国立医薬品食品衛生研究所 e-mail: nuchiyama＠nihs.go.jp ―Note―
薬物簡易スクリーニングキットを用いた
危険ドラッグ成分である合成カンナビノイドの識別法の検討
内山奈穂子，花尻（木倉）瑠理，袴塚高志Evaluation of an On-site Drug-testing Device for the Detection of
Synthetic Cannabinoids in Illegal Herbal Products
Nahoko Uchiyama,Ruri Kikura-Hanajiri, and Takashi Hakamatsuka
National Institute of Health Sciences (NIHS); 1181 Kamiyoga, Setagaya-ku, Tokyo 1588501, Japan.
(Received October 15, 2014; Accepted November 30, 2014; Advance publication released online January 19, 2015)
Recently, illegal herbal or liquid products containing psychoactive compounds have been a serious problem damag-ing human health and causdamag-ing numerous tra‹c accidents. Reports indicate that most of those herbal products contain various types of synthetic cannabinoids. There are many on-site drug-testing devices; however, synthetic cannabinoids are not targeted compounds for such devices. In this study, we evaluated the on-site drug-testing device ``K2/Spice Test'' for the detection of 12 diŠerent types of 38 synthetic cannabinoids(including 13 naphthoylindole-type synthetic can-nabinoids) and a natural cannabinoid (D9-tetrahydrocannabinol). Although this device is primarily used for the
detec-tion of metabolites of naphthoylindole-type synthetic cannabinoids in urine samples, we applied it to detect synthetic cannabinoids in illegal herbal products for rapid screening analyses. As a result of the on-site examination of synthetic cannabinoids, 10 naphthoylindole-type synthetic cannabinoids [ˆve narcotics (JWH-018, JWH-073, AM-2201, MAM-2201, and JWH-122); ˆve designated substances (JWH-015, JWH-200, AM-1220, JWH-019, and JWH-020)], and two other types of synthetic cannabinoid [designated substances (a benzoylindole AM-694 and a naphthoyl-naphthalene CB-13)] showed positive results (the limit of detection ranged from 50 to 250mg/mL). Furthermore, MeOH extracts of illegal herbal products containing naphthoylindole-type synthetic cannabinoids also showed positive results(the limit of detection ranged from 2.5 to 10 mg herbal products/mL). Therefore, we found that this device may be useful for the on-site examination of some naphthoylindole-type synthetic cannabinoids not only in urine samples but also in illegal herbal products.
