutolol300mg の 使 用 に よ っ て,総 心 拍 数 は105,411/日(73.2/ min)か ら93,094/日(64.6/min)に 減 少 し,こ れ は 12.7%の 低 下 に 相 当 す る が,600mgの 使 用 で も そ れ 以 上 の 減 少 は み ら れ ず,対 照 値106,546/日 (74.0/min)か ら,94,006/日(65.3/min)に 減 少 し, 11.8%の 低 下 を 示 し た(Table3). 対 象 例 は 全 て 正 常 範 囲 の 血 圧 を 示 し た が,ace butolol300mgの 使 用 に よ っ て 最 大 血 圧 お よ び 最 低 血 圧 は,と も に そ れ ぞ れ12mmHg,そ し て5 mmHgと 有 意 の 下 降 を 示 し た(Table3).Acebu-tolol600mgの 使 用 に よ っ て も ほ ぼ 同 程 度 の 血 圧 下 降 を き た し た が,服 用 量 に 比 例 す る 降 圧 効 果 は Table2 対 象 例 の プ ロ フ ィ ル Age:mean±S.D.
PVC Grading after Lown & Wolf
Table3 Acebutololに よ る血 圧,総 心 拍 数, 総 期 外 収 縮 数 の 変 化
Ps:systolic pressure,Pd:diastolic pressure *:P<0.05,**:P<0.01 得 られ な か っ た. 2.PVC総 数 に 対 す る 効 果 Acebutolol使 用 前 のPVC総 数 は18,228/日 (12.6min)で,300mg使 用 後12,355/日(8.6/ min)と な り,32.3%の 有 意(P<0.01)な 減 少 を 示 し た が,600mgの 使 用 に よ る13,198/日(9.2/ min)か ら7,424/日(5.2/min)へ の 低 下 は,有 意 な 減 少 で な か った(Table3).従 っ て300mgか ら 600mgへ の 増 量 の 効 果 は 認 め ら れ な か っ た. 3.PVCの 日 内 変 動 に 対 す る 効 果 PVCの 日 内 変 動 は 個 々 の 例 に よ っ て 異 な り,基 本 的 に は4型 に 分 類 さ れ る14).こ こ で は 対 象 者 を 全 体 と し て み た 場 合 の 日 内 変 動 に 対 す るacebuto lolの 効 果 を 検 討 し た. Acebutolol使 用 前 のPVCの 日 内 変 動 を 全 体 と し て み る と,6a.m.の 起 床 時 か ら漸 次 数 を 増 し て,10a.m.に ピ ー ク に 達 し,そ の 後,3p.m.に か け て や や 減 少 の 傾 向 を 示 し,4p.m.よ り再 び 増
Fig.2 PVCの 日 内 変 動 に 対 す るacebutolol300mgの 効 果.N=19,mean±S.E.
Fig.3 PVCの 日 内 変 動 に 対 す るacebutolo1600mgの 効 果.N=15,mean±S.E.
し て6p.m.と9p.m.に ピ ー ク を 示 し,以 後11p. m.迄 漸 減 す る が,睡 眠 中 の12p.m.か ら5a.m. に か け て は 低 い 値 を 示 し て い る(Fig.2).Acebu tolol300mgの 使 用 に よ っ て,上 述 の ご と く全 体 と し て は32.3%の 減 少 を 示 し て い る が,日 内 変 動 に 対 す る 効 果 と し て は,6p.m.か ら1p.m.に か け て の ピ ー ク と,6a.m.か ら7a.m.の 間 でPVC を 有 意 に 減 少 さ せ,特 に 前 者 の 時 間 帯 で は54.4% か ら31.0%(平 均42.8%)の 減 少 を み る.Ace. butolol600mgに 増 量 し た 場 合,全 体 と し て 有 意 の 減 少 を 認 め な か っ た が,8p.m.か ら10p.m.の 時 間 帯 で の み63.7∼55.7%(平 均59.7%)の 有 意 な 減 少 を 示 し て い る(Fig.3). 4.Acebutololの 血 漿 濃 度 4例 の 健 常 男 子 にacebutolol300mg(8a.m., 12a.m.,7p.m.に 各100mg服 用)を1週 間 経 口 使 用 し た 際 の 血 漿 濃 度 をCollinsの 比 色 法 に よ っ て 測 定 し た.2hr毎 の 血 漿 濃 度 を み る とFig.4
