なるほどルテイン ～AREDS2編①(2013年5月5日発表分)～

なるほどルテイン

～AREDS2編 ver.1

(2013年5月5日発表分)

～

AREDS1 おさらい

まずは、

目的 AMDと白内障の臨床経過、発症と危険因子の評価 AMDと視力損失の進行における、高用量の抗酸化剤と亜 鉛の有用性を評価 白内障と視力損失の発症と進行における、高用量の抗酸 化剤の有用性を評価 デザイン 大規模な多施設、無作為、前向き、プラセボ対照 4757名の被験者 55-80歳 (平均年齢 69歳) 5年以上の観察研究 67% の被験者は、Centrum (ルテイン非含有)を服用 AMDステージの4カテゴリーすべての被験者を対象

AREDS Research Group (2001). Arch Ophthalmol 119(10): 1417-36..

スタディー・デザイン 抗酸化剤＋亜鉛 亜鉛のみ 抗酸化剤 • 進行期のAMDに至るリス クを25％減少 • 失明のリスクを19％減少 • 進行期のAMDに至るリス クを21％減少 • 失明のリスクを11％減少 • 進行期のAMDに至るリ スクを17％減少 • 失明のリスクを10％減少 **

_{AREDS推奨サプリメント処方}

加齢性眼疾患研究(AREDS)は、米国連邦政府の国立衛 生研究所のひとつである国立眼科研究所が、資金を提供 して実施した大規模臨床試験です。 カテゴリー１ (AMDなし) ２または３個の小型のドルーゼンがあるか、もしくは ドルーゼンなし カテゴリー 2 (早期 AMD) 片眼または両眼に、多数の小型のドルーゼンがあるか、 少なくとも一つの中型‘のドルーゼンがあるの カテゴリー 3 (中期 AMD) 片眼または両眼に多数の中型のドルーゼンか、少なくとも一つの大型のドルーゼンがある カテゴリー 4 (進行期 AMD) 中心窩外に地図状萎縮病変があるとき、あるいは片眼 に進行した加齢黄斑変性か加齢黄斑変性による視力低 下がある 被験者対照群は、AMD4ステージのカテゴリー１.２.３.４のすべて 無作為 被験者 n=4757 白内障試験のみ n=1117 AMDなし AMD 試験のみ n=128 両眼 無水晶体/偽水晶体 AMD と 白内障試験 n=3512 抗酸化剤 n=945 抗酸化剤 + 亜鉛 n=888 亜鉛 n=904 プラセボ n=903 AMD 試験 n=3640

結果：AMDは栄養が関与する疾患

1日の栄養成分量

•

500㎎のビタミンC

•

400IUのビタミンE

•

15㎎のベータカロテン

•

80㎎の亜鉛(酸化亜鉛として)

•

2㎎の銅(酸化第二銅として)

このスタディで病巣進展と視力低下の抑制が証明されたのは、カテゴリー３と４の被験者であった（表１）。

（AREDS: Age-Related Eye Disease）

このAREDS１スタディが開始された当 時は、ルテインとゼアキサンチンが眼 の健康に与える有効性を示唆する証拠 は存在しましたが、ルテインとゼアキ サンチンが市販されていなかったため、 AREDS処方には含まれませんでした。 （表１）

なるほどルテイン

～AREDS2編 ver.1

(2013年5月5日発表分)

～

目的

FloraGLOルテイン/ゼアキサンチンとDHA＋EPAの併用または、 いずれか一種類をAREDS処方に追加した場合、AMDの進行に至 るリスクの高い患者に対しての進行に関する有効性の評価。 AREDS処方から亜鉛の量を減らす場合、ベータカロテンを除い た場合または、亜鉛の量を減らしベータカロテンを除いた場合に、 オリジナルのAREDS処方と同等のAMD進行リスク低下を示すか を評価。

デザイン

4203 名の被験者 55-80歳 (平均 74歳) AMDカテゴリー３と４の被験者（表１） 5年以上の観察研究 (2006-2012) 82 医療施設

89% の被験者がCentrum Silver ( 0.275mg FloraGLO ルテイン含有)を 服用 無作為 被験者 n=4203 FGLルテインとゼアキ サンチンと DHA/EPA n=1079 DHA と EPA n=1068 こんと コントロール n=1012 FGLルテインとゼア キサンチン n=1044 No AREDS n=19 AREDS ß-カロテン削除 n=863 AREDS n=1148 AREDS ß-カロテン削除と低亜 鉛n=825 AREDS と低亜鉛 n=689 AREDS n=659 AREDS n=3036

AREDS2 Research Group. (2013) JAMA, In Press.