Key words―synthetic cannabinoid; drug-screening device; illegal drug; naphthoylindole; immune assay; designer drug 緒 言 2009年頃から，いわゆる「脱法ハーブ」や「リ キッドアロマ」などと呼ばれる危険ドラッグ（違法 ドラッグ）製品の流通が増加しており，これら危険 ドラッグ（いわゆる脱法ドラッグ）に起因すると考 えられる健康被害や自動車事故等が問題となってい る．これら危険ドラッグ中の成分として，今まで に，主に合成カンナビノイド，カチノン類，フェネ チルアミン類，トリプタミン類，ピペラジン類や亜 硝酸エステル類などが検出されている．1,2) これら危険ドラッグのうち，特に，大麻様作用を 標榜したいわゆる「脱法ハーブ」製品中から検出さ れた“合成カンナビノイド”は，2009 年以降急激 に増加し，日本国内だけでもこれまでに数十種類以 上が検出されている．1,2)このうち，JWH-018 を始 めとした naphthoylindole 骨格の化合物は多くのア ナログが検出されているが，1,2)大麻の主活性成分で ある麻薬 D9-tetrahydrocannabinol(D9-THC）と骨 格が大きく異なるにもかかわらず，カンナビノイド 様作用を有することが報告されている．13)また， これら化合物の多くは，麻薬又は指定薬物として随 時規制されており，2014 年 9 月までに 8 種の合成 カンナビノイド（cannabicyclohexanol, JWH-018, JWH-073, JWH-122, AM-2201, MAM-2201,
XLR-11, 5-Fluoro-QUPIC）が麻薬として規制され ている．指定薬物としては，2014 年 9 月時点で， 2013 年 5 月に包括指定された naphthoylindole 類 759物質を含め 828 種類の合成カンナビノイドが規 制されている（指定薬物 計 1414 物質のうち）．し かし，依然として新たな化合物が次々と危険ドラッ グ製品から検出されており，これら化合物の迅速な 規制が必要であると考えられる． 救急医療機関等では，簡易的に乱用薬物を識別す る際に，簡易薬物スクリーニングキットが使用され ている．生体試料中の薬物及び代謝物を検出するた めに，既存のキットとして主に Triage DOA（シ メックス社）や INSTANT-VIEW M-1（TFB 社） などが使用されるが，いずれも合成カンナビノイド は対象となっていない．一方，近年，新しく，主に naphthoylindole 型合成カンナビノイド（JWH-018, JWH-073等）の代謝物を検出対象薬物とした簡易
スクリーニングキット DrugCheck K2/Spice Test (Express Diagnostics 社）が市販されるようになっ た．本キットは，JWH-018 及び JWH-073 の主代 謝物に特異的なモノクローナル抗体を用いたイムノ アッセイキットであり，本来尿試料中の対象薬物の 代謝物の検出を目的として使用するものである．本 キットのデータシートに記載されている代謝物の検 出範囲は 255000 ng/mL である．特に，JWH-018 及 び JWH-073 の 主 代 謝 物 で あ る JWH-018 pen-tanoic acid及び JWH-073 4-butanoic acid のカット オフ値は，それぞれ 50 ng/mL 及び 25 ng/mL と なっているが，未変化体 JWH-018, JWH-073 また その他合成カンナビノイドについての検出限界の記 述はない．そこで，本研究では，危険ドラッグ製品 自体の簡易スクリーニング法に本キットが使用でき ないかを検討するために，12 種類の異なる骨格の 合成カンナビノイド 38 化合物（麻薬：8 化合物， 指定 薬 物： 28 化合 物 ，未 規 制： 2 化合 物 ，う ち naphthoylindole 型：13 化合物）及び大麻の主活性 成分 D9-THC（麻薬）の計 39 化合物を対象として 本キットを用いた検出法を評価するとともに，いわ ゆる“脱法ハーブ”中に含まれる合成カンナビノイ ドの検出に応用し，その有用性を検討した． 実 験 方 法 1. 試料及び試薬 使用した化合物は，合成カ ンナビノイド 38 化合物（麻薬：8 化合物，指定薬 物：28 化合物，未規制：2 化合物）及び D9-THC の計 39 化合物である．化合物は，Cayman Chemi-cal社製，若しくは国立医薬品食品衛生研究所にて 製 造 又 は 単 離 精 製 し た も の を 用 い ， D9-THC は Cerilliant社製を用いた．また，危険ドラッグ製品 については，インターネットを通じて入手した植物 系危険ドラッグ 10 製品（危険ドラッグ成分未検出： 2製品，合成カンナビノイド含有：8 製品）及び， 向精神活性植物として流通している「ダミアナ」1 製品 を 用い た ．薬 物ス ク リー ニン グ キッ トは ， DrugCheckK2/Spice Test (Express Diagnostics 社） を用いた．
2. 試料溶液の調製
2-1. 化合物試料の調製 各化合物を MeOH
に溶解した後，非イオン性界面活性剤 Emulphor EL-620 (GAF Chemical, Wayne, NJ）を添加し攪拌 した ． さら に 水を 加え て 試料 溶液 と した ［10 ％ MeOH/2％ Emulphor/88％ water（v/v）］．試料溶 液は適宜希釈し，最終薬物濃度を 1000, 500, 250, 100, 50, 25, 10mg/mL とした．また，化合物未添加 の溶 液 をブ ラ ンク とし て 用い た． な お， 高濃 度 （1000, 500 又は 250 mg/mL）で陰性であったもの は，より低濃度での検討は行わなかった． 2-2. 植物試料の調製 乾燥植物細片 50 mg に MeOH(500 mL）を添加し，超音波下 10 分間抽出 を行った後，MeOH 抽出液（50 mL）に Emulphor (10 mL）を添加し攪拌した．さらに水（440 mL）を 加えて試料溶液とした［10％ MeOH/2％ Emulphor/ 88％ water（v/v）］．危険ドラッグ成分未検出の 2 製品及び「ダミアナ」として入手した 1 製品は， JWH-018添加又は未添加 MeOH 溶液を用いて抽出 を行った．最終薬物濃度を 1000, 500, 250, 100, 50, 25mg/mL とした．また，JWH-018 未添加の植物試 料溶液をブランクとして用いた．また，合成カンナ ビノイド含有危険ドラッグ製品については，最終製 品濃度を 10, 5, 2.5, 1.25 mg/mL とした． 3. 簡易スクリーニングキットの操作及び薬物判 定 各試料溶液（500 mL）に，蓋を外したキット の先端を浸し溶液を展開させる．再度蓋を装着した
