奈良県立医科大学奈良県立医科大学

(1)

乙第号

浅井修学位請求論文

審 ^オミ主主要 ^ヒ日 ^ヱ

⁴

奈良県立医科大学

(2)

論文審査の要旨及び担当者

報告番号 | 乙第氏名浅井修論文審査担当者委員長教授高津伸

副委員長教授藤村吉博委員教授小西登委員 ♂ 教授吉栖正典委員教授斎藤能彦 (指導教員)

主論文 D e c r e a s e

d l a n e r - a Kl o h t o n o i s s e r p x e n i y l r a e c i t e b a i d h y p a t r o e p h n humans n i and mice and s t i e l b i s s o p e l o r u n i y r a n i r m u i l c a c n o i t e r c x e

早期糖尿病性腎症での腎臓における α 一 h o o t K l 発現の低下とその尿中カルシウム排世に対する役割についての検討

Osamu a i A s ， i K o m i h i k N 北 t a 副社， Tomohiro Tanaka ， z u o k a H i r Sakan ， Aki o r i h Im a r u ， e i h h u S Yoshimoto ， i h c i n - e K Samejima ， i r a i n k u Y

Yamaguchi ， Masaru M

臼:a

i u ， r o h i s u Y a Ak i a ， Noboru i s h i o n K ， Masa

刊

i k Iwano ， Y o i h c i N a b e s h i m a ， Y o o k i h i h s o t i a S

Kidney n I l a n o i t a m e t 第 8'1巻第 6 号 - 5 4 7 5 3 9 頁

2012 年 3 月発行

(3)

論文審査の要旨

糖尿病性腎症 (DN) では早期から高カルシウム尿症がしばしば認められるが、そのメカニズムは明らかにされていない。本研究は DN での高カルシウム尿症の発症機構を - a Kl o h o t 発現低下の観点から患者デー夕、動物モデル、 n v i o r t i 実験を通じて世界に先駆けて明らかにした。

具体的には、① DN 患者は IgA 腎症患者、無症候性蛋白尿・血尿患者に比べて尿中 Ca

²+

排世量が多く、腎生検サンプルの α - Kl o t h o 発現は mRNA 、蛋白レベルともに低下していた。②さらに尿中 Ca

2+

排池量は α h o l o t - K 発現量と負の相関を示した。③ストレプトゾトシン (STZ) 投与による糖尿病モデルで、野生型マウスでは糖尿病発症早期から腎臓でのかKl o t h o 発現量の低下と尿中 Ca

²+

排池量の増加が認められた。④また、 α - Kl o t h o 遺伝子ヘテロ欠損マウスでは、 STZ 投与による α - Kl o h t o 発現量の更なる低下の前から尿中 Ca

²+

排世量の増加が認められた。⑤遠位尿細管での Ca

²+

再吸収に関与する一過性受容器電位パニロイド 5 チ

ャンネル (TRPV5) を発現させた HEK293 細胞に α - Kl h o t o 遺伝子を導入すると、

佐

o l o t h K 発現量に依存して TRPV5 が活性化し、 Ca

²+

取り込みが増加した。

以上の結果から、 DN では早期から腎臓での α - Kl o t h o 発現が低下し、その結

果 TRPV5 の活性低下を介して尿中 Ca

2+

排植が増加することが示唆された。

(4)

参考論文

1 . d e t a v e l E s l e v e l f o f e n i k l a t c a r n o i s s e r p x e . d n a n o t i a l m u u c c a CD 16+ o f n o c y t e s m o n i g

l o m e r u l

i a f o e v i t c s u p u l s i t i r h p e n S

h u h e

i t o Y o s h i m o ， o i m i h i k K i n a a t k a N ， Masa 戸 i k l Iwano ， Osamu i s a A ， K

e n - i c h

i Samejima ， u k a z r o H i S a k a n ， Miho a d r a e T ， K 吋 i Harada ， o r i h u s a Y Ak i a ， H i d e o i k i i h S ， M a s a t o Nose ^虫 o k h i i s h o Y o t i a S

American Joumal f o Ki dney s e s a e s i D 8 5 - 4 7 : 0 5 ， 2007

2 . e n i k l a t c a r F n o i s s e r p x e a n d CD16+ monocyte o n i t l a u m c u c a g n i r a l u r e m o l : s n o i s e l a

s s o c i a t i o

n t h i w r i e h t y t i r e v e s a n d y t i s r e v i d l n i s u p u m o d e l s K

i m i h i k

o i n t a a a k N ， e i h h u S Y o s h i m o t o ， Masayuki Iwano ， Osamu i s a A ， K

e n - i c h

i Samejima ， u k a z r o H i S a k a n ， Miho a d a r e T ^ヲ i h s o t i H Hasegawa ， MasatoNose ， o i k h h i s Y o o t i a S