JAMAのプレスリリースが重点を置いた点は、この主要評価基準

無作為 被験者 n=4203 FGLルテインとゼアキ サンチンと DHA/EPA n=1079 DHA と EPA n=1068 こんと コントロール n=1012 FGLルテインとゼア キサンチン n=1044 No AREDS n=19 AREDS ß-カロテン削除 n=863 AREDS n=659 AREDS n=1148 AREDS ß-カロテン削除と低亜鉛 n=825 AREDS と低亜鉛 n=689 AREDS n=3036

AREDS2 Research Group. (2013) JAMA, In Press.

主要解析

主要評価基準：

FloraGLOルテインとゼアキサンチン、DHA＋EPA、またはそ

れら2種類を合わせてAREDS処方に追加したことで、試験の

コントロール群であるオリジナルAREDS処方を摂取した被験

者と比較し、

AMDの進行リスクがさらに２５％低下するかど

うかが検証

されました。（α＝0.013）

結果：

この主要解析では、３治療群とコントロール群との比較で、

AMDの進行に有意な低下は実証されませんでした。

AREDS2とは？

なるほどルテイン

～AREDS2編 ver.1

(2013年5月5日発表分)

～

主要解析での試験サプリメント処方内容

•

カロテノイド (キサントフィル類)

o

FGLルテイン*/ゼアキサンチン(L/Z) – 10mg/2mg

•

長鎖オメガ３脂肪酸

o

ドコサヘキサエン酸 (DHA) – 350mg

o

エイコサペンタエン酸 (EPA) – 650mg

•

AREDS1 処方サプリメントに追加する

o

いわゆる本当のプラセボ（乳糖など）ではない

副次解析

での試験サプリメント処方内容

酸化亜鉛

ビタミンC

ビタミン E



-カロテン

酸化銅

500 mg

1

400 IU

15 mg

80 mg

2 mg

500 mg

2*

400 IU

0 mg

80 mg

2 mg

500 mg

3

400 IU

15 mg

25 mg

2 mg

500 mg

4*

400 IU

0 mg

25 mg

2 mg

*喫煙者は、ベータカロテンを除く処方で無作為化された 無作為 被験者 n=4203 DHA と EPA n=1068 こんと コントロール n=1012 FGLルテインとゼ アキサンチン n=1044 No AREDS n=19 AREDS ß-カロテン削除 n=863 AREDS n=659 AREDS n=1148 AREDS ß-カロテン削除と低 亜鉛n=825 AREDS と低亜鉛 n=689 AREDS n=3036

AREDS2 Research Group. (2013) JAMA, In Press.

FGLルテインとゼア キサンチンと DHA/EPA n=1079

主要解析

ARED2のサプリメント処方内容は？

無作為 被験者 n=4203 FGLルテインとゼ アキサンチンと DHA/EPA n=1079 DHA と EPA n=1068 こんと コントロール n=1012 FGLルテインと ゼアキサンチン n=1044 No AREDS n=19 AREDS ß-カロテン削除 n=863 AREDS n=1148 AREDS ß-カロテン削除と低 亜鉛n=825 AREDS と低亜鉛 n=689 AREDS n=659 AREDS n=3036

AREDS2 Research Group. (2013) JAMA, In Press.

非無作為 非無作為 1 3 2* 4*

副次解析

なるほどルテイン

～AREDS2編 ver.1

(2013年5月5日発表分)

～

NEIとケミンが重点を置く

副次解析

の結果は？

主要３分析

プラセポ （コントロール） 無作為 被験者 n=4203 FGLルテインと ゼアキサンチン DHA/EPA FGLルテインと ゼアキサンチンと DHA/EPA

主要有効性分析

FGLルテイン/ゼアキサンチン含有

vs.

FGLルテイン/ゼアキサンチン非含有

AREDS2 Research Group. (2013) JAMA, In Press.

FGLルテイン/ゼアキサンチン含有することで、AMDの進行に

至るリスクの高い被験者に、更に10％のリスク軽減を示した。

進行性AMD: HR: 0.90 P=0.04 その他の危険率(HR)では、有意差はなかった。 この結果 プラセポ （コントロール） 無作為 被験者 n=4203 FGLルテインと ゼアキサンチン DHA/EPA FGLルテインと ゼアキサンチンと DHA/EPA 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.21.3

Hazard Ratio (98.7%CI) FGLルテイン/ゼアキサンチン DHA/EPA FGLルテイン/ゼアキサンチン +DHA/EPA プラセポ (対照群)

Favors

Treatment

Favors

_Placebo

しかし…

次のスライド

が重要

p=0.12 p=0.70 p=0.10 NEI: 国立眼科研究所 AREDS処方＋FGLルテイン/ゼアキサンチンでは、AREDSオリジナル処 方と比べ、AMDの進行リスクを10％低下の主効果を示しました。