Table 1. Analytical Conditions of the K2/Spice Test Kit Condition Compound (conc.) Solvent
1 JWH-018(1 mg/mL) 100％ MeOH 2 JWH-018(1 mg/mL) 100％ DMSO
3 JWH-018(1 mg/mL) 50％ MeOH/50％ water 4 JWH-018(1 mg/mL) 50％ DMSO/50％ water 5 JWH-018(1 mg/mL) 20/78％ water％ MeOH/2％ Emulphor 6 JWH-018(1 mg/mL) 20％ MeOH/4％ Emulphor/76％ water 7 JWH-018(1 mg/mL) 10/88％ water％ MeOH/2％ Emulphor
後，出現するバンドの有無を目視判定した．Con-trol バンド（上部）があらわれ，test バンド（下部） があらわれない場合を陽性と判定し，両バンドがあ らわれる場合は陰性と判定した．4）はじめに，全化 合物について最終薬物濃度 1000, 500 及び 250 mg/ mLで検討を行った．これら濃度で陽性を示したも のは，さらに 100, 50, 25 及び 10 mg/mL まで検討 を行い，陽性を示した最低濃度を検出限界とした． また，合成カンナビノイド含有危険ドラッグ製品に ついては，最終製品濃度 10, 5, 2.5, 1.25 mg/mL で 検討を行い，陽性を示した最低濃度を検出限界とし た． 結果及び考察 1. 試料溶液の条件検討 本キットは，本来尿 試料（水溶性）を対象としているが，多くの合成カ ンナビノイドは脂溶性が高いため，水などの極性溶 媒に溶け難い．そこで，有機溶媒を用いた試料溶液 が適応可能かどうかを検討した（Table 1）．各条件 において，JWH-018（最終濃度：1 mg/mL）を用 いた．100％MeOH 又は DMSO に溶解させた試料 溶液については，試料を展開することができなかっ た（条件 1, 2）．次に 50％MeOH 又は DMSO 水溶 液に溶解させた試料溶液については，化合物を有機 溶媒で溶解後，水を添加した際に化合物が析出し， 白濁した．また，試料の展開はできたが，control 及び test の 2 つのバンドがあらわれ，陰性を示し た（条件 3, 4）．したがって，有機溶媒のみ，又は， 有機溶媒と水のみの混合溶液は試料溶液として不適 であることが分かった．そこで，脂溶性物質の可溶 化に用いられる界面活性剤を添加することを試み た．今回，動物に投与する試料溶液に，合成カンナ ビノイドの可溶化剤（乳化剤）としての使用が報告 さ れ て い る 非 イ オ ン 性 界 面 活 性 剤 Emulphor EL-620（ポリオキシル -35 ヒマシ油）を用いて検 討することとした．5)また，既報での Emulphor の 混合比率は 5％であったため，5)混合比率を 5％以下 として検討を行った．20％ MeOH/2％ Emulphor/ 78％ water 溶液では，化合物が若干析出したものの 後に溶解し，試料溶液は陽性を示した（条件 5）． また，20％ MeOH/4％ Emulphor/76％ water 溶液 では，若干 test のバンドがみられた（条件 6）．さ らに，10％ MeOH/2％ Emulphor/88％ water 溶液 では，control バンドのみが鮮明にあらわれ，試料 溶液は陽性を示した（条件 7）．また，同条件でブ ランク（化合物未添加溶液）は陰性を示すことを確 認した．したがって，本キットは，各化合物の試料 溶液を条件 7 で調製し，検討することとした．ま た，試料液量は，最低量 200 mL で測定が可能で あったが，今回は 500 mL とした．判定に要する時 間は 35分程度であった． 2. 各化合物試料溶液を用いた検討 検討した 化 合 物 の 構 造 式 を Fig. 1 に 示 し た ． 12 種 類 （Group AL）の異なる骨格の合成カンナビノイド 38 化合物（麻薬：8 化合物，指定薬物：28 化合物， 未規制：2 化合物）及び D9-THC(Group M）の計 39化合物を用いて検討を行った（Table 2: No. 1 39, Fig. 1）． その結果，naphthoylindole 型 10 化合物，その他 2 化合物の計 12 化合物が陽性であった（検出限界 濃度 50250mg/mL）（Table 2: No. 18, 1214, 16）． Naphthoylindole型（Group A）13 化合物のうち，
10 化合物が陽性であった（Table 2: No. 18, 12, 13）． こ の う ち ， 2014 年 9 月 現 在 麻 薬 で あ る naphthoylindole 型 の 5 化 合 物 ［ JWH-018, JWH-073, AM-2201, MAM-2201（いずれも≧50mg/ mL），JWH-122（≧100 mg/mL）］はすべて検出可 能であった（Table 2: No. 15）．指定薬物について は，naphtoylindole の置換基 R1がノルマルアルキ ル鎖である JWH-015, JWH-019（いずれも≧50 mg/ mL），JWH-020 (≧100mg/mL），morpholinoethyl 基である JWH-200，及び（1-methylpiperidin-2-yl) methyl 基である AM-1220（いずれも≧50mg/mL） は陽性であり，R2＝H 又は CH3(JWH-015）では 陽性であった（Table 2: No. 68, 12, 13）．一方，R3
