［総説］生体内における一酸化窒素合成酵素システムの意義の解明: 沖縄地域学リポジトリ

全文

(1)Title. Author(s). Citation. Issue Date. URL. Rights. ［総説］生体内における一酸化窒素合成酵素システムの意義の解明. 筒井, 正人. 琉球医学会誌 = Ryukyu Medical Journal, 28(3･4): 7-11. 2009. http://hdl.handle.net/20.500.12001/3982. 琉球医学会.

(2) .

(3) ( )∼

(4) . .

(5) 筒井正人琉球大学医学部薬理学. !"# # $# "%!&'('$& # )'*+,%-# "( %- # . . ! " # # $# % & # &. . (

(6) ) . (

(7) ) . . . . ! . ! (

(8) ) ! " (

(9) ).

(10) (.

(11) ) .

(12) # ## ". . . # #. . $ ! . %

(13) " &%. #.

(14) " $ . ! $ $. ' . % . # !. !. " . . . %

(15) . . " $ " # !

(16) . ! " ! . . . . !

(17) !" . " ! ! . . $ !. % # ! . ! . # $. . % . ).

(18) −)− . %. . !.

(19) . $. . !$. ( $) $. . # " $$. . . ! # # . . %. . *. . !. $. % % $ . ' ! $) ).

(20) −)− . "! .

(21) −)− . $ . !. # $. $. " −)− . #. . . . . ! . . $) ).

(22) . . . " . # . . ! . . #! . . " . " . . . . ! $ #. . #. . . . !$ .

(23) . . !. # . . . # #. . . !

(24) . " . . ,

(25) ( )∼,

(26) +. % . . * *!!. # ! . . . " . 一酸化窒素 ( .

(27) ) は, ほとんどすべての組織・臓器において生成・遊離され, 生体の恒常性の維持に重要な役割を果たしている１４).

(28) 合成酵素 (

(29) ) システムは, 神経型 (

(30) )・誘導型 (

(31) )・内皮型 (.

(32) ) の３種類のアイソフォームで構成されている ( １)１４). 私は, 長年一貫して, 循環器領域における

(33) 研究を行ってきた. ∼年の米国メイヨークリニック留学時には, 脳動脈への内皮型

(34) 合成酵素 (.

(35) ) の遺伝子治療に世界で初めて成功した５). 本研究では, 血管内皮機.

(36) 一酸化窒素 () 合成酵素 () システム.

(37) . 一酸化窒素合成酵素システムの意義. 血管外膜を標的とした生体内内皮型 ( ) 遺伝子治療法の確立. 阻害薬の非依存性長期血管作用の解明. 神経型 (

(38) ) の血管保護作用の解明. 欠損マウスの樹立. 能不全を遺伝子工学的技術により治療しうること, 及び, .

(39) 遺伝子を血管外膜に強制発現させると｢外膜依存性弛緩反応｣という全く新しい血管弛緩機序が見出されることを報告した ( ２). 留学から帰国後は, 産業医大第二内科および薬理学において, 神経型

(40) 合成酵素 (

(41) ) の血管保護作用の研究を行った. 動脈硬化において,

(42) や

(43) が役割を果たすことは広く知られていたが,

(44) の役割は不明であった. 私は, この点を,

(45) 欠損マウスを用いて検討し,

(46) も重要な血管保護作用を有することを世界に先駆けて見出した ( ３)１). このように,

(47) や

(48) に加えて,

(49) も動脈硬化において役割を果たしていることを明らかにすることが出来たので, 私は, 次の展開として,

(50) システム全体の意義を解明したいと考えた.. これまで, 生体内における

(51) システムの役割が,

(52) や

(53) などの

(54) 阻害薬を用いて薬理学的に広く研究されてきた. しかし, これらの

(55) 阻害薬には, 様々な非特異的作用が報告されている. 事実, 私達も,

(56) 阻害薬の長期投与により引き起こされる血管病変形成が, 実は

(57) 阻害を介さない機序で惹起されるという, 従来の

(58) 研究の定説を覆す意外な事実を見出した ( ４),). このように,

(59) 研究が飛躍的に発展した現在においても, 生体内における

(60) システムの真の役割は, 未だ十分に解明されてない. この点を検討するために, 私は, ３年の歳月を費やして, ３つの

(61) をすべて欠失させた

(62) システム完全欠損マウス (トリプル

(63)

(64)

(65) 欠損マウス) を世界に先駆けて開発した ( ５)３). このマウスは幸運にも胎生致死ではなく誕生したが, 生存率は野生型マウスに比して著明に低下していた.