Fig.4 Acebutololの 血 漿 濃 度. に 示 す よ う に,8a.mの0.59μg/mlか ら12a.m. に か け て0.66μg/mlと ピ ー ク に 達 し,そ の 後1日 を 通 じ て 漸 減 す る傾 向 を 示 す.Acebutolol 100mg の 使 用 に よ っ て 約4hr後 に 血 漿 濃 度 は ピ ー ク に 達 す る.血 漿 濃 度 は 最 高 の0.66μg/mlか ら最 低 の 0.31μg/mlの 間 で 比 較 的 安 定 し た 変 動 を 示 し,1 日 の 平 均 血 漿 濃 度 は0.48μg/mlで あ っ た. 5.そ の 他 の 効 果 ECGのPR時 間 に 対 す るacebutololの 効 果 を み る と,300mgお よ び600mgの 服 用 に よ っ て PR時 間 の 延 長 は 認 め ら れ な か っ た(Table4).し か し,1例(41歳 女 性,単 源 性PVC)で,acebutolol 使 用 前 のPR時 間180msecが,300mgの 服 用 に
よ っ て230msecに 延 長 し,睡 眠 中Mobitz I型 の AVブ ロ ッ ク を 示 し た.600mgへ の 増 量 に よ っ て PR時 間 は210msecと な り,睡 眠 中,同 程 度 の 頻 度 で 同 様 なAVブ ロ ッ ク を 生 じ た が,自 覚 症 状 は み ら れ な か っ た. 副 作 用 と し て は,こ の 他60歳 の 女 性 例 で 血 圧 下 降 と 眩暈 を み た が,服 薬 の 中 止 に よ っ て 症 状 は 消 失 し た.し か し,β-遮 断 薬 一 般 に み ら れ る 全 身 倦 怠 感,眩暈,悪 心,嘔 吐,下 痢,便 秘,抑 うつ, 発 疹,発 熱,紫 斑 な ど の 症 状 や 徴 候 は み ら れ な か っ た.そ の 他,肺 活 量,1秒 率 な ど の 肺 機 能 に は 全 く変 化 が な く,肝,腎,血 液 な ど に 対 す る 異 常 所 見 は 生 じ な か っ た. Table4 Acebutololに よ るPR時 間 の 変 化 考 察 1.β-遮 断 薬 の 抗 不 整 脈 作 用 と理 想 的 な 抗 不 整 脈 薬 近 年,多 くの 抗 不 整 脈 薬 が 開 発 さ れ る と と も に, 新 た な 抗 不 整 脈 薬 の 分 類 が 用 い ら れ る よ う に な り15)16),HoffmanとBiggerは 抗 不 整 脈 薬 の 細 胞 膜 に 対 す る 効 果 か ら の 分 類 を 試 み て い る16).す な わ ち,quinidine,propranolol,そ し てprocain-amideな ど,い わ ゆ る キ ニ ジ ン 様 作 用 を 有 す る Group1で は 細 胞 の 自 動 性 と反 応 性 を 抑 制 し,不 応 期 を 延 長 す る.従 っ て 有 効 不 応 期 と 活 動 電 位 の 持 続 は 延 び,有 効 不 応 期 と 活 動 電 位 の 持 続 の 比 を 増 し て 伝 導 速 度 は 低 下 す る.現 在 で は こ の 群 に, 抗 ヒ ス タ ミ ン 薬 やajmalinの 新 し い エ ス テ ル な ど が 加 え ら れ て い る.Group2に はdiphenylhy-dantoinやlidocainが 含 ま れ る が,こ れ ら は 自動
性 を低 下 させ,反 応 性 と不 応 期 を 増 大 す る.し か し,こ の 群 で は 膜 作 用 に つ い て み る と必 ず し もそ れ ぞ れ の 薬 物 で 一 様 で は な く,薬 物 の 濃度 やK濃 度 に よ っ て き わ だ っ た作 用 の 差 が み られ る とい わ れ る4).Group3に は,bretylium tosylate,sotalol, そ してethanolamine classの β-遮断 薬 な どが 含 ま れ,自 動 性 に は ほ とん ど効 果 が な く,活 動 電 位 の持 続 を延 長 す る.