Am n a c i r e Joumal o g y i o l h y s o f P l n a R e y o g l i o s h y P - F 2 1 6 : F 2 0 7 2 9 9 ^ラ 2010

3 . 1 a c i n i l C e c n a c i f i n g i s f o f t s a l b o r b i c i f i c

^戸

e p s l - n i e t o r p n o i s s e r p x e on p s e t c y o o d n i p

a t i e n t

s h i t w l a c o f l a t n e g m e s s i s o r e l c s o l u r e m o l g K

e n - i c h

i Sam 司 ima ， i m i h i k o K N a i n a t a k ， k e i s u D a i u k z S u ， Osamu a i s A ， H

i r o k a z

u a k a n S ， e i h u S h Y o s h i m o t o ， i r a n i k u Y Yamaguchi ， Masaru i s u a t M ， Y

a s u h i r

o A k a i ， Masao Toyoda ， Masayuki Iwano ， o k i i h h o s Y o t i a S Nephron l a c i n i l C e c i t c a r P : 0 2 1 1 c 7 c - ， 2012

4 . C 型肝炎ウイルス関連混合型クリオグロプリン血症に MPO-ANCA 陽性顕微

鏡的多発血管炎を合併した 1 例

(5)

浅井修、中谷公彦、吉本宗平、赤井靖宏、西野俊彦、岩野正之、椎木英夫、斎藤能彦

日本腎臓学会誌 : 8 4 4 8 3 - 7 7 3 ， 6 0 0 2

5 . MPO-ANCA 関連血管炎と全身性強皮症半月体形成性糸球体腎炎、多発単

神経炎を合併した全身性強皮症の 2 例の検討と文献的考察

牧之段恵里、小林信彦、星野さち子、泉敦子、横井祥子、山本純照、

浅田秀夫、浅井修、中谷公彦、熊本牧子、須崎康恵、演田薫、宮川幸子

日本皮膚科学会雑誌 : 1 6 1 5 ト 0 6 ， 0 6 0 2

6 . 腎細胞癌により 2 次性膜性腎症を発症したと思われるネフローゼ症候群の l

例

吉本宗平、中谷公彦、浅井修、赤井靖宏、西野俊彦、岩野正之、斎藤能彦、椎木英夫、多武保光宏、藤本清秀、平尾佳彦

奈良医学雑誌 : 6 5 6 6 2 - 1 6 2 ラ 5 0 0 2

(6)

以上、主論文に報告された研究成績は、参考論文とともに腎臓病態学の進歩に寄与するところが大きいと認める。

奈良県立医科大学奈良県立医科大学

乙 第 号

浅 井 修 学位請求論文

審 オミ 主 主 要 ヒ 日 ヱ

奈 良 県 立 医 科 大 学

論 文 審 査 の 要 旨 及 び 担 当 者

報 告 番 号 | 乙 第 氏 名 浅 井 修 論文審査担当者 委員長 教 授 高 津 伸

副委員長 教 授 藤 村 吉 博 委 員 教 授 小 西 登 委 員 ♂ 教 授 吉 栖 正 典 委 員 教 授 斎 藤 能 彦 (指導教員)

主論文 D e c r e a s e

d l a n e r - a Kl o h t o n o i s s e r p x e n i y l r a e c i t e b a i d h y p a t r o e p h n humans n i and mice and s t i e l b i s s o p e l o r u n i y r a n i r m u i l c a c n o i t e r c x e

早期糖尿病性腎症での腎臓における α 一 h o o t K l 発現の低下とその尿中カルシウム排世 に対する役割についての検討

Osamu a i A s ， i K o m i h i k N 北 t a 副 社 ， Tomohiro Tanaka ， z u o k a H i r Sakan ， Aki o r i h Im a r u ， e i h h u S Yoshimoto ， i h c i n - e K Samejima ， i r a i n k u Y

Yamaguchi ， Masaru M

i u ， r o h i s u Y a Ak i a ， Noboru i s h i o n K ， Masa

i k Iwano ， Y o i h c i N a b e s h i m a ， Y o o k i h i h s o t i a S

Kidney n I l a n o i t a m e t 第 8'1巻第 6 号 - 5 4 7 5 3 9 頁

2012 年 3 月発行

論文審査の要旨

具体的には、① DN 患者は IgA 腎症患者、無症候性蛋白尿・血尿患者に比べ て尿中 Ca

排世量が多く、腎生検サンプルの α - Kl o t h o 発現は mRNA 、蛋白レベ ルともに低下していた。②さらに尿中 Ca

排池量は α h o l o t - K 発現量と負の相関 を示した。③ストレプトゾトシン (STZ) 投与による糖尿病モデルで、野生型マ ウスでは糖尿病発症早期から腎臓でのかKl o t h o 発現量の低下と尿中 Ca

