症 例
GISTとの鑑別を要した胃未分化癌の １ 例
大阪市立大学大学院医学研究科腫瘍外科学講座1），大阪市立大学医学部診断病理2） 黒 田 顕 慈1） 田 中 浩 明1） 大 平 雅 一1） 崎 村 千 恵1） 六 車 一 哉1） 桑 江 優 子2） 平 川 弘 聖1） 症例は65歳の男性．胸部不快感を認めたため，上部消化管内視鏡検査を施行したとこ ろ，胃前庭部前壁に ３ 型の腫瘍を認めた．生検の結果，低分化腺癌と診断された．CT にて小弯側リンパ節の腫大を認め，cT4aN1M0，cStage IIIAと診断し，開腹下に幽門 側胃切除術，D2 郭清を施行した．手術所見では，小弯リンパ節の腫大および肝への直 接浸潤を認めた．病理学的検査を行ったところ，原発巣では上皮性成分を認めず， c-kit陰性であったが，DOG-1陽性であり，GISTと考えられた．しかし，転移リンパ節 において上皮性成分が認められ，免疫染色の結果，上皮系マーカーが陽性，その他のマ ーカーが陰性であったことから，最終的に，どの組織型にも属さない胃未分化癌と診断 された．胃未分化癌は極めて稀な組織型であり，どの部分にも腺癌や扁平上皮癌などへ の分化を示さないため，組織学的確定診断が困難であると考えられた．索引用語：胃未分化癌，gastrointestinal stromal tumor（GIST） はじめに
胃癌取扱い規約第14版によると，胃未分化癌は「病 巣のどの部分にも腺癌や扁平上皮癌などへの分化を示 さない癌」であると定義され1），極めて稀な組織型で ある．今回われわれはgastrointestinal stromal tumor （GIST）との鑑別に難渋した胃未分化癌の １ 例を経験 したので，若干の文献的考察を加えて報告する． 症 例 症例：65歳，男性． 主訴：胸部不快感． 既往歴：17歳 気管支拡張症，60歳 C型肝炎． 家族歴：特記すべきことなし． 現病歴：2011年 ６ 月頃より上記主訴を自覚し， ９ 月 に近医受診．上部消化管内視鏡検査にて ３ 型胃癌を指 摘され，精査加療目的に当科に紹介となった． 現症：眼瞼結膜に貧血を認めた．腹部は平坦・軟で 圧痛を認めず，腫瘤は触知しなかった． 血液生化学検査所見：白血球 12,600/μlおよびCRP 3.43mg/dlと炎症反応の増加を認め，ヘモグロビンは 5.6g/dlと著明な貧血を認めた．アルブミンは3.1g/dl と軽度低値であった．腫瘍マーカーはCEA 7.0mg/dl と軽度高値であり，CA19-9は正常値であった． 上部消化管造影検査：背臥位二重造影法にて胃体中 部から下部に小弯側を中心とした不整な陰影欠損を認 めた． 2013年 ５ 月10日受付 2013年11月 ３ 日採用 〈所属施設住所〉 〒545-8585 大阪市阿倍野区旭町 １ － ４ － ３ Fig. 1 上部消化管内視鏡検査：胃体中部～前庭部にか けて， ３ 型腫瘍を認めた．
上部消化管内視鏡検査：胃体中部～前庭部にかけ て，小弯前壁を中心とした ３ 型腫瘍を認めた（Fig. 1）． 生検の結果，低分化腺癌と診断された（Fig. 2a）． 腹部造影CT所見：胃体部小弯側を中心に前後壁に わたってびまん性の壁肥厚が認められた．また，転移 を疑う左胃動脈周囲リンパ節の腫大が認められた．以 上より，M，Less，type3，por，cT4aN1H0P0M0，cStage IIIAと診断した． 手術所見：肝転移，腹膜播種結節ならびに腹水は認 めなかった．胃体中部に ７ cm大の腫瘤を認め，一部 が肝外側区域に浸潤していた．肝浸潤部の合併切除を 伴う幽門側胃切除，D2 郭清を行い，再建はRoux-en-Y法にて行った． 切除標本検査所見：胃体中部小弯に周堤の一部崩れ た ７ cm大の ３ 型腫瘤を認め，中心部は壊死をきたし ていた．また，肝への浸潤が認められた（Fig. 3）． 病理組織学的検査所見：原発巣においてH.E.染色 では大部分が紡錘形の異型細胞が壊死を伴って増殖し ており，類上皮様の部位はあるものの，上皮細胞は認 めなかった．核異型は高度で，核分裂像が散見された （Fig. 2b）．静脈・リンパ管侵襲は認めなかった．あ らゆる割面で観察を行ったものの，先進部と中心部で 異なる所見はなく，肝浸潤部においても同様の紡錘形 細胞が増殖しており，境界は明瞭で，圧排性に浸潤し ていた（Fig. 2c）．