こ の 群 で は 活 動 電 位 の 最 大 立 ち 上 り速 度 と伝 導 速 度 は 低 下 し,膜 反 応 性 も減 少 す る.Group4に はverapamilやmanganaseが 属 し,Ca++/Na+channelを 介 し て 生 じ るslow responseに 選 択 的 に作 用 し,結 節 内伝 導 を遅 延 さ せ る.Acebutololは キ ニ ジ ン様 作 用 を 有 し, Group1に 属 す る が,β1を 選 択 的 に遮 断 す る 点 で propranololと 異 な る.し か し,こ れ らの 細 胞 膜 の 電 気 生 理 学 的 特 性 に 対 す る 効 果 か らの 分 類 は,必 ず し も絶 対 的 な もの で は な く,か つ,不 整 脈 発 生 の 電 気 生 理 学 的 機 序 に は不 明 な点 も多 い の で,上 述 の 抗不 整 脈 薬 の 電 気 生 理 学 的 特 性 が 薬 理 学 的 抗 不 整 脈 作 用 を説 明 す る もの で は な い. 不 整 脈 の 発 生 は 自動 性 の亢 進 か,伝 導 の 異 常(伝 導 の 抑 制 に よ るre-entryの 発 生),あ る い は そ の 双 方 の 機 序 に よ って 説 明 され る.Reentrantに よ る不 整 脈 は,部 分 的 に脱 分 極 した 部 位 に生 じ る伝 導 の遅 延 に よ って 生 じる し,こ の伝 導 遅 延 は 活 動 電 位 の 性 状 の変 化 に起 因 して い るが,こ の あ る も の はCa-currentの 異 常 に よ る と思 わ れ,不 整 脈 の一 部 は この 機 序 に よ って 説 明 され る17).β-遮 断 薬 の 主 な 抗不 整 脈 作 用 の1つ は,ペ ー ス メ ー カ ー 電 位 に対 す る交 感 神 経 刺 激 を遮 断 す る こ と で,こ れ に 要 す る血 中 濃 度 は 心 筋 の 膜 電 位 の 種 々 の機 能 に 対 して ほ と ん ど影 響 し な い.従 ってcatechol amineやdigitalisに よ って 生 じ る不 整 脈 に対 し て よ り有 効 と考 え られ18)19),同 様 に 心 筋梗 塞 に お い て は低 酸 素 や 炎 症 性 浮 腫 に 対 してcatechol amineの 刺 激 が 加 わ っ て 不 整 脈 を 生 じ る と考 え られ るの で,β-遮 断 薬 が 有 効 と思 わ れ る20).β-遮 断薬 の 第2の 抗 不 整 脈 効 果 は キ ニ ジ ン様 作 用,あ る い は膜 安 定 化 作 用 な ど と呼 ば れ る機 序 で,活 動 電 位 の 最 大 立 ち 上 り速 度 の減 少 が 特 徴 で あ る.こ れ は 静 止 電 位 に 変 化 な く,overshoot電 位 が 減 少 し,再 分 極 過 程 に は 影 響 し な い.同 時 に 興 奮 の 閾 値 は 高 ま り,伝 導 速 度 が 遅 延 し,有 効 不 応 期 が 著 明 に延 長 す る.こ れ らの 効 果 は 膜 抑 制 作 用 と も呼 ばれ,膜 電 位 と興 奮 性 の 回 復 時 間 を障 害 し,単 純 に は脱 分 極 性 の 内方 へ のNa電 流 の 抑 制 に 基 づ く も の で,β-遮 断 薬 の局 所 麻 酔 作 用 に よ る もの で あ る. これ ら β-受容 体 の 遮 断 作 用 と膜 抑 制 機 序 の い ず れ が 抗 不 整 脈 作 用 と して 重 要 で あ る か は なお 不 明 で あ るが,(1)臨 床 的 に は 膜 作 用 を 示 す 血 中 濃度 の1/50∼1/100の 濃 度 で 抗 不 整 脈 作 用 が み られ る こ と,(2)dextroisomerで あ る+propranololに 膜 抑 制 作 用 が あ るに も か か わ らず,抗 不 整 脈 作 用 が 弱 い こ と,そ して(3)膜作 用 を 有 し な いpractolol が 臨 床 的 に は有 効 な 抗 不 整 脈 薬 で あ る こ とか ら, β-受容 体 の 遮 断 機 序 が よ り関 与 す る も の と考 え られ て い る21).従 っ て全 て の β-遮断 薬 に は抗 不 整 脈 作 用 が あ る と思 わ れ,も し,そ れ ぞ れ の β-遮 断 薬 に よ って 抗 不 整 脈 作 用 が異 な る とす れ ば,そ れ は 薬 理 学 的 特 性 の 差 と考 え られ る22). DreifusとOgawaは 理 想 的 な 抗 不 整 脈 薬 の条 件 と して 以 下 の 点 を挙 げ て い る4).