Cl i ni cal   St udy   of   Ski n Toxi ci t y   As s oci at ed   wi t h Gef i t i ni b   i n   Advanced   Non ‑ Smal l   Cel l   Lung Cancer:

Cl i ni cal   St udy   of   Ski n Toxi ci t y   As s oci at ed   wi t h Gef i t i ni b   i n   Advanced   Non ‑ Smal l   Cel l   Lung Cancer:

I s   Ski n Toxi ci t y   A  Predi ct or   of   Survi val?

Rei r i  O

,Fut os hi  K

,Tomohi s a  Y

,Tai chi  M

,and  Tet s uo  S

Division of  Pulmonary Diseases, Department  of  Internal  Medicine, The Jikei University School  of  Medicine  

ABSTRACT

Gefitinib is a new  epidermal   growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor for the treatment of non‑small cell lung cancer(NSCLC). The mai  n adverse effects of this drug are diarrhea and skin toxicity. In recent studies,patients with ski n toxicity have shown a good response to gefitinib.

In this study,we reviewed 43 patients with advanced NSCLC treated with gefitinib from  August 2002 through July 2004 at The Jikei University Hos  pital in Tokyo. Two patients had a complete response,and 3 patients had a partial response. The r  esponse rate was 11.6%. Skin toxicity developed in 23 patients(53.5%)during treatment  with gefitinib.Contrary to our expectations,we did not find a significant difference in survival bet ween patients with skin toxicity and those without (p＝0.8588). However,this failure to find a difference in survival might have been influenced by our study being retrospective with a small number  of patients and a relatively low  response rate.

Further research is needed regarding the mechanism  of skin toxicity in patients with NSCLC treated with gefitinib.   (Jikeikai Med J 2006;53:15‑21)

Key words:non‑small cell lung cancer,gefitinib,skin toxicity,survival  

I

Lung  cancer  has  become  t he  mos t  common  caus e of  cancer ‑r el at ed  deat h  i n  many    count r i es . Al t hough pl at i num‑bas ed chemot her   apy has  become t he s t an- dar d  t r eat ment f or  advanced  non‑s mal l cel l l ung cancer( NSCLC) ,t he  5‑year    s ur vi val  r at e  wi t h  chemo-

t her apy  al one  i s  near l y  0% . Ther ef or e,new ant i can- cer  agent s  ar e  needed.Wi t h r ecent  devel opment s  i n mol ecul ar bi ol ogy,s ever al bi   omar ker s  r el evant t o neopl as ms have  been  di s   cover ed,one  of whi ch  i s epi der mal  gr owt h  f act or  r   ecept or( EGFR) .

EGFR  i s  a  member  of  t he  Er bB  f ami l y  of  t r ans - membr ane t yr os i ne ki nas e r ecept or s  whi ch i ncl udes Er bB1( or  HER‑1,or  EGFR)   ,Er bB2( or  HER‑2/neu) , Er bB3( or HER‑3) ,and  Er bB4( or HER‑4) . The

expr es s i on  of  EGFR i s  commonl y  obs er ved  i n  nor mal epi t hel i al t i s s ues  and  i s  enhanced  i   n  s ome  s ol i d t umor s . I n s ever al  s t udi   es  of  NSCLC,EGFR  was over expr es s ed  i n  mor e  t han    hal f  t he  cas es . Thes e s t udi es have al s o  i dent i f i   ed  EGFR  expr es s i on  as a negat i ve pr ognos t i c f act or    i n pat i ent s  wi t h r es ect ed ear l y  NSCLC .  

Gef i t i ni b( I r es s a,As t r a  Zeneca,Wi l mi ngt on,DE, USA)i s an  or al l y  act i ve,s el ect i ve EGFR  t yr os i ne ki nas e  i nhi bi t or( EGFR‑TKI   )t hat  bl ocks  s i gnal  t r ans - duct i on  pat hways  i mpl i cat ed  i n  t he  pr ol i f er at i on and s ur vi val  of cancer cel l s  and  ot   her  hos t ‑dependent pr oces s es  pr omot i ng  cancer  gr   owt h. Two  l ar ge‑

s cal e,mul t i cent er ,r andomi zed  phas e  I I t r i al s ,t he I r es s a  Dos e  Eval uat i on  i   n  Advanced  Lung  Cancer ( I DEAL)1  and  I DEAL 2  s t udi es ,s howed  t hat  gef i t i ni b  

Received for publication,November 29,2005

小野寺玲利，古田島 太，山路 朋久，望月 太一，佐藤 哲夫

Mailing address:Reiri ONODERA,Division of Pulmonary Diseases,Department of Internal Medicine,The Jikei University School of Medicine,3‑25‑8,Nishi‑shimbashi,Minato‑ku,Tokyo 105‑8461,Japan. 