免疫染色を追加した結果，Table 1の通りであった．vimentin陽性，c-kit陰性であった Fig. 2 原発巣の病理学的所見：術前生検の結果，低分化腺癌であった（ａ：H.E.染色×200）．術 後摘出標本のH.E.染色所見では紡錘形の異型細胞が束状に増殖しており，上皮細胞は認めなか った．核異型は高度で，核分裂像が散見された（ｂ：H.E.染色×200）．肝浸潤部においても同 様の紡錘形細胞が増殖しており，圧排性に浸潤していた（ｃ：H.E.染色×200）．免疫染色では vimentin陽性であり，DOG-1は弱陽性であった（ｄ：vimentin染色×200，ｅ：DOG-1染色× 200）． a b c d e
が，Discovered on GIST（DOG-1）弱陽性であり（Fig. 2d，e），GISTが疑われた．一方，転移リンパ節にお いてH.E.染色ではリンパ節内に類円形細胞を認め （Fig. 4a），免疫染色を追加した結果，上皮系マーカ ーであるCAM5.2・CK8 が陽性であったが，CK5 / ６・ CEA・AFPは陰性であり，間葉系・リンパ系・筋原性・ 神経原性マーカーは全て陰性であった（Fig. 4b，c，d）． 転移リンパ節に上皮性成分が混在しており，腺癌や扁 平上皮癌，リンパ腫，内分泌細胞癌が除外されたため， 最終的にUndifferentiated carcinoma，肝への直接浸 潤ならびに郭清したリンパ節23個中 ６ 個に転移を認 め，pT4b（SI）N2M0，pStage IIIcと診断した． 術後は患者の希望もあり，S-1単独の術後補助化学 療法を継続したが， ７ カ月後に腹部大動脈周囲リンパ 節再発をきたしたため，Irinotecanを併用した化学療 法を継続中である． 考 察 胃未分化癌は極めて稀な疾患で，「胃未分化癌」を キーワードに検索（医学中央雑誌：1983-2012年）し たところ，論文として報告されているものは自験例も 含め12例であった．そのうち，原発巣がGISTと診断 され，転移リンパ節の組織型が胃未分化癌であった症 例報告はなかった．発生頻度は胃癌全体の0.24～0.8％ といわれているが4）5）9），当科における2000～2012年の 胃癌切除症例1,495例のうち，組織型が未分化癌であ った症例は ３ 例（0.21％）であった． 胃未分化癌の確定診断には病変内の腺癌・扁平上皮 癌・小細胞癌・悪性リンパ腫・肉腫などの成分を除外 する必要があり1），詳細な免疫組織染色が必要である． 本症例の場合，原発巣において，紡錘形の異型細胞が 増殖しており，上皮性成分を認めなかったこと，免疫 染色でDOG-1が弱陽性であったことから，GISTが考 えられた．DOG-1の機能は不明であるが，GISTにお いて発現していることが知られ，c-kitやCD34を上回 る陽性率であることが近年報告されている12）．しかし， 転移リンパ節において類円形の上皮性成分が認めら れ，免疫染色の結果，上皮系マーカーが陽性でその他 のマーカーが陰性であったことから，GISTが否定さ れ，どの組織型にも属さない胃未分化癌と診断された． 本邦での胃未分化癌報告例をもとに，症例ごとの術 前組織診断，治療経過，転帰，病理所見，免疫染色所 見パターンをTable 1に示した2）～11）．上皮系マーカー が陽性，間葉系を除くリンパ系や筋原性，神経原性マ ーカーが陰性となることが未分化癌の診断の決め手と なることが示唆された．本症例では，H.E.染色所見上， 細胞形態学的に扁平上皮癌も鑑別に挙がったが， CAM5.2が陽性，CK5 /CK6 が陰性であったことから 否定された13）．報告例ではH.E.染色において類円形を 示す症例が多く，本症例の様に紡錘形を呈する症例は 少なかった．また，vimentinは細胞の分化に深く関 わる中間径フィラメント蛋白質であり14），非上皮性腫 瘍の基本的な免疫染色マーカーとして用いられる一方 で，癌種の中で未分化なものでは陽性となることがあ ると報告されている15）．本症例の原発巣は，H.E.染色 で細胞が紡錘形を呈しており，vimentinが陽性であ ったことから，極めて未分化な腫瘍であった可能性が 考えられる．原発巣とリンパ節転移巣において細胞形 態，免疫染色結果が異なる結果となったが，胃未分化 癌の組織発生に関しては，多方向への分化能力を有し た内胚葉系の未分化細胞から発生するとされてお Fig. 3 切除標本検査所見：上段）粘膜面．胃体中部 小弯に中心壊死を伴う ７ cm大の ３ 型腫瘍を認め た．下段）漿膜面．矢印に示すように，腫瘍の一 部が肝外側区域に浸潤している．