(1)毒性 が低 く, 治 療 域 量 が 巾広 い こ と,(2)副 作 用 が 少 な い こ と, (3)Ca++を 介 す る遅 反 応 に よ って 生 じ る 自動 性, reentryな ど全 て の 異 常 に 有 効 で あ る こ と,(4)血 行 力 学 的 障 害 が少 な い こ と,(5)経 静 脈,あ るい は 経 口の い ず れ の使 用 も可 能 で あ る こ と,(6)他 の 抗 不 整 脈 薬 と の配 合 禁 忌 が な く,む しろ 相 乗 効 果 を 有 す る こ と,(7)正 常 の イ ン プル ス形 成 や 伝 導 に 対 し て影 響 が な い こ と,そ して(8)作用 時 間 の 長 い こ と な どの 特 性 を挙 げ て い るが,acebutololに つ い て も,こ れ らの 観 点 か らそ の 抗 不 整 脈 作 用 を評 価 す る 必要 が あ る. 2.長 時 間ECCモ ニ ター法 によ るPVCの 評 価 PVCを 有 す る患 者 に い か な る薬 剤 が 有 効 で あ るか を予 測 す る こ と は ほ とん ど不 可 能 で,上 述 の 抗 不 整 脈 薬 の 中 で,同 じ カ テ ゴ リー に 入 る薬 剤 で も効 果 が 必 ず し も同 一 で は な い.従 って 薬 物 の効 果 を 正 し く評 価 す る適 切 な方 法 の 確 立 が 必 要 で あ
り,不 整 脈 の非 恒 常 性 か らみ て これ まで の短 時 間 のECG記 録 に よ る判 定 で は 不 十 分 で あ る.近 年 広 く用 い られ る よ う に な っ た 長 時 間ECGモ ニ タ ー 法 は,不 整 脈 の 診 断,予 後 の判 定,そ して 治 療 効 果 の 評 価 の 目的 か らみ て,き わ め て 有用 な検 査 法 で あ るが,そ れ らに よ って も た ら され る成 績 の 評 価 に つ い て は な お不 明 な点 が 多 く,判 定 や 決 断 に 際 し て は慎 重 で な け れ ば な らな い. 24hrに お け るPVCの 出 現 は きわ め て不 安 定 で あ り,そ の 量 や 質 に は 著 しい 変 動 を 認 め る. Winkleは 頻 発 す るPVCを 有 す る20症 例 に つ い てplaceboを 使 用 し,6hrのECGモ ニ タ ー を 行 った が,PVCの 自然 変 動 に よ って あ た か も薬 物 効 果 を 思 わ せ る 成 績 が得 られ る11).また,薬 物 を 用 い る前 と,薬 物 使 用 中 止 後1ヵ 月 で24hrモ ニ タ ー法 を行 う と,PVCの 自然 消 滅 が50∼90%の 範 囲 で 生 じ,き わ め て 著 しい 自然動 揺 を示 す こ と が わ か る11).従 って1回 の モ ニ タ ーで は,患 者 の PVCが 多 い 相 に あ るか,少 ない 相 に あ る か を 判 断 す る こ とは 困 難 で あ り,こ の こ とに 関 す る 情報 が 不 足 して い る の で 薬 物 療 法 の 効 果 を 評 価 す るに は 大 き な誤 差 を生 じ うる.Winkleら はtocainide長 期 使 用 例 につ い て,薬 物 を 用 い た場 合 と,用 い な か った 場 合 の24hrモ ニ タ ー を比 較 し て,確 実 に は 薬 物 療 法 の 効 果 を 評 価 す る こ とが で き な か っ た11).こ の よ うな 非 恒 常 性 は,PVCの 数 の み で な く,む しろPVCのgradeの 変 化 で よ り著 明 にみ られ,gradeの 高 い 徴 候 程 恒 常 性 に乏 しい の で,こ れ らの 出現 や 消 退 を 抗 不 整 脈 効 果 の 評 価 に 用 い る こ と は適 当 で は な い. PVCに 対 す る薬 物 の効 果 を 評 価 す る際,個 々 の 反 応 と集 団 の 反 応 で は 意 味 ど りが 異 な る.個 々 の 疾 患 につ い て は,主 な 有 症 候 性 の 不 整 脈 が 消 失 す る と こ ろ で 有 効 とす るが,自 然 消 退 と区 別 す るた め に は少 な くと も90%以 上 のPVCの 抑 制 が な け れ ば 確 か とい え な い11).