15

has s ubs t ant i al  ef f ect s even  when  us ed  al one as a s al vage  t r eat ment  i n  pat i ent   s  pr evi ous l y  t r eat ed  wi t h convent i onal  chemot her apy .  

I DEAL  1 was conduct ed  mai nl y  i n  Japan  and Eur ope. Pat i ent s who  had  pr   evi ous l y  been  t r eat ed wi t h one  or  t wo chemot her   apy r egi mens  i ncl udi ng a pl at i num  compound  wer   e  r andoml y  as s i gned  t o r ecei ve  250  or  500  mg  of gef   i t i ni b  per  day. The r es pons e  r at e  appr oached  20% i   n  bot h  ar ms ,and  t he r at e  of s ympt om  i mpr ovement was appr   oxi mat el y 40%. The  hi gher  dos e  of  gef   i t i ni b( 500  mg)was  mor e t oxi c  and mor e  of t en i nduced an acne‑l   i ke  r as h and di ar r hea. Dr y  s ki n,acnei f   or m  s ki n,and  pr ur i t i s  wer e obs er ved  i n  10. 6%,30. 8% and  45.   5% of pat i ent s , r es pect i vel y. Ther eaf t er ,gef i t i ni b  was  wel l  t ol er at ed at  a  dos e  of  250  mg  per  day.  

Subs et  anal ys i s  of  t he  I DEAL  1  s t udy  s howed  t hat et hni ci t y  pl ayed  an  i mpor t   ant  r ol e  i n  t he  r es pons e  t o gef i t i ni b. The  r es pons e  r   at e  was  s i gnf i cant l y  hi gher i n  Japanes e pat i ent s( 27. 5%)t   han  i n  non‑Japanes e pat i ent s( 10. 4%) . Fur t her mor   e,mul t i var i at e  anal ys i s al s o  s howed  s i gni f i cant l y  hi   gher r es pons e  r at es i n f emal e  pat i ent s  and  pat i ent   s  wi t h  adenocar ci noma.

The mai n adver s e ef f ect s of  gef i t i ni b ar e di ar - r hea,s ki n t oxi ci t y,and l i ver  dys f unct i on. Di ar r hea was  t he  dos e‑l i mi t i ng  t oxi   ci t y  i n  phas e  I  t r i al s . Ski n t oxi ci t y  has  been  document   ed  i n  s ever al  cas e r epor t s . I nt er s t i t i al l ung  di   s eas e  has  been  al s o obs er ved  i n  pat i ent s  r ecei   vi ng  gef i t i ni b;i n  Japan, i nt er s t i t i al  l ung  di s eas e has devel oped  i n  5. 81% of pat i ent s ,wi t h appr oxi mat   el y a t hi r d of  cas es  bei ng f at al.  

Some  r ecent  r epor t s  s ugges t  t hat  s ki n  t oxi ci t y  i s r el at ed  t o  pr ognos i s  i n  s uch    pat i ent s . Ezr a  et  al .

have  s hown  t hat  i n  a  s er i es  of  52  pat i ent s  wi t h  r ecur - r ent  or met as t at i c s quamous cel l  car ci noma of  t he head and neck t r eat ed wi   t h gef i t i ni b a per f or mance s t at us( PS)and  t he  devel opment    of  s ki n  t oxi ci t y  wer e s t r ong pr edi ct or s  of  r es pons   e,pr ogr es s i on,and s ur - vi val. Mohamed  et  al  have  r epor t ed  t hat  i n  a  s er i es of  199  pat i ent s  who  had  NSCLC    t r eat ed  wi t h  gef i t i ni b,

medi an s ur vi val  i n pat i ent s  wi t h r as h of  any gr ade ( 10. 8  mont hs )was  l onger  t han  t hat  i n  pat i ent s  wi t hout r as h( 4. 0  mont hs ).  

Ther ef or e,t he  ai m  of  t hi s  s t udy  was  t o  exami ne  

t he r el at i on  bet ween  s ki n  t oxi ci t y  and  s ur vi val  i n pat i ent s wi t h  NSCLC  t r eat   ed  wi t h  gef i t i ni b  at  our hos pi t al .  

