重症ニューモシスチス肺炎に対してクリンダマイシン・プリマキン 療法を行った 1 例
横浜市立市民病院感染症内科
吉村 幸浩 坂本 洋平 天野雄一郎 立川 夏夫
（平成 27 年 1 月 14 日受付）
（平成 27 年 6 月 1 日受理）
Key words : pneumocystis pneumonia（PCP）,primaquine
序 文
Pneumocystis jirovecii は培養が困難なために詳細な 生態は未だに不明である．ヒトでは，健常な小児は 2〜
4 歳までに約 66％ が抗体陽性となることが報告され ており
１），日常生活において高頻度に曝露していると 考えられている．そして免疫および肺機能が正常であ れば，定着しても感染症を起こすことはないとされて いる
２）．しかし細胞性免疫不全においてはニューモシ スチス肺炎（pneumocystis pneumonia，PCP）を発 症させることがあり，ときに致命的となるため厳重な 注意が必要である．Human Immunodeficiency virus!
Acquired immune deficiency syndrome（HIV! AIDS）
に加えて，近年免疫抑制剤や生物学的製剤，化学療法 剤などの強力な免疫抑制作用のある薬剤が種々の疾患 において頻繁に使用されるようになり，PCP を発症 する危険がある患者が増加している．実際の例として，
腎移植患者に PCP のアウトブレイクが生じたという 複数の報告が国内外でされている
３）４）．PCP の治療に お い て は，sulfamethoxazole! trimethoprim（ST）が 第一選択とされているが，副作用などの理由で代替療 法を選択するこ と は 少 な く な い．Clindamycin! pri- maquine（CLDM ! PQ）併用療法は効果の高い代替治 療薬として認知されているが，PQ は本邦において未 承認である．今回，代替薬として CLDM! PQ を用い て PCP の治療を行った症例を経験したので，ここに 報告する．
本研究は，本人より紙面で同意を得ており，かつ横 浜市立市民病院倫理委員会によって承認されている．
症 例
症例は 60 歳代女性．既往歴に卵巣嚢腫による卵巣
摘出術（30 歳代）および左大腿骨頭置換術（60 歳代 前半）がある．X-6 年に潰瘍性大腸炎を発症し，当初 より prednisolone（PSL）5mg! 日の内服をしていた．
X 年 5 月より下血が出現し，下痢が増加した．その後 も症状が増悪したため，7 月末より PSL 15mg に増量 されたが，軽快しないため 8! 2 当院へ紹介されて入院 となった．入院時身長 156cm，体重 76.2kg，腹部に 他覚的所見はないが，血便および 1 日 40 回以上の排 便があり，中等症の潰瘍性大腸炎と判断された．入院 日より絶食，中心静脈栄養，PSL 70mg! 日点滴投与 が開始され，同時に白血球除去療法を週 2 回間隔で合 計 5 回施行された．効果はあったが不十分であったた め，9 ! 2 大腸全摘・回腸嚢肛門管吻合術・肛門管粘膜 吻合術が施行された．手術日のステロイドは hydro- cortisone（HDC）200mg 点滴へと増量された．術後 3 日（POD3）からは HDC 100mg 点滴へ減量された が，以上の経過で PCP 予防は行われていなかった．
POD 6 より 39 度台の発熱が出現し，腹部創に膿を認 めたため手術創感染が疑われて cefepime 3g! 日が開 始された．POD8 には酸素化が悪化して気管挿管され，
集中治療室へ入室した．血液検査では，白血球数は好 中球優位だが正常範囲内，肝胆道系酵素の上昇，LDH 388IU! L，CRP 11.3mg! dL，また GLU 187mg! dL と 上昇しており，ステロイド投与による耐糖能悪化が考 えられた（Table 1）．胸部 CT では，両側に上葉優位 のスリガラス影および air bronchogram が認められ た（Fig. 1）．この時点では敗血症からの急性呼吸促 迫症候群（ARDS）が疑われ，piperacillin! tazobactam，
vancomycin，levofloxacin，micafungin が経静脈投与 された．その後も酸素化および胸部レントゲン画像所 見とも改善しないため，POD14 に気管支鏡施行のう え PCP を想定して ST（trimethoprim 換算 1,120mg!