しか し反 面,90%以 上 の減 少 が な い か ら と い って 薬 効 が な い とい うわ け で は な く,ま た,逆 に 薬 物 使 用 に よ ってPVCが 増 した とい っ て も,必 ず し も薬 物 の効 果 に よ る もの とは い え な い.も し,状 況 が 繰 り返 し再 現 で き る とか, そ れ に よ っ て新 た な症 状 や 徴 候 が生 じ る な らば, 薬 物 療 法 に関 連 が あ る と考 え て も よい.も し,90% 以 上 の 消 失 がみ られ た と きに は,長 い 経 過 で モ ニ タ ー 法 を繰 り返 し,と き に は 薬 物 を 用 い な い と き のPVCの 変 化 を み る必 要 も あ る. 新 しい 抗 不 整 脈 薬 の 臨 床 治 験 に お い て は,個 々 の患 者 に つ い て 有 効,無 効 を 判 断す る こ と とあ わ せ て,グ ル ー プ全 体 につ い て の反 応 を み る こ と も 有 用 で あ る.こ の よ うな 方 法 に よ って,個 々の 自 然 変 動 は相 殺 され て,薬 物 本 来 の作 用 が 適 切 に評 価 され る.し か し,こ の 場 合 で も不 整 脈 の状 態 が 比 較 的 安 定 して い る こ とが 望 ま し く,急 性 心 筋 梗 塞 な ど の よ うに,不 整 脈 そ れ 自体 が 短 期 間 で 動 揺 す る場 合 に は,対 照 と してplacebo群 を お き,こ れ と比 較 しな けれ ば な ら ない.今 回 の よ うに 機 能 的 不 整 脈 を示 す 群 で,状 況 が ほ ぼ 安 定 して い る と 考 え られ て い る とき,グ ル ー プ全 体 と して の 成 績 を 推 計 学 的 に 処 理 す る こ と は今 日広 く認 め られ て い る方 法 で あ る11).しか し,こ こに示 され た 成 績 を 個 々 の マ ネ ー ジ メ ン トに 、 そ の ま ま適 用 す る こ と は で き な い. 3.Acebutololの 抗 不 整 脈 作 用 Acebutololの 抗PVC作 用 に つ い て はす で に 300mgの1回 経 口使 用 が 長 時 間 心 電 図 モ ニ タ ー 法 に よ って 行 わ れ て い る7).そ れ に よれ ば10例 中 8例 の 患 者 で50%以 上 のPVCの 減 少 が み られ, 一 回 経 口使 用 に よ る抗PVC効 果 は10hr持 続 し て い る.ま た,acebutolol300mgを8hr毎 に経 口使 用 した 場 合 に,全 て の患 者 でPVC総 数 は減 少 し,特 に11例 中8例 で70%以 上 の 減 少 を 示 し て い る7).今 回 の 試 行 に お い て は,300mg/日 な い し600mg/日 を1週 間 経 口使 用 した が,総 心 拍 数, 総 期 外 収 縮 数 に お い て,300mg使 用 は 有 意 に PVCを 減少 させ た.し か し,600mgの 使 用 で は 総 心 拍 数 に 対 す る 効 果 は 同程 度 で あ った が,有 意 な 抗PVC効 果 は得 られ な か った. 日内 変 動 に お い て は,全 体 と し てPVCは 睡 眠 中 に減 少 す る傾 向 が あ り,Lownら の 成 績 に一 致 す る23).Acebutolol300mgの 使 用 に よ って6p. m.よ り12p.m.,お よび6a.m.よ り7a.m.に か
け て 有 意 のPVCの 減 少 を 認 め た.600mgの 使 用 に よ っ て は,抗PVC効 果 が 更 に 増 す と い う わ け で は な く,あ る 限 られ た 時 間 帯 で の み 有 意 なPVC の 減 少 を 認 め た.こ の よ う に,acebutololの 抗 不 整 脈 効 果 が 時 間 に よ っ て 異 な る の は,血 漿ace-butolol濃 度 に よ る も の で は な く,24hrの 血 漿 濃 度 変 化 よ り 明 ら か な ご と く,acebutololが 最 も 有 効 と 思 わ れ る 時 間 帯 で は,血 漿 濃 度 が 下 降 脚 に あ り,早 朝6∼7時 に は 血 漿 濃 度 が 最 低 レ ベ ル に 達 し て い る.