P

M

We  r evi ewed pat i ent s  wi t h NSCLC  t r eat ed wi t h gef i t i ni b  f r om  Augus t  2002    t hr ough  Jul y  2004  at  The Ji kei Uni ver s i t y  Hos pi t al i   n  Tokyo. Al l pat i ent s wer e  t r eat ed  wi t h  a  s i ngl e  r   egi men  of  gef i t i ni b,250  mg or al l y  per day. Dat a  col   l ect ed  i ncl uded  s ex,age, hi s t ol ogi c  t ype  of  l ung  cancer ,cl i ni cal  s t age,s moki ng hi s t or y,and  t he  pr es ence  of    s ki n  t oxi ci t y. We  coul d not  conf i r m  pat i ent s ʼPS becaus   e  t he  cl i ni cal  r ecor ds wer e  i ncompl et e. The  r es   pons e  r at e  and  t he  over al l s ur vi val  r at e  wer e  cal cul at   ed.Res pons es  wer e  def i ned accor di ng  t o  t he  Res pons e  Eval   uat i on  Cr i t er i a  i n  Sol i d Tumor s cr i t er i a ,and  t he  s   ever i t y  of al l  adver s e event s  r el at ed  t o  gef i t i ni   b  was  as s es s ed  wi t h  t he Nat i onal  Cancer  I ns t i t ut e‑Common    Toxi ci t y  Cr i t er i a

( NCT‑CTC)ver s i on  2. 0  gr adi ng  s ys t em .

Sur vi val  cur ves  wer e  es t i mat ed  wi t h  t he  Kapl an‑

Mei er  met hod and compar ed bet ween pat i ent s  wi t h s ki n  t oxi ci t y  and  t hos e  wi   t hout  by  means  of  t he  l og‑

r ank  t es t . Di f f er ences  wi t h P  val ues  l es s  t han 0. 05 wer e  cons i der ed  s i gni f i cant   .Compar i s ons of back-

gr ound char act er i s t i cs  bet ween gr oups wer e per f or - med  wi t h  t he  unpai r ed 

‑t es t . Al l anal ys es  wer e per f or med  wi t h  St at  Vi ew  Ver   s i on  5. 0  f or  Maci nt os h ( SAS I ns t i t ut e  I nc. ,Car y,NC,USA) .

R

Fr om  Augus t  2002  t hr ough  Jul y  2004  gef i t i ni b  was admi ni s t er ed  t o  50  pat i ent s    wi t h  NSCLC at  The  Ji kei Uni ver s i t y Hos pi t al  i n Tokyo. Seven pat   i ent s  wer e excl uded  f r om  anal ys i s  becaus   e  of  i ns uf f i ci ent  dat a( 4 pat i ent s ) ,l ong‑t er m  dr ug  ces   s at i on ( 2  pat i ent s ) ,or t r eat ment wi t hdr awal  due  t   o  vomi t i ng ( 1  pat i ent ) .

The  r emai ni ng  43  pat i ent s  wer e  i ncl uded  i n  t hi s  anal y- s i s . The  bas el i ne  char act er i s t i cs( Tabl e  1)di d  not di f f er  s i gni f i cant l y  bet ween    pat i ent s  wi t h  and  wi t hout s ki n  t oxi ci t y.  

Two pat i ent s  s howed a compl et e  r es pons e( CR) , and 3  pat i ent s  s howed a par t i al  r es pons e( PR)f or  a

R.ONODERA  ,et al. Vol.53,No.1

16

r es pons e  r at e( CR＋PR)of  11. 6%. St abl e  di s eas e  was achi eved  i n  23  pat i ent s ,and    pr ogr es s i ve  di s eas e( PD)

was  obs er ved  i n  15  pat i ent s .

Of  t he 43 pat i ent s ,23( 53. 5%)had s ki n t oxi ci t y dur i ng t r eat ment  wi t h gef   i t i ni b. Ras h,i ncl udi ng ac- nei f or m  er upt i on,er yt hema,and f l ar e,was  t he  mos t f r equent  s ki n t oxi ci t y( 17  pat   i ent s ) . Ot her  s ki n t ox-

i ci t i es  i ncl uded dr y s ki n,par onychi a,and s t omat i t i s ( Tabl e  2) . Ski n t oxi ci t i es  wer e  gener al l y mi l d,wi t h mos t bei ng  gr ade  1  t o  2 (   Tabl e  3) . Gr ade  3  s ki n t oxi ci t y  was  obs er ved  i n  onl   y  1  pat i ent .