なるほどルテイン

～AREDS2編 ver.1

(2013年5月5日発表分)

～

AREDS2の被験者のルテイン/ゼアキサンチン

摂取状態が、一般の米国国民に比べて高かった！

栄養状態の高いAREDS2被験者たち ルテイン/ゼアキサンチン（L/Z）の血清中濃度基準が、

NHANES(National Health and Nutrition Examination Survey：米国 全州健康栄養調査)よりも有意的に高かった。 AREDS2被験者のルテイン/ゼアキサンチンの一日の摂取量は、0.043– 39.8 mg であった。 3% の被験者が、自己の判断でルテイン/ゼアキサンチンを摂っていたと 認めた。 ルテイン/ゼアキサンチンの1日の摂取平均量において、NHANSを含む１９の 集団の被験者とAREDS2の被験者を比較すると、AREDS2被験者の平均摂取 量を超える試験は、僅かに２つであった。 0 1 2 3 4 5 6 7 8 SM C W LHS CTS CLU E II CP SII CA RE T NH AN ES * M CC S BCD D P BWH S NH SII IW HS NLC S CN BS S PLCO AAR P NH Sb ARE DS 2 NH Sa W HS ルテイン /ゼアキサンチンの摂取量 (mcg )

* mean for ages

1. Johnson, E. J., et al. (2010) J Am Diet 10, 1357-1362. 2. National Health and Nutrition Examination Survey 2005-2006

3. AREDS2 Research Group. (2013) JAMA, In Press.

4. Zhang, X, et al. (2012) Am J Clin Nutr 95, 713-725.

五分位分類

L/Z 摂取量

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

1.1

1.3

1.5

Hazard Ratio (95%CI)

1

2

3

4

5

Favors L/Z Favors No L/Z 高い 低い _{HR=0.74 p=0.01} FGLルテイン/ゼアキサンチン含有とFGLルテイン/ゼアキサンチン非含有 の比較 • FGLルテインとゼアキサンチン（L/Z）含有により26% AMDの進行に 至るリスクを減少させた。 o ＊第１五分位（五分位の中で最低の部分）: HR: 0.74 P<0.01 o 第５五分位 :有意差なし • 第１五分位被験者のルテイン/ゼアキサンチン摂取量は、この被験者の

なかでは、一般的な米国国民に近い摂取量です。L/Z intake for lowest quintile is more representative of the general population

o ルテイン/ゼアキサンチンの一日摂取量は、１－２ｍｇ/日 しかし米国の一般的国民のルテイン/ゼアキサンチンの食事由来の摂取量は、 １日あたり1㎎未満です。この試験で有用性が証明された10㎎のルテインと ２ｍｇのゼアキサンチン量よりもはるかに少ない量です。

五分位におけるAMDの進行に至るリスクが高い人への有用性評価

＊_{五分位分類とは？} ルテイン/ゼアキサンチンの１日の摂取量を基に、5つのグループに分 類。5つのグループの中で、最もルテイン/ゼアキサンチンの摂取量が 低いグループを第１五分位と言う。

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(2013年5月5日発表分)

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ベータカロテンは必要ない！

**

_{AREDS 処方(ベータカロテン含有) vs.}

AREDS処方（

ベータカロテン除く

）＋FGLルテ

イン/ゼアキサンチン

•

ベータカロテンをFGLルテイン/ゼアキサン

チンに置き換えることで、AMDの進行に至

る被験者のリスクを

１８％減少

させた。

•

進行性のAMDに至るリスク: HR: 0.82

P=0.02

**AREDS処方（ベータカロテン含有） vs.

AREDS処方（

ベータカロテン除く

）＋ FGLルテ

イン/ゼアキサンチン

•

ルテイン/ゼアキサンチン含有により、視力損

失リスクが

16%減少

させた。

•

ルテイン/ゼアキサンチン含有により法的盲の

リスクを

18%減少

させた。

肺がんにおけるβ-カロテンの主要効果

β-カロテン (N = 1348) β-カロテンなし (N = 1341) P - value 23 件 (2.0%) 11 件 (0.9%) 0.04 β-カロテン含有AREDSサプリメント摂取により、91％の喫煙経験者に 肺がんのリスクが増加した。 (禁煙期間 > ランダム化以前の1年)

*喫煙者を含む分析

肺がんにおけるルテイン/ゼアキサンチンの主要効果

ルテイン/ゼアキサン チン (N = 2123) ルテイン/ゼアキサン チン非含有 (N = 2080) P - value 33 件 (1.5%) 31 件 (1.5%) 0.80 ルテイン/ゼアキサンチン含有AREDSサプリメント摂取により、範囲眼 のリスク増加には影響はなかった。 62%の喫煙経験者、両群においてほぼ同じであった。