治療：① S-1療法，② S-1＋CDDP 療法，③ S-1＋Irinotecan 療法，④ bleomycin 療法＋放射線療法（50Gy） ，⑤ Irinotecan 療法，⑥ CDDP＋GEM 療法． 免疫組織染色：CK, cytokeratin
:CEA, carcinoembryonic antigen
:EMA, epithelial membrane antigen
:LCA, leucocyte common antigen
:MB-1→
CD45RA
:CD, cluster of differentiation
:
SMA, smooth musle actin
:NSE, neuron specific enolase.
報告者 発表 年 年 齢 性 別 術前組織 診断 治療 転帰 （術後） H.E. 染色所見および免疫組織染色所見 H.E. 染色 上皮性 リンパ系 間葉系 筋原性 神経原性 その他 1 北原 2） 1989 73 M 低分化型腺癌 手術 生存 （49日） 無構造髄様胞巣状 CEA （＋） CK （－） IgG （－） IgA （－） vimentin （－） NSE （－） S-100 （－） Fontana-Masson （－） 2 北原 2） 1989 65 M 高分化型腺癌 手術 死亡 （94日） 未分化幼若な細胞 無構造髄様 CEA （－） CK （－） IgG （－） IgA （－） vimentin （－） NSE （－） S-100 （－） Fontana-Masson （－） 3 伊藤 3） 1991 74 M 未分化癌 手術 死亡 （ 2 カ月） 小型円形～紡錘形 CEA （－） CK （－） LCA （－） NSE （＋） Grimelius （－） Fontana-Masson （－） 4 松坂 4） 2001 63 F 低分化型腺癌 手術 ― ― CAM5.2 （＋） LCA （－） MB-1 （－） chromogranin （－） Grimelius （－） 5 高見 5） 2008 62 M 低分化型腺癌 手術→① 生存 （13カ月） 類円形 充実性・胞巣状 CK5/6 （＋） CAM5.2 （－） CD （－） LCA （－） vimentin （＋） c-kit （－） α-SMA （－） desmin （－） synaptophysin （－） chromogranin （－） cyclinD1 （＋） bcl-2 （－） 6 松崎 6） 2008 69 M 低分化型腺癌 手術 生存 （38カ月） 小型円形 充実性 EMA （＋） CK （＋） CD20 （－） LCA （－） synaptophysin （－） chromogranin （－） 7 馬場 7） 2008 67 F 不明 手術→①→②→③ 死亡 （ ６ カ月） 小型異型 腺管構造なし CK （AE1/3） （－） EMA （＋） CD （－） UCHL-1 （－） vimentin （＋） c-kit （－） α-SMA （－） synaptophysin （－） chromogranin （－） 8 上 田 8） 2010 64 M 不明 手術 死亡 （44日） 類卵円形～多角形 CK （AE1/3） （＋） CK7 （＋） CD3 （－） CD20 （－） vimentin （＋） S-100 （－） hCG （＋） Melan-A （－） 9 恵 9） 2010 67 M 扁 平 上皮癌 （リンパ節再発） 手術→④→⑤→⑥ 生存 （93カ月） 多角形 CK19 （＋） CEA （－） CD10 （－） CD56 （－） vimentin （－） neurofilaments （－） serotonin （－） S-100 （－） NSE （－） hCG （＋） MIB1 （－） 10 高島 10） 2010 74 M 不明 手術→① 生存 （12カ月） 無構造充実性 CK7 （－） CD68 （－） vimentin （－） S-100 （－） 11 山本 11） 2012 55 M 低分化型腺癌 手術 死亡 （39日） 多種多様 胞巣状 CK （＋） CEA （－） CD56 （－） synaptophysin （－） chromogranin （－） 自験例 2013 65 M 低分化型腺癌 手術→①→③ 生存 （ ７ カ月） 原発巣 紡錘形 CAM5.2 （－） CK8 （－） ，CK18 （－） EMA （－） CD34 （－） c-kit （－） DOG-1 （＋） vimentin （＋） α-SMA （－） desmin （－） S-100 （－） synaptophysin （－） chromogranin （－） 転移 リンパ節 類円形 CAM5.2 （＋） ， CK5/6 （－） CK8 （＋） ，CK18 （＋） CD34 （－） vimentin （－） α-SMA （－） S-100 （－） synaptophysin （－） chromogranin （－） Table 1 本邦における胃未分化癌報告例 （ １９ 8９ -20 １３ 年）
り16），発生初期の腫瘍細胞が原発巣からリンパ節へ転 移したときに何らかの要因で上皮細胞への形質転換が 生じたのではないかと推測される． 未分化癌の定義を踏まえると，術前の生検組織検査 で未分化癌と診断するのは困難である．本症例と同様 に術前の生検組織検査で低分化型腺癌と診断され，定 形手術（必要に応じて合併切除を追加）を施行し，摘 出標本の病理学的組織診断にて未分化癌と診断された 報告例が散見された2）4）～6）11）． 胃未分化癌の特徴としては，浸潤性が強く，転移を きたしやすいと言われており4）5），局所再発やリンパ 節再発をきたした報告例が多いことから，悪性度の高 いことがうかがえる．本症例においても肝外側区域へ の直接浸潤や多数のリンパ節転移を認め，術後補助化 学療法を施行するもリンパ節再発をきたした．化学療 法は胃未分化癌に対する治療において極めて重要であ ると考えられる．S-1を中心としたCDDP併用または Irinotecan併用療法により効果が得られた報告や7）， CDDP/GEMにより完全寛解が得られた報告がある が9），定まった見解はなく，今後更なる症例の蓄積と， 推奨されるレジメンの確立が望まれる． 結 語 胃未分化癌の確定診断には詳細な免疫組織染色が必 要であると考えられ，今回われわれはGISTとの鑑別 を要した胃未分化癌の １ 例を報告した． 文 献 1） 日本胃癌学会/編：胃癌取扱い規約．第14版，金 原出版，東京，2011年，p38 2） 北原信三，工藤玄恵，若松茂樹他：胃未分化癌の 2 例．癌の臨 1989；35：305－311 3） 伊藤真子，前田勝彦，笠井久豊他 ：Neuron-spe-cific Enolase高値を示した胃未分化癌の １ 例．日 臨細胞会誌 1991；30：762－765 4） 松坂知子，伊藤健一，巻幡徹二他：胃未分化癌の １ 例．臨と研 2001；78：927－929 5） 高見一寛，三浦 康，小林照忠他：詳細な病理組 織学的検討により診断された胃未分化癌の １ 例． 日消外会誌 2008；41：52－56 6） 松崎博行，池田清信，高木睦郎他：胃未分化癌の １ 例．日臨外会誌 2008；69：810－814 7） 馬場裕之，藤原直人，中村浩志他：術後S-1/ CDDP併用療法を実施した胃未分化癌の １ 例．癌 と化療 2008；35：2051－2053 8） 上田健太郎，山添真志，川副 友：胃穿孔にて発 症した多発小腸転移を伴う胃未分化癌の １ 例．日 腹部救急医会誌 2010；30：937－940 Fig. 4 転移リンパ節の病理組織学的検査所見：リンパ節への転移を認めており，腫瘍細胞は上皮 性であった（ａ：H.E.染色×200）．免疫染色の結果，CK8 およびCAM5.2が陽性であった（ｂ： CK8 染 色 ×200， ｃ：CAM5.2染 色 ×200）．vimentinは 陰 性 で あ っ た（ ｄ：vimentin染 色 ×
200）． a b
9） 恵 浩一，石神純也，柳田茂寛他：化学療法によ り完全寛解が得られた巨大リンパ節再発胃未分化 癌の １ 例．癌と化療 2010；37：1373－1376 10） 高島 健，田山慶子，井上大成他：胃未分化癌の １ 例．外科 2010；72：884－886 11） 山本 基，小林康人，落合 実他：急速な経過を たどった胃未分化癌の １ 例．日臨外会誌 2012； 73：2841－2846