Over al l  s ur vi val  di d  not  di f f er  s i gni f i cant l y bet ween  pat i ent s  wi t h  and    wi t hout  s ki n  t oxi ci t y(

＝ 0. 8588,l og‑r ank  t es t;Fi g.1) . Sur vi val  was  s l i ght l y but  not  s i gni f i cant l y l onger i   n nons moki ng pat i ent s

Table 1. Patient characteristics  

Characteristics   No.of patients(%)

skin toxicity no skin toxicity  All patients  p‑value (t  test)

Patients   23   20   43

Age(years)  

Median   59   60   60   p＝0.8710

Range   36‑80    36‑78   36‑80 Sex  

 Male   17   13   30   p＝0.5369

Female   6    7   13

Histologic subtype  

Adenocar  cinoma   18   17   35   p＝0.5818 Squamous cell carcinoma   4    2   6

Large cell carcinoma     1   1   2 Stage  

I  B   0   1   1   p＝0.3269

IIIB   3    3   6

IV    20   16   36

Smoking  

Never    8   9   17   p＝0.3360

Ever   15    11   26

Prior chemotherapy regimens  

0     8   7   15   p＝0.8417

1   11    10   21

2     4   3   7

  Table 2. Type of skin toxicity

Skin toxicity   Patient No.(%) Rash   17(39.5%) Dry skin   7(16.3%) Paronychia   4(9.3%) Stomatitis   2(4.7%)

Table 3.Incidence  of drug  related  skin  toxicity  by NCI‑CTC grade  

NCI‑CTC  

Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Total  

Skin toxicity   12   10   1   0   23   Fig.1.Kaplan‑Meier plot of overall survival for patients with and without skin toxi  city

( Fi g.2,

＝0. 2816)and i n f emal e  pat i ent s( Fi g.3,

＝ 0. 3419) . However ,hi s t ol ogi c t ype had a s i gni f i cant ef f ect  on  s ur vi val;pat i ent   s  wi t h  adenocar ci noma s ur vi ved  l onger  t han  di d  pat   i ent s  wi t h  ot her  t ypes  of l ung  cancer( Fi g.4,

＝0. 0018)   .

D

Gef i t i ni b  i s a  new  agent f or t he  t r eat ment of advanced  NSCLC. I t  i s  t he    f i r s t  dr ug  t o  be  cat egor - i zed  as  an  EGFR‑TKI . The  s af et y  and  t ol er abi l i t y  of gef i t i ni b  have  been  conf i   r med  by  f our  open‑l abel ,

mul t i cent er ,phas e  I  dos e‑es cal at i on  s t udi es . The  maj or  adver s e  ef f ect s  wer e  di ar r hea,r as h,el eva- t i on  of  as par t at e  ami not r ans f er as e ( AST) /al ani ne ami not r ans f er as e( ALT) ,and naus   ea but  wer e mi l d and  t ol er abl e. I n  t hes e  s t   udi es ,t he  r at e  of  r as h  was 32% t o  65%.  

Two l ar ge‑s cal e,mul t i cent er ,r andomi zed phas e I I  s t udi es( I DEAL  1 and  2)have demons   t r at ed  t he cl i ni cal l y  s i gni f i cant  ant i t   umor act i vi t y  of gef i t i ni b monot her apy  i n  pat i ent s  wi   t h  advanced  NSCLC who had  pr evi ous l y  r ecei ved  pl   at i num‑bas ed  chemot her - apy . The r es pons e r at e f or gef i t i ni b( 250  mg per day)i n  t he  I DEAL 1  and  2  t   r i al s  was  18. 4% and  11. 8%, r es pect i vel y. Thes e  s t udi es  have  al s o  s hown  t hat gef i t i ni b  monot her apy  s i gni   f i cant l y  i mpr oves  di s eas e‑

r el at ed  s ympt oms  and  qual i t y  of  l i f e.