Table 2. Screening of Synthetic and Natural Cannabinoids Using the K2/Spice Test Kit
No. Group Type Legislationa Compound Limit of detected conc.b 1 A Naphthoylindoles Narcotic JWH-018 ＋(50 mg/mL) 2 Narcotic JWH-073 ＋(50 mg/mL) 3 Narcotic JWH-122 ＋(100 mg/mL) 4 Narcotic AM-2201 ＋(50 mg/mL) 5 Narcotic MAM-2201 ＋(50 mg/mL) 6 Designated substance JWH-015 ＋(50 mg/mL) 7 Designated substance JWH-200 ＋(50 mg/mL) 8 Designated substance AM-1220 ＋(50 mg/mL) 9 Designated substance EAM-2201 －(1000 mg/mL) 10 Designated substance JWH-213 －(1000 mg/mL) 11 Designated substance JWH-182 －(1000 mg/mL) 12 Designated substance JWH-019 ＋(50 mg/mL) 13 Designated substance JWH-020 ＋(100 mg/mL) 14
B Benzoylindoles Designated substance AM-694 ＋(50 mg/mL) 15 Designated substance RCS-4 －(1000 mg/mL) 16 C Naphthoylnaphthalenes Designated substance CB-13 ＋(250 mg/mL) 17
D Phenylacetylindoles Designated substance JWH-250 －(1000 mg/mL) 18 Designated substance Cannabipiperidiethanone －(1000 mg/mL) 19
E Cyclopropylindoles Narcotic XLR-11 －(1000 mg/mL) 20 Designated substance A-834735 －(1000 mg/mL) 21 F Naphthoylpyrroles Designated substance JWH-307 －(1000 mg/mL) 22
G Naphthoylindazoles
Designated substance JWH-018 indazole ana-log (THJ-018) －(1000 mg/mL) 23 Designated substance AM-2201 indazole analog(THJ-2201) －(1000 mg/mL) 24 H Naphthoylbenzimidazoles Designated substance AM-2201 benzimidazoleanalog (FUBIMINA) －(1000 mg/mL) 25
I Carboxyindoles ― Mepirapim －(1000 mg/mL) 26 Designated substance AB-001 －(1000 mg/mL) 27
J Carboxyamide derivatives
Designated substance APICA －(1000 mg/mL) 28 Designated substance AB-PINACA －(1000 mg/mL) 29 Designated substance AB-FUBINACA －(1000 mg/mL) 30 Designated substance ADB-FUBINACA －(1000 mg/mL)
31 ― AMB －(1000 mg/mL)
32 Designated substance 5Fluoro-AMB －(1000 mg/mL) 33 Designated substance NNEI(MN-24) －(1000 mg/mL) 34 Designated substance NNEI indazole analog(MN-18) －(1000 mg/mL) 35
K Quinolinyl carboxylates
Designated substance QUPIC (PB-22) －(1000 mg/mL) 36 Narcotic 5Fluoro-QUPIC(5Fluoro-PB-22) －(1000 mg/mL) 37 Designated substance FUB-PB-22 －(1000 mg/mL) 38 L Cyclohexylphenols Narcotic Cannabicyclohexanol －(1000 mg/mL) 39 M Natural cannabinoids Narcotic D9-THC －(1000 mg/mL) 40 Illegal herbal product-A (no detec-tion of any psychoactive substance) Addition of JWH-018(product only: negative) ＋(50 mg/mL) 41 Illegal herbal product-B(no detec-tion of any psychoactive substance) Addition of JWH-018(product only: negative) ＋(50 mg/mL) 42 Illegal herbal product-C(no detec-tion of any psychoactive substance) Addition of JWH-018(product only: negative) ＋(50 mg/mL)