(66) 筒. 井. 正. . 人. ( ６). 興味深いことに, 死因の病理学的検索では, このマウスの実に半数以上が, 高度の冠動脈硬化を伴う自然発症の心筋梗塞で死亡していた ( ７). 私が知る限り, このマウスは, 実験に有用な世界初の自然発症心筋梗塞マウスモデルである２). 重要なことに, .

(67) が強力な抗動脈硬化作用を有するにもかかわらず, .

(68) 欠損マウスに動脈硬化は認められない. この矛盾は, ノックアウトされていない他の.

(69) による代償機構によって説明されている. 従って, 私の

(70) システム完全欠損マウスは, この問題点を解決し, 生体内における

(71) システムの役割を解明しうる唯一無二の強力な研究ツールである , ). このマウスの冠危険因子の検索では, 最近話題のメタボリックシンドロームの病態が認められた２). 加えて, このマウスには, 神経系, 内分泌代謝系, 免疫系, 骨系など, 様々なシステムの異常も見出されている ( . ) ８) .. はヒトの広汎な生命現象に深く関与していることが明らかにされ, 研究は幅広い研究分野において目覚ましい発展を遂げている. 注目すべきことに, 関連論文の出版数は未だピークには達しておらず, 現在も増加し続けており, 昨年の関連論文数は実に年間報に及んでいる４). 私の

(72) システム完全欠損マウスを用いれば, 数多くの全く新しい研究を, 全く新しい切り口で, 広く展開することが出来る. このように本研究は, 研究の新たな . になりうる点で, 学術的に大きな意義がある. 私は, 今後, この世界初のマウスを用いて, 生体内における

(73) システムの真の役割を, 詳細に解明して行きたい.. . . １) . ! " # $ % & . '(# () ( ２)

(74)

(75) '*+ , - -

(76) . '! $ ! . . / " ) 0# ) ３)

(77) '*+ # '- - 1 " .' $ ! . ' . ! . % 2 '

(78) (# 0( 3 ４)

(79) '* + , - 4 -

(80) - - ! . " . . . .

(81) .

(82) . 欠損マウスにおける生存率. 死亡した . 欠損マウスに認められた急性心筋梗塞. . 欠損マウスの多彩な表現型.

(83) . 一酸化窒素合成酵素システムの意義. .

(84)

(85) .

(86) .

(87) . ５)

(88) ! " # . $ % $ & & ' " ( )* %

(89) $+ & , " -

(90). . . .

(91)

(92) /0

(93) .

(94) . 1

(95)

(96) . /

(97)

(98)

(99)

(100)

(101).

(102) 1

(103).

(104) 2. 3 " 4" 5()67 676 ６) $ & &'

(105) )* %

(106) $ . $ % + & , " .

(107)

(108) /0

(109) .

(110) . 1

(111) 3)"

(112)

(113)

(114) .

(115) 3) 0. & .

(116).

(117) 8 &

(118)

(119) &

(120). . .

(121). $. 19 %. 6 66 6566 ７) $ & &' '

(122) "+ & , " -

(123).

(124) . . 1. 0

(125).

(126)

(127) & .

(128)

(129)

(130).

(131) 1

(132).

(133) . :

(134) 56 ! )* %

(135) $ $ & &' + ８)

(136) ; 2 0 9 . $ % "0

(137). . < + & , " -/0

(138) . & .

(139). 1

(140)

(141) . /

(142)

(143)

(144)

(145)

(146) 1

(147). . :

(148) 76 ９ ) $

(149) #. ;

(150) :

(151) 0. :

(152) & (

(153) #. ;

(154) : = 2. ;

(155) ) > . 6) $ & &' ) &

(156) ; ? ! " ( )@ %

(157) $+ & , " .