12） West RB, Corless CL, Chen X, et al : The novel marker, DOG1, is expressed ubiquitously in gas-trointestinal stromal tumors irrespective of KIT or PDGFRA mutation status. Am J Pathol 2004 ; 165 : 107－113 13） 大江正士郎，八木俊和，安藤 玲他：胃原発扁平 上皮癌の １ 例．日消外会雑誌 2012；45：369－ 378 14） 岩月宏彦：細胞の分化を鋭敏に反映する細胞膜糖 鎖と中間径フィラメントタンパク質．川崎医会誌 一般教養 2010；36：11－20
15） Utsunomiya T, Yao T, Masuda T, et al : Vimen-tin-positive adenocarcinomas of the stomach : coexpression of vimentin and cytokeratin. His-topathology 1996 ; 29 : 507－516
16） 谷山清己：胃未分化癌．広島大医誌 1985；33： 433－460
A CASE OF GASTRIC UNDIFFERENTIATED CARCINOMA ORIGINALLY DIAGNOSED AS GASTROINTESTINAL STROMAL TUMOR
Kenji KURODA1), Hiroaki TANAKA1), Masaichi OHIRA1), Chie SAKIMURA1), Kazuya MUGURUMA1), Yuko KUWAE2) and Kosei HIRAKAWA1)
Department of Surgical Oncology, Osaka City University Graduate School of Medicine1)
Department of Diagnostic Pathology, Osaka City General Hospital2)
Undifferentiated gastric cancer is a rare histological type that exhibits no differentiated components of adenocarcinoma or squamous cell carcinoma. We report the case of a 65-year-old woman with diffi-cult-to-diagnose undifferentiated gastric cancer. After surgical resection, the primary tumor was patho-logically suspected to be a gastrointestinal stromal tumor due to marked accumulation of spindle cells. Lymph nodes with metastasis, however, revealed an epithelial component following immunohistochemical staining with CAM5.2 and cytokeratin 8. Eventually, we diagnosed the tumor as undifferentiated carcino-ma. Based on our case and the literature review, this tumor can be misdiagnosed because of its rarity, leading to treatment delays. Both the surgeon and pathologist need to consider undifferentiated carcino-ma whenever they encounter unusual pathological findings.
Key words：gastric undifferentiated carcinoma，gastrointestinal stromal tumor（GIST）