症 例
別刷請求先：（〒240―8555）横浜市保土ヶ谷区岡沢町 56 横浜市立市民病院感染症内科 吉村 幸浩
Fig. 1 Chest computed tomography scan find- ings on postoperative day 8
Table 1 Laboratory findings on postoterative day 8
GLU 187 mg/dL WBC 8,900 /μL
T-BIL 1 mg/dL Neu 94 %
γGTP
586 IU/L Lym 4 %
AST 118 IU/L Hb 8.8 g/dL
ALT 184 IU/L MCV 96 fL
LDH 388 IU/L PLT 175×10
3/μL
ALB 1.8 mg/dL pH 7.4
BUN 17.3 mg/dL pO
285.5 mmHg
CRN 0.4 mg/dL A-aDO
2219 mmHg
Na 138 mEq/L
β-D glucan1,385 pg/mL
CRP 11.3 mg/dL CMV Ag 0/0
β-D glucan: cutoff, 20 pg/mL, OMV Ag: cytomegalovirus pp65
antigenemia (C01/C11).
β-D glucan and OMV Ag are on postoperrative day 10.
日）点滴が開始され，HDC 20mg まで減量していた ステ ロ イ ド は methylprednisolone（mPSL）40mg 点 滴へ増量された．このときの気管支洗浄液における Pneumocystis jirovecii の PCR が 陽 性，POD10 の β-D グルカン 1,385pg! mL（基準値：20 未満）と上昇が認 められ，PCP と診断された．POD19 には，肝胆道系 酵素が上昇し，ST による副作用が考えられたため，ST を pentamidine（PTM）210mg! 日に変更された．こ のとき呼吸状態は改善傾向であり，mPSL も漸減され て POD24 には 10mg ! 日 点 滴 と さ れ て い た．POD25 より肺炎が再度悪化し，mPSL 60mg ! 日へ増量された が効果は乏しかった．またこの時点で PTM によるも のと考えられる腎障害が出現したため，POD26 には CLDM 2,400mg! 日に変更され，再度肺炎が悪化した ため POD27 より mPSL 1g ! 日のパルス療法が行われ た．未承認薬の使用について家族に説明し，紙面で同 意を得た後，POD29 より PQ 投与が開始された（22.5 mg! 日）．その後は軽快傾向となり，PQ は POD42 で，
CLDM は POD53 でそれぞれ中止された．以降 ST に よる二次予防が POD137 まで行われた．またステロ イドは，3 日間のパルス施行後，mPSL 60mg! 日から 3〜4 日おきに 40，20，10mg，その後経口 PSL 5mg と漸減され，POD66 で終了された．PQ による副反 応はみられず，二次予防中止後 PCP の再燃も認めら れなかった．他疾患の加療およびリハビリ目的に入院 は長期間継続したが，POD221 には軽快して独歩退院 となった（Fig. 2）．
なお当時，熱帯病治療薬研究班から提供される本邦 未承認薬の PQ を使用することに関しては，患者また はその家族の同意があれば倫理委員会の承認は不要と なっていた．そのため，本例においては患者の家族に 説明を行い，紙面での同意を得たうえで PQ を使用し た．その後同研究班の治療薬使用が臨床研究となり，
当院倫理委員会において承認を受けるに至った．
考 察
PCP 治療の第一選択は ST だが，その副作用のため に中断例が少なくない．内外の報告によると，治療中 に ST の中断に至るのは 7〜66.7％ と差があるものの 比較的高率であり，特に HIV 感染者における中断例
が多い
５）〜７）．代替薬として CLDM ! PQ の併用療法が有
効であり，海外における HIV 関連のガイドラインに
も ST に次ぐ選択肢として掲載されている
８）９）．1 つの
多施設共同コホート研究によると，HIV 関連 PCP の
治療薬による比較において，ST および CLDM ! PQ 投
与群の生存率がそれぞれ 85％，87％ であったのに対