Table 3. List of Detected Compounds in the Herbal Productsa Product No. Form Cannabicy-clohexanola (mg/g) JWH-018a (mg/g) JWH-250 a (mg/g) JWH-073 a (mg/g) JWH-015 a (mg/g) JWH-200 a (mg/g) Oleamide a
(mg/g) compoundsOther a Product c (mg/mL) 1 Dried leaf(cutting) n.d.b 35.90±1.05 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. ＋(2.5)
2 Dried leaf(cutting) 4.11±0.12 16.37±0.75 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. a-Tocopherol ＋(10) 3 Dried leaf(cutting) n.d. 13.54±0.50 n.d. n.d. n.d. n.d. 141.58 a-Tocopherol ＋(10) 4 Dried leaf(cutting) n.d. n.d. n.d. 37.31±3.25 n.d. n.d. n.d. n.d. ＋(2.5) 5 Dried leaf(cutting) n.d. n.d. 23.59±1.52 45.15±4.42 9.56±0.55 n.d. n.d. n.d. ＋(5.0) 6 Dried leaf(cutting) n.d. n.d. 41.74±0.75 n.d. n.d. 21.65±0.47 n.d. n.d. ＋(2.5) 7 Dried leaf(cutting) n.d. n.d. 56.62±0.36 n.d. 19.46±0.04 n.d. n.d. n.d. ＋(10) 8 Dried leaf(cutting) n.d. n.d. 51.47±2.88 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. －(10)
aData given as mean±S.D., n＝3. Partial modiˆcation of Refs. 6) and 7).bn.d.: Not detected.c＋ and － indicate positive and negative, respectively.
＝ C2H5 以 上 で は 陰 性 で あ っ た （ EAM-2201, JWH-213, JWH-182(Table 2: No. 911））．したがっ て，置換基については，R1＝C3H7C7H15, C5H10F, morpholinoethyl 基 及 び （ 1-methylpiperidin-2-yl ) methyl 基は陽性であり，R2及び R3は，それぞれ H及び CH3まで陽性であった（Fig. 1, Table 2,
Group A: No. 18, 12, 13））
．そのほかに，benzoyl-indole 型の AM-694 は陽性であったが（≧50mg/
mL）， 同 型 の RCS-4 は 陰 性 で あ っ た （ Table 2, Group B: No. 14, 15）．また，naphthoylnaphthalene 型の CB-13 についても陽性を示した（≧250 mg/ mL) (Table 2, Group C: No. 16）．
そ の ほ か に 検 討 し た phenylacetylindole 型 （Group D: No. 17, 18），XLR-11（麻薬）等の cy-clopropylindole 型 （ Group E: No. 19, 20 ）， naphthoylpyrrole 型 （ Group F: No. 21 ）， carbox-yamide derivative型［アミド型：Group J（No. 27 34 ）］， quinolinyl carboxylate 型 ［ エ ス テ ル 型 ：
Group K(No. 3537）］はいずれも陰性であった．
また，naphthoylindole 型（Group A）と構造類似 体の naphthoylindazole 型（Group G): JWH-018 in-dazole analog（THJ-018），AM-2201 indazole ana-log（THJ-2201），及び naphthoylbenzimidazole 型 （Group H): AM-2201 benzimidazole analog（FUBI-MINA）は，いずれも陰性であった（No. 2224）． Carboxyindole 型 （ Group I ） に つ い て は ， naphthyl 基 （ Group A ） の 代 わ り に ， piperazinyl
基 や adamantyl 基 が 付 加 し た AB-001 や
MEPIRAPIMは陰性であった（No. 25, 26）．また，
cyclohexylphenol 型（Group L: No. 38): cannabicy-clohexanol（麻薬）や大麻の主活性成分である麻薬 D9-THC (Group M: No.