I n  I DEAL 1,210  pat i ent s  wi t h  advanced  NSCLC who  had  pr evi ous l y  been  t   r eat ed  wi t h  one or t wo chemot her apy  r egi mens( at    l eas t  one  cont ai ni ng  pl at i - num)wer e  r andoml y  as s i gned  t o  r ecei ve  ei t her  250  mg or  500  mg  of  gef i t i ni b  once    dai l y. Ef f i cacy  was  s i mi - l ar  wi t h ei t her  250  mg or  500  mg per  day. Adver s e ef f ect s  wi t h  bot h  dos es  wer   e  gener al l y  mi l d( gr ade  1 or 2)and  cons i s t ed  mai nl   y  of s ki n  r eact i ons  and di ar r hea. Dr ug‑r el at ed  t   oxi ci t i es  wer e  mor e  f r e- quent  wi t h  t he  hi gher  dos e. Ski n  t oxi ci t i es ,i ncl udi ng  

Fig.2.Kaplan‑Meier plot of overall survival for patients with and without smoking 

Fig.3. Kaplan‑Meier plot of overall survival for sex

Fig.4.Kaplan‑Meier plot of overall survival for  his- tologic type

Table 4. The summary of phase I study about skin toxicity  

Author   Total patients  Patients with skin rash  Grade 1‑2  Grade 3  

Baselga 88   57(65%) 55   2

Herbst 69    38(55%) 32   6

Ranson 64    34(53%) 33   1

Nakagawa 31    10(32.3%) 10   0

R.ONODERA  ,et al. Vol.53,No.1

18

r as h,pr ur i t us ,dr y  s ki n,and  acne,wer e  gener al l y  mi l d.

Pat i ent s  wi t h  r as h  al s o  f r equent l y  r epor t ed  ot he r  s ki n‑

r el at ed  s ympt oms ,i ncl udi ng  acne ( 10. 6%) ,pr ur i t us ( 45. 5%) ,and  dr y  s ki n( 30. 8%) . I n  mos t  pat i ent s ,t hes e s ki n di s or der s r es ol ved dur   i ng t r eat ment  or t empo-

r ar y  t her apy  i nt er r upt i on  or  f ol l owi ng  t r eat ment  ces - s at i on.Two pat i ent s  r ecei vi ng 500  mg per  day wi t h- dr ew  f r om  t he  t r i al  becaus e  of  s ki n  di s or der s  af t er  7 and  10  days  of  t r eat ment(   one  wi t h  gr ade  3  r as h and one  wi t h  gr ade  1  r as h) . Concur   r ent  r as h  and  di ar r hea wer e s een i n 15. 5% and 22.   5% of  pat i ent s  r ecei vi ng gef i t i ni b  at  250  and  500  mg/day,r   es pect i vel y.

I n  I DEAL 2,216  r ecei ved  ei t her  250  mg  or  500  mg gef i t i ni b per  day. Ski n t   oxi ci t y,des cr i bed var i abl y as  r as h,acne,dr y s ki n,or    pr ur i t us ,was  obs er ved i n 62% of  pat i ent s  r ecei vi ng 250    mg of  gef i t i ni b and i n 75% of  t hos e r ecei vi ng 500    mg. The r as h appear ed on  t he  f ace,neck,and  t r unk and    commonl y  f aded  or i mpr oved  des pi t e t r eat ment    bei ng  cont i nued. Ras h occur r ed dur i ng t he  f i r s t  t   r eat ment  cycl e i n 82% of pat i ent s . Ski n  t oxi ci t y  was  obs   er ved  i n  al l  22 pat i ent s  wi t h  PR and  i n  65% of    pat i ent s  wi t hout  a  PR.

Ski n  t oxi ci t y  was  document ed  i n  86% of  pat i ent s  wi t h s ympt om  i mpr ovement  and i   n 58% of  t hos e whos e s ympt oms  di d  not  i mpr ove.  

I n  t he  r evi ew,s ki n  t oxi ci t y  due  t o  EGFR  i n- hi bi t or s have i ncl uded  acnei f or m  er upt i on,xer os i s , nai l  change,hai r  change,t el angi ect as i a,and  hyper pi g- ment at i on . The  mechani s m  by  whi ch  EGFR i nhi bi - t i on  l eads t o  t hes e  adver s e  s ki n  event s i s l ar gel y unknown.  

Takano  et  al .have  r epor t ed  a  r et r os pect i ve  anal - ys i s  of  112  pat i ent s  wi t h  advanced  NSCLC  who r ecei ved  gef i t i ni b  monot her   apy . They  obs er ved  an as s oci at i on bet ween ef f i cacy and t   oxi ci t y. Pat i ent s who  had  r as h  or  el evat ed  AST/ALT  l   evel s  t ended  t o exhi bi t  a  t r eat ment  r es pons   e,and  s ki n  r as h,di ar r hea,

and  el evat ed  AST/ALT l evel s  wer e  s i gni f i cant  i ndi ca- t or s  of  s ur vi val .