して，PTM 群では 60％ と有意に低い結果であった
１０）．
またメタ解析においても，PCP に対する代替療法に
おいて CLDM! PQ 療法は atovaquone など の 他 レ ジ
メンよりも有意に治療成績が優れていた
１１）．PQ はマ
ラリアに対する治療および予防薬として広く用いられ
ている薬剤である．P. jirovecii へは CLDM と併用す
ることによって抗菌効果を発揮することが示されてい
るが，その作用機序は不明である
１２）．PQ は本邦にお
いて未承認薬である．個人輸入以外には，厚生労働科
学研究費補助金・医療技術実用化総合研究事業「我が
国における熱帯病・寄生虫症の最適な診断治療体制の
構築」に関する研究班（熱帯病治療薬研究班）に依頼
して薬剤を入手する方法がある．概して忍容性は高い
が，glucose-6-phosphate dehydrogenase（G6PD）の
遺伝子変異をもつ者に PQ を使用すると溶血性貧血が
生じるため，使用に際してはその変異の有無を確認す
る必要があるとされている
１３）．しかし，日本人におけ
る G6PD 変異の保有率は 0.08％ と非常に低く
１４），現実
的には日本人への使用前における遺伝子変異の確認は
必須ではないと考えられている．AIDS 発症者数が今
もってなお増加し，種々の疾患に対して生物学的製剤
や抗悪性腫瘍製剤などの免疫抑制療法が多用されるわ
が国において，今後 PCP の重要性はさらに高まると
Fig. 2 Clinical course after surgery ST: sulfamethoxazole/trimethoprim AaDO
2: alveolar-arterial oxygen difference
考えられる．PCP に対する第一選択薬に位置づけら れている ST や PTM は治療効果が高い一方で，副作 用のために変更を余儀なくされることが多く，2012 年に本邦において発売された atovaquone は HIV 関 連 PCP に対して上記 2 剤と比較して効果が劣る可能 性が示唆されている
１５）１６）．よって atovaquone よりも 効果が高いとされる PQ は本邦でも承認されるべきで あり，使用すべきタイミングにおいて遅滞なく治療開 始ができる環境を整えることは意味が大きいと考え る．
我々が調べた範囲では，本邦にて PCP に対してプ リマキンを使用した報告は初めてである．本例に関し ては，ステロイドの投与が 5 年以上にわたる長期に，
かつ入院後は増量して比較的大量に（PSL 換算で約 1 mg! kg! 日）投与されており，PCP の予防がされてい れば発症を防ぐことができたかもしれない．また治療 に関しては，呼吸状態が急激に悪化して気管挿管を 行った時点において PCP の可能性を強く考えて即座 に治療を開始されていれば，より早期に軽快し得た可 能性も考えられる．ステロイドの併用に関しては，当 初 mPSL 40mg（0.7mg! kg! 日）で開始して漸減した が，再増悪時にパルス療法を施行するに至った．Non- HIV の PCP に対してはステロイドの有用性およびそ
の至適用量は定まっていないが，重症例では高用量に て治療効果が高かったとの報告がある
１７）．本例では，
PCP 発症時においてすでに長期に大量のステロイド が投与されており，当初の投与量をパルスではなく中 等量とした．大量のステロイド投与がより良好な結果 を生じた可能性があるが，推測の域を出ない．Pareja らの報告においても生命予後については有意差が出て おらず，ステロイドの併用は効果がないまたは有害と する報告もある
１８）１９）．今後の臨床試験によるエビデン スの集積を待ちたい．
潰瘍性大腸炎に対してステロイド治療を行っている 途中に PCP を発症し，代替薬である CLDM! PQ によ る併用療法を行った例を経験した．PQ は PCP の代 替薬 1 つとして有用であり，本邦でも適時使用可能な 環境を整えるべきであると考えられる．
謝辞：本症例の治療および報告に関して多大なる協 力をいただきました横浜市立市民病院炎症性腸疾患科 杉田昭先生，辰巳健志先生に深く感謝申し上げます．
利益相反自己申告：申告すべきものなし
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