39）も陰性であった（Ta-ble 2）． 以 上 の 結 果 か ら ， 本 キ ッ ト を 用 い た 一 部 の naphthoylindole 型合成カンナビノイドの検出は可 能であることが示された．麻薬と指定薬物の識別は 難し い もの の ，現 在麻 薬 とし て規 制 され てい る naphthoylindole 型 5 化合物についてはすべて検出 可能であった．しかし，包括指定内の指定薬物の中 でも，置換基の種類（特に R3）により検出不可の
化 合 物 が あ っ た （ Fig. 1 and Table 2 ）． ま た ， naphthoylindole 型以外では，2 化合物（AM-694, CB-13）が陽性であったが，アミド，エステル，ア ダマンチル，インダゾール，ベンズイミダゾール基 を有する化合物は陰性であった（Table 2）． 3. 違 法 ド ラ ッ グ 製 品 試 料 溶 液 を 用 い た 検 討 植物系危険ドラッグ 2 製品（製品 A 及び B，い ずれも危険ドラッグ成分未検出）及び向精神活性植 物「ダミアナ」として入手した植物系 1 製品（製品 C，危険ドラッグ成分未検出）に JWH-018 を添加 後，MeOH 抽出した試料溶液を検討したところ， いずれも陽性であった（≧50 mg/mL，未添加では いずれも陰性）（Table 2, No. 4042）．本検出限界 濃度（50 mg/mL）は，製品中の JWH-018 含有量
0.5％ (5 mg/g）に相当した．既報告では，違法ド ラッグ 23 製品中の JWH-018 の含有量は，2.060.0 mg/g（平均 22.0 mg/g）であったことから，6)危険 ドラッグ製品に対しても本キットによる検出が適応 可能であると考えられた．次に，筆者らが既に LC-UV分析により定量を行い，6,7)含有量が既知である 合成カンナビノイド含有 8 製品について検討を行っ た （ Table 3 ）． そ の 結 果 ， JWH-018, JWH-073, JWH-015又は JWH-200 を含有する 7 製品は，い ずれも陽性であった（Table 3: No. 17）（検出限界 製品濃度 2.510 mg herbal product/mL）．一方， JWH-250（化合物自体は陰性）のみ含有製品（Ta-ble 3: No. 8 ） は 陰 性 で あ っ た ． し た が っ て ， 本 キットは，植物系危険ドラッグ（脱法ハーブ）製品 抽出溶液中の合成カンナビノイドの検出も可能であ ることが示された． Triage DOAなどのイムノアッセイ法を用いた市 販の簡易スクリーニングキットは，偽陽性（偽陰性） を示すことも報告されていることから，その性能を 考慮 した 上 で使 用す る 必要 があ る と考 えら れ る が，8)救急医療などの現場において，“合成カンナビ ノイド（未変化体）”を簡易的に識別する術がない 現状において，本キットは，簡易スクリーニング法 の一選択肢となり得ると考えられる． 以上，本来尿試料用の本薬物スクリーニングキッ トを用いて，一部の naphthoylindole 型合成カンナ ビノイドに限定されるものの，化合物自体（未変化 体）又は危険ドラッグ製品中の化合物の検出が可能 であることを明らかにした．今後，救急医療機関な どにおける薬物簡易スクリーニング法の 1 つとし て，本キットの活用の可能性が示唆された． 謝辞 本研究は，厚生労働省医薬品審査等業務 庁費及び厚生労働科学研究費補助金（医薬品・医療 機器等レギュラトリーサイエンス総合研究事業， H25-医薬-一般-019）の助成により行われたもので， 関係各位に深謝する． 利益相反 開示すべき利益相反はない． REFERENCES
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