Er l ot i ni b i s  a hi ghl y s peci f i c  EGFR‑TKI  s i mi l ar t o gef i t i ni b. I n a phas e I   I  s t udy of  57 pat i ent s by Sol er  et  al .,a cont i nuous    dai l y dos e of  150  mg of er l ot i ni b pr oduced r as h i n 75% of    pat i ent s  and di ar -

r hea  i n  56% of  pat i ent s . Anal ys i s  of  a  pos s i bl e  r el a- t i ons hi p bet ween r as h and cl i ni cal  out come s howed

t hat  r as h  devel oped  i n  al l  7  pat i ent s  wi t h  an  obj ect i ve r es pons e  and  i n  21( 95%)of    22  pat i ent s  who  had  s t abl e di s eas e  but  i n onl y 15( 54%)of    28  pat i ent s  who had PD. Thus ,r as h was not    a  s uf f i ci ent  condi t i on  f or t umor  r es pons e i n t hi s s t   udy. I n addi t i on,pat i ent s who  had  r as h  had  s i gni f i cant   l y  l onger  s ur vi val . The medi an  s ur vi val  of pat i ent   s  wi t hout r as h  was  1. 5 mont hs  compar ed  wi t h  8.   5  and  19. 6  mont hs  f or pat i ent s  wi t h  a  maxi mum  of    gr ade  1  r as h  and  gr ade  2 or  3  r as h,r es pect i vel y. Fur   t her mor e,r as h  was  f ound t o  be  t he  mos t  s i gni f i cant  pr   edi ct or  of  s ur vi val .

I n  a  pr os pect i ve  s t udy  i n  whi ch  199  pat i ent s  wi t h advanced  NSCLC wer e  t r eat   ed  wi t h  gef i t i ni b( 250  mg) upon pr ogr es s i on dur i ng chemot her apy,Mohamed et al .have  s hown  t hat  r as h  pr   edi ct s  i mpr oved  s ur vi val.

The  pr edi ct i ve  f act or s  anal yzed  wer e  s ex,r as h,di ar - r hea,hi s t ol ogi c  t ype,and PS. Medi an s ur vi val  was 10. 8  mont hs  i n  pat i ent s  wi t   h  r as h( any  gr ade)and  was s i gni f i cant l y  l onger  t han  t hat    i n  pat i ent s  wi t hout  r as h

( 4. 0  mont hs ) .

On t he bas i s  of  t hes e ear l i er  s t udi es ,we i nves - t i gat ed  t he  pos s i bl e  r el at i ons hi p  bet ween  s ki n  t oxi ci t y and  s ur vi val  i n  pat i ent s  t r   eat ed  wi t h gef i t i ni b at  our hos pi t al . However ,we  f ound no s   i gni f i cant  cor r el a- t i on. Thi s r es ul t  mi ght  be due t o our s t udy  bei ng r et r os pect i ve  and  havi ng  onl   y  43  pat i ent s ,i ns uf f i ci ent t o  yi el d  a  s t at i s t i cal l y  s   i gni f i cant  di f f er ence.

Fur t her mor e,t he  r es pons e  r at e  was  11. 6%,whi ch i s l ower  t han t he aver age val   ue i n Japanes e pat i ent s . Fur t her mor e,compar ed  wi t h  pat i ent s wi t hout s ki n t oxi ci t y,pat i ent s  wi t h  s ki n    t oxi ci t y  wer e  l es s  l i kel y  t o be  f emal e( 35. 0% ver s us  26.   1%)or  nons moker s( 45. 0%

ver s us  34. 8%)or  t o  have  adenocar ci noma ( 85. 0%

ver s us  78. 3%)or  s t age 1 t o 3 di s eas e( 20. 0% ver s us 13. 0%) ,al l  of whi ch  ar e  as   s oci at ed  wi t h  a  bet t er pr ognos i s . I n  gener al ,f   act or s  pr edi ct i ng  a  good r es pons e t o gef i t i ni b ar e adenocar   ci noma and bei ng f emal e,Japanes e,or  a  nons   moker . I n  our  anal ys i s , s ur vi val  was  s l i ght l y but  not  s i gni f i cant l y l onger  i n f emal e  pat i ent s  and  nons   moker s . Ther ef or e,t he r es ul t s  mi ght  be  at t r i but ed t   o di f f er ences  i n t he  per - cent ages  of  char act er i s t i cs  bet ween  pat i ent s  wi t h  and wi t hout  s ki n  t oxi ci t y. I n  f   ut ur e s t udi es s i gni f i cant di f f er ences  mi ght  be  achi eved    by  i ncr eas i ng  t he  s am- pl e  s i ze  and  mat chi ng  t he  char act er i s t i cs  bet ween  t he

gr oups .