ベータカロテンの安全性

*喫煙者を含む分析

ルテイン/ゼアキサンチンの安全性

カロテノイドとルテインの競合吸収

JAMAの論文には、「5年目の血清中ルテイン濃度は、ルテインとゼアキサン チンおよびベータカロテン含有AREDS処方に無作為に割り付けられた 被験者において、ルテインとゼアキサンチンおよびベータカロテン非含有 AREDS処方に無作為に割り付けられた被験者よりも低かった（p＝0.02）」 と記されています。これらのデータは、以前のヒトと動物での研究で観察さ れたように、ルテインとゼアキサンチンとベータカロテンの間で、吸収に 関する競合があることを示唆しています。この競合により、AMDへの進行に 対するルテインとゼアキサンチンの有意な（プラセボと比較して）効果に 関し、試験結果の値が低下した可能性があります。

なるほどルテイン

～AREDS2編 ver.1

(2013年5月5日発表分)

～

AREDS2結論！

主要解析：

AREDオリジナル処方の対照群と3治療群との比較では、AMDの進行リスクの有意な低下は実証されませんでした。

• この主要評価基準は、オリジナルのAREDS処方を摂取する被験者に関し、３治療群の試験母集団におけるAMDの進行にリ

スクが、さらに25％低下することを前提とするものです。

• 3治療群：AREDS処方＋FGL/ゼアキサンチン、AREDS処方＋FGL/ゼアキサンチン＋DHA/EPA, AREDS 処方＋DHA/EPA

AREDS処方＋FGLルテイン/ゼアキサンチンでは、AREDSオリジナル処方と比べ、AMDの進行リスクを

10％低下

の主効果

を示しました。

AREDS処方＋DHA/EPAでは、AMDの進行のリスク低下への主効果を示しませんでした。

亜鉛の必要性を実証するには、このデータでは不十分でした。

副次解析：

ルテインとゼアキサンチンの摂取量が低い被験者では、ルテインとゼアキサンチン非含有と比べ、AREDS処方にルテインとゼ

アキサンチンを追加することで、AMDへの進行を

26％低下

させました。（HRは0.74, P＝0.01）

• 白内障に関するルテインとゼアキサンチンの有効性評価では、食事由来のルテインとゼアキサンチンの摂取量が第１五分位の

被験者では、白内障手術への進行が32％、葉k内相発祥が３０％減少、重度の白内障に至る進行リスクが３６％減少しました。

ベータカロテン vs. ルテイン/ゼアキサンチン

ベータカロテンを除いたAREDS処方にルテイン/ゼアキサンチンを追加した処方と、ベータカロテンを含むAREDS処方を比較し

た結果、AREDS処方からベータカロテンを除きルテイン/ゼアキサンチンに置き換えた場合は、AMDへの進行を

18％低下

(HRは0.82, ｐ＝0.02)させ、統計的有意な結果が得られました。

なるほどルテイン

～AREDS2編 ver.1

(2013年5月5日発表分)

～

NEI推奨：

AREDS2処方の新提案

Discussion of AREDS2 Study

AREDS2 処方

•

ビタミン C (500 mg)

•

ビタミン E (400 IU)

•

ベータカロテン (15 mg)

•

ルテイン(10 mg)/ゼアキサンチン (2 mg)

•

亜鉛(80 mg 酸化亜鉛として)

•

銅 (2 mg 酸化第二銅として)

•

長鎖オメガ-3脂肪酸(DHA/EPA)

削除

追加の必要なし

追加

AMD患者の50％以上が、喫煙者もしくは喫煙経験者である。そのため肺がんの罹患リスクを低減させるため、

AREDS処方からベータカロテンを除外しAREDS処方の安全性を高める。

•

喫煙歴のある人(臨床試験開始までの1年以内に喫煙した被験者)が、オリジナルのAREDS処方に含まれるベー

タカロテンを摂取したとき、肺がんのリスクが上昇することが実証されました。AMD患者の約50％に喫煙歴が

あります。これらのデーは、AMD患者の半数で、ベータカロテンを含むAREDS処方を摂取した場合に、肺がん

にかかるリスクが上昇する可能性を示唆しています。ルテインとゼアキサンチンを含むサプリメンテーション

には、肺がんのリスク上昇の危険性はありせん。

トータルなエビデンスを考慮し、ルテイン/ゼアキサンチンはAREDS処方においてベータカロテンの代替となる、

最適なカロテノイドと示唆されました。