(158)

(159) 0

(160)

(161) .

(162) / .

(163) 1

(164).

(165) . &

(166) 8

(167). 1

(168) 3)"

(169)

(170) 2 . ;65 676 66) $ & &' ) &

(171) ; ? ! " ( )@ %

(172) $+ & , " -

(173).

(174). 1

(175) 3)"

(176)

(177)

(178) /0

(179) .

(180) .

(181).

(182) 1

(183).

(184) 2 . ;5 5 6 ) $ & &' ) &

(185) ; ? ! " ( )@ %

(186) $+ & , " %6%1 = .

(187).

(188) 0. .

(189) 1. 1

(190).

(191) 1

(192).

(193)

(194) . &0

(195) .

(196). 1

(197) 3)" 2 . ; 6) '. $ $ & &' ". =8; ;. & ' $. . "& ) $ =; ;& 2 ( " & ! ! 3 3= ! 9. &. 0.

(198). .

(199) .

(200)

(201) &. . /

(202)

(203) "-% 6 65 6 65) 3= " $ & &' ". =8; $ & ' $ =; '. $ "&) 4

(204) " $ . ! 3= ! ! . 67). 6). 6). 6). 6). ). 6).

(205)

(206)

(207). 3 9. &

(208) &. 3) .

(209) &0

(210) &

(211) 1 0

(212)

(213)

(214). .

(215) . 8 .

(216). . .

(217) $. 19 %. 7 3= " $ & &' ". =8; ! $ $. . $ =; )> & + "1+ '. $ "&) ;. ; " & ! 3= ! ! 3 " .

(218)

(219) &0

(220) &

(221) .. &

(222) &. . . /

(223)

(224) . & = A3 =00% 0 8

(225). . .

(226) $. 1 9. %. "&) $ & &' '. $ $. . ;. & ' $ =; ;&2 ( " & ! ! 3 3= ! (

(227). .

(228)

(229) 8 3(

(230) ) . (

(231)

(232)

(233)

(234) &

(235)

(236). . .

(237). .

(238) .

(239)

(240) . /

(241). & . 66

(242)

(243) .

(244) .

(245) 67 "&) $ & &' '. $ $ =; 4

(246) " 3= " $ &B . . $ $ . ! ; ! " & ! 4

(247) ! 3= ! ! 3

(248) . .

(249)

(250) 0. &

(251) .. &

(252) .

(253)

(254) .

(255) .

(256)

(257)

(258) . . /

(259)

(260). . .

(261) $. 19 %. 56 6 5 '. $ $ & & ' ". =8 ; "1+ $ =; "& ) 3= " $. . # + ! 4

(262) ! " & ! 3= ! ! 3 3

(263) 0.

(264) 1

(265)

(266) 0 & .

(267) = . . /

(268)

(269) . . 2. 3 " 4 "6 66 66 7 3= " $ & &' ". =8; "& ) '. $ " 1 + !

(270). ! "1 + $. . 3 =' $ =; " & ! 3= ! ) &B ! ! 3 "0

(271). & . . . .

(272) = . /

(273)

(274) . . . & . 66 66 $== '. =8+ $ & &' '& ! $

(275) =

(276) - ! ; ) !$ ! 3 ". =8; & .

(277) . . /

(278)

(279)

(280).

(281)

(282) &

(283) 0

(284)

(285) 0

(286). 0 > . .

(287) -/0'

(288) 77 4. . ' 2

(289) .

(290) ! & . =3 2. " .

(291) ' " & ' 2

(292). : " <

(293).

(294) 筒. 井. .

(295)

(296) . . ! " # $ # $ % ! &. ' " (. # %). * # #. . #. . + #. ,. $. - # ( #. ,. , - # & ./0* ./1.2 ./134.44/. 正. 人. . ..) (

(297) # $ # $ % # ! $ 5 # $ 6 7 % ! $ 6 * . # $, . + . 8 # # # + # # &%) ( $ 9 9 9* 9. 9 + #. # # &% # .0*100 130.44/.

(298)