Ther e  i s  i ncr eas i ng evi dence  s ugges t i ng t hat  t he t her apeut i c  ef f i cacy  of  EGFR  i   nhi bi t or s  i s  r el at ed t o s ki n t oxi ci t y.I n t he  f ut ur   e,s ki n t oxi ci t y mi ght  be  a us ef ul  s ur r ogat e  mar ker  f   or  t umor  r es pons e.

Al t hough  how  t he  s ki n  t oxi ci t y  due  t o  EGFR  i n- hi bi t or s  i s  r el at ed  t o  s ur vi val  i s  uncl ear ,r ecent  s t udi es have  expl or ed  pos s i bl e  mechani   s ms . Per ea  et al . have  eval uat ed  t he  number  of  CA r epeat s  i n  t he  hi ghl y pol ymor phi c i nt r on 1 of  t   he EGFR  gene . Shor t er CA  s egment s  wer e  as s oci at   ed  wi t h  hi gher  expr es s i on of  t he  EGFR  gene  and pr   ot ei n. Pat i ent s  wi t h s hor t CA  s egment s  had a hi gher    f r equency of  gef i t i ni b‑i n-

duced  r as h( 61%)t han  di d  t hos e  wi t h  l ong  CA  r epeat s ( 17%) . Thi s  f i ndi ng  i ndi cat es  t hat  pat i ent s  and t umor s  wi t h  s hor t  CA  r   epeat  s egment s  i n  t he r egul at or y  i nt r on  1  of  t he  EGFR ar   e  mor e  s us cept i bl e t o  t he  phar macol ogi c  ef f ect   s  of  EGFR i nhi bi t or s ;t hi s f i ndi ng,t her ef or e,s ugges t s    t hat  r as h  i s  r el at ed  t o  t he t her apeut i c  ef f ect s  of  t hes   e  dr ugs . Never t hel es s , t hes e  mechani s ms  s houl d  be  cl ar i f i ed t o i mpr ove  t he ef f i cacy  of  EGFR i nhi bi t or   s  i n  pat i ent s  wi t h  advanced NSCLC.  

I n  s ummar y,we  have  anal yzed  pat i ent s  wi t h advanced  NSCLC t r eat ed  wi   t h  gef i t i ni b  i n  The  Ji kei Uni ver s i t y Hos pi t al . We coul   d f i nd no r el at i ons hi p bet ween s ur vi val  and s ki n t   oxi ci t y. However ,anal - yzi ng s ki n t oxi ci t y due  t o gef i t i ni b i s  wor t hwhi l e  t o det er mi ne  how  i t  af f ect s  t   he  pr ognos i s  of  NSCLC.

Acknowledgement :

We  woul d  l i ke  t o  t hank  Pr of es s or Sei bu  Mochi zuki ,Chai r man    of  Depar t ment  of  I nt er nal Medi ci ne,The Ji kei  Uni ver   s i t y School  of  Medi ci ne, f or  hi s  val uabl e  gui dance  and  encour agement .

R

1. Mountain C. Revisions in the international system  for staging lung cancer. Chest  1997;111:1710‑7.

2. Giaccone  G. Epidermal  growth  factor  receptor  in- hibitors in the treatment of non‑small‑cell lung cancer. J Clin Oncol 2005;23:3235‑42.

3. Mendelsohn J,Baselga J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists i n the biology and treatment of cancer. J Clin Oncol 2003;21:2787‑99. 

4. Ranson  M,Hammond  L,Ferry  D,Kris M,Tullo  A,

Murray  P,et al. ZD1839,a  selective  oral epidermal growth factor receptor‑tyros ine kinase inhibitor,is well tolerated  and  active in  pat ients with  solid,malignant tumors:results of a phase I  trial. J Clin Oncol 2002;

20:2240‑50.

5. Fukuoka M,Yano S,Giaccone G,Tamura T,Nakagawa K,Douilland  J,et al. Mul ti‑institutional randomized phase II trial of gefitinib for  previously treated patients with advanced non‑small cel l lung cancer. J Clin Oncol 2003;21:2237‑46.  

6. Kris M,Natale R,Herbest R,Lynch T,Prager D,Belani C,et al. Efficacy of gefitini b,an inhibitor of the epider- mal growth  factor receptor tyrosinkinase,in  sympto- matic patients with non‑small cell lung cancer:a ran- domized trial. JAMA  2003;290:2149‑58.