今 日,acebutololの 抗 不 整 脈 作 用 は acebutololのacetyl代 謝 産 物 に よ る 可 能 性 が 示 唆 さ れ て お り,acebutololの 血 漿 濃 度 が 服 用 後2 hrで ピ ー ク に 達 し た 後,漸 減 す る の に 対 し,ace-tyl metabolitesは4hrで ピ ー ク に 達 し,7hr以 上 に わ た っ て ほ ぼ 同 程 度 の 血 漿 濃 度 を 示 す11).わ れ わ れ の 成 績 は,Collinsの 比 色 法 に よ る も の で,こ れ に よ っ て はacebutololと,そ のacetylmeta-bolitesの 総 量 が 示 さ れ る.Acebutololのacetyl metabolitesの 半 減 期 が 長 い こ と は,こ の 薬 物 の 長 い 効 果 の 持 続 を 説 明 す る し,更 にacetyl meta-bolitesがacebutololと 同 等 の 膜 作 用 を 有 す る こ と か ら,acebutololの 抗PVC作 用 に お い て 主 な 役 割 を 演 じ る も の と 推 測 さ れ る が(Harrison,私 信),acebutololと そ のacetyl metabolitesの 総 濃 度 が,抗 不 整 脈 効 果 と一 致 し な い こ と は,生 体 の 側 の β-遮 断 薬 に 対 す る 感 受 性 の 変 化 も 抗 不 整 脈 効 果 に 関 与 す る こ と が 示 唆 さ れ る. ま と め 以 上acebutololの 抗PVC効 果 に つ い て 述 べ た が,acebutolol 300mg/日 の 経 口使 用 は 有 効 に PVC数 を 減 少 さ せ,特 に,6p.m.か ら12p.m.と, 6∼7a.m.で 有 意 な 減 少 を 示 し た.Acebutolol使 用 中,臨 床 的 に は 問 題 と な る よ う な 中 毒 作 用 は 認 め ら れ ず,ま た,肺 機 能 に つ い て も 変 化 を み な か っ た.正 常 血 圧 者 に 対 し て も 軽 度 で は あ る が 有 意 な 血 圧 下 降 を 認 め,一 例 で は 血 圧 下 降 に よ る 眩暈 を 生 じ た が,全 体 と し て こ の こ と は 臨 床 使 用 上 の 障 害 と は な ら な い.β-遮 断 薬 に は 多 少 と も 鎮 静 効 果 が あ り,不 安 神 経 症 に 対 し てminor tranquilizer に 匹 敵 す る効 果 を 有 す る が,反 面,脱 力 感,眩暈, 倦 怠 感 な どが 副 作 用 と して 挙 げ られ る.し か し, acebutololに つ い て は300∼600mgの 使 用 に お い て,こ れ らの 副 作 用 は ほ とん ど認 め られ な か っ た.Acebutololが(1)抗PVC効 果 を もち,(2)作 用 時 間 が 長 く,(3)副 作 用 が 少 な く,(4)比 較 的 心 臓 選 択 性 が あ り,(5)経 口,お よ び経 静 脈 性 使 用 が 可 能 で あ り,(6)重 大 な伝 導 障 害 や,好 ま し くな い 血 行 力学 的 効 果 を 示 さ な い こ とは,す ぐれ た 抗 不 整 脈 薬 と して の 性 質 を備 え て い る と考 え られ るが,他 方,器 質 的 疾 患 を 有 す る症 例 へ の 血 圧 下 降 作 用 や, 伝 導 障 害 な ど の好 ま し くな い 効 果 につ い て は,更 に 検 討 を 加 え る 必 要 が あ り,ま た,他 の 薬 剤 との 相 互 作 用,特 に配 合 禁 忌 や 相 乗 効 果 な ど につ い て 研 究 され な けれ ば な ら な い. 謝 辞 この研 究 に協 力,な らびに助 言 をい ただ いた東 邦 大 学 阿部 達夫教 授,東 京 医科大 学野 原義 次教 授,三 宿病 院太 田怜 博士,東 京女 子 医科大 学 渋谷実 教 授 に 感謝 い た します.ま た,こ の研 究 にあ た り,acebu-tololを 提供 され た鐘 紡薬 品研 究所,な らびに成績 の 推計 学 的解 析 に助 言 を賜 わ った東 京大学 橘 直矢 博士 に謝意 を表 します. 文 献
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