7. Fernandez‑Galar M,Espana  A,Lopez‑Picazo  J. Ac- neiform  lesions secondary to ZD1839,an inhibitor of the epidermal growth factor recept  or. Clin Exp Dermatol 2004;29:138‑40.  

8. Doorn  R,Kirtscheffer G,Stoof T,Giaccone  G. Fol- licular and epidermal alterations in patients treated with ZD1839(Iressa),an  inhibitor of   the epidermal growth factor receptor. Br J Dermat  ol 2002;147:598‑601.

9. Lee M,Seo C,Kim  S,Yang H,Lee H,Choi J,et al. Cutaneous side  effects in  non‑small cell lung  cancer patients treated  with  Iress a (ZD1839),an  inhibitor of epidermal growth  factor. Act  a  Derm  Venereol 2004;

84:23‑26.

10. Yoshida S. The results of gefitinib prospective investi- gation. Med Drug J 2005;41:772‑89.

11. Cohen E,Rosen F,Stadler W,Recant W,Stenson K,Huo D,et al. Phase II trial of ZD1839   in recurrent or metas- tatic squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 2003;21:1980‑7. 

12. Mohamed M,Ramalingam  S,Lin Y,Gooding W,Belani C. Skin rash and good per formance status predict im- proved survival with gefitinib in patients with advanced non‑small cell lung cancer. Ann   Oncol 2005;16:780‑5.

13. Therasse  P,Arbuck  SG,Eisenhauer EA,Wanders J, Kaplan  RS,Rubinstein  L,et al. New  guidelines  to evaluate the response to tr eatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst 2000;92:205‑16. 

14. Fukuda  H,Saijo  N. National Cancer Institute‑Com- mon Toxicity Criteria(NCI‑CTC  Version 2.0,April 30, 1999)(in  Japanese). Gan  to  Kagakuryouhou (Jpn  J Cancer Chemother)2001;28:1993‑2027. 

15. Baselga J,Rischin D,Ranson M,Calvert H,Raymond E, Kieback  D,et al. Phase safety,pharmacokinetic, and pharmacodynamic trial of ZD1839,a selective oral epidermal growth  factor r eceptor tyrosine  kinase  in- hibitor,in patients with five selected solid tumor types. J Clin Oncol 2002;20:4292‑302.

16. Herbst R,Maddox A,Rothenberg M,Small E,Rubin E, Baselga J,et al. Selective oral epidermal grows factor receptor tyrosine kinase inhi  bitor ZD1839 is generally well‑tolerated and has acti vity  in  non‑small‑cell lung

R.ONODERA  ,et al. Vol.53,No.1

20

cancer and other solid tumors:results of a phase I trial. J Clin Oncol 2002;20:3815‑25.

17. Nakagawa  K, Tamura  T, Negoro  S, Kudoh  S, Yamamoto  N,Takeda  K,et al. Phase  I pharmaco- kinetic trial of the selective oral epidermal growth factor receptor  tyrosine  kinase  i nhibitor  gefitinib (“Iressa”, ZD1839) in  Japanese  patients  with  solid  malignant tumors. Ann Oncol 2003;14:922‑30. 

18. Segaert S,Cutsem  E. Clinical signs,pathophysiology and management of skin t oxicity during therapy with epidermal growth factor recept  or inhibitors. Ann Oncol 2005;16:1425‑33.  

19. Takano T,Ohe Y,Kusumoto M,Tateishi U,Yamamoto S,Nokihara H,et al. Risk f  actors for interstitial lung

disease  and  predictive  factors for tumor response  in patients with advanced non‑s mall cell lung cancer treat- ed with gefitinib. Lung Cancer 2004;45:93‑104.

20. Soler R,Chachoua A,Hammond L,Rowinsky E,Huber- man M,Karp D,et al. Determinants of tumor response and survival with erlotinib i n patients with non‑small‑ cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22:3238‑47.

21. Cohen M,Williams G,Sridhara R,Chen G,Pazdur R.

FDA  drug  approval  summary:Gefitinib (ZD1839) (Iressa )tablets. Oncologist 2003;8:303‑6.

22. Perea S,Oppenheimer D,Amador M,Cusati G,Baker S, Takimoto C,et al. Genotypic bases of EGFR inhibitors pharmacological  actions. J  Cl  in  Oncol  Proc  ASCO 2004;22:14S:3005.