排池量 の増加が認められた。④また、 α - Kl o t h o 遺伝子ヘテロ欠損マウスでは、 STZ 投与 による α - Kl o h t o 発現量の更なる低下の前から尿中 Ca

排世量の増加が認められ た。⑤遠位尿細管での Ca

再吸収に関与する一過性受容器電位パニロイド 5 チ

ャンネル (TRPV5) を発現させた HEK293 細胞に α - Kl h o t o 遺伝子を導入すると、

o l o t h K 発現量に依存して TRPV5 が活性化し、 Ca

取り込みが増加した。

以上の結果から、 DN では早期から腎臓での α - Kl o t h o 発現が低下し、その結

果 TRPV5 の活性低下を介して尿中 Ca

排植が増加することが示唆された。

参 考 論 文

1

. d e t a v e l E s l e v e l f o f e n i k l a t c a r n o i s s e r p x e . d n a n o t i a l m u u c c a CD 16+ o f n o c y t e s m o n i g

l o m e r u l

i a f o e v i t c s u p u l s i t i r h p e n S

h u h e

i t o Y o s h i m o ， o i m i h i k K i n a a t k a N ， Masa 戸 i k l Iwano ， Osamu i s a A ， K

e n - i c h

i Samejima ， u k a z r o H i S a k a n ， Miho a d r a e T ， K 吋 i Harada ， o r i h u s a Y Ak i a ， H i d e o i k i i h S ， M a s a t o Nose 虫 o k h i i s h o Y o t i a S

American Joumal f o Ki dney s e s a e s i D 8 5 - 4 7 : 0 5 ， 2007

2

. e n i k l a t c a r F n o i s s e r p x e a n d CD16+ monocyte o n i t l a u m c u c a g n i r a l u r e m o l : s n o i s e l a

s s o c i a t i o

n t h i w r i e h t y t i r e v e s a n d y t i s r e v i d l n i s u p u m o d e l s K

i m i h i k

o i n t a a a k N ， e i h h u S Y o s h i m o t o ， Masayuki Iwano ， Osamu i s a A ， K

e n - i c h

i Samejima ， u k a z r o H i S a k a n ， Miho a d a r e T ヲ i h s o t i H Hasegawa ， MasatoNose ， o i k h h i s Y o o t i a S

Am n a c i r e Joumal o g y i o l h y s o f P l n a R e y o g l i o s h y P - F 2 1 6 : F 2 0 7 2 9 9 ラ 2010

3

. 1 a c i n i l C e c n a c i f i n g i s f o f t s a l b o r b i c i f i c

e p s l - n i e t o r p n o i s s e r p x e on p s e t c y o o d n i p

a t i e n t

s h i t w l a c o f l a t n e g m e s s i s o r e l c s o l u r e m o l g K

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i Sam 司 ima ， i m i h i k o K N a i n a t a k ， k e i s u D a i u k z S u ， Osamu a i s A ， H

i r o k a z

u a k a n S ， e i h u S h Y o s h i m o t o ， i r a n i k u Y Yamaguchi ， Masaru i s u a t M ， Y

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o A k a i ， Masao Toyoda ， Masayuki Iwano ， o k i i h h o s Y o t i a S Nephron l a c i n i l C e c i t c a r P : 0 2 1 1 c 7 c - ， 2012

4

. C 型肝炎ウイルス関連混合型クリオグロプリン血症に MPO-ANCA 陽性顕微

鏡的多発血管炎を合併した 1 例

浅井 修、中谷公彦、吉本宗平、赤井靖宏、西野俊彦、岩野正之、椎 木英夫、斎藤能彦

日本腎臓学会誌 : 8 4 4 8 3 - 7 7 3 ， 6 0 0 2

5

. MPO-ANCA 関連血管炎と全身性強皮症 半月体形成性糸球体腎炎、多発単

神経炎を合併した全身性強皮症の 2 例の検討と文献的考察

牧之段恵里、小林信彦、星野さち子、泉 敦子、横井祥子、山本純照、

浅田秀夫、浅井修、中谷公彦、熊本牧子、須崎康恵、演田 薫、宮 川幸子

日本皮膚科学会雑誌 : 1 6 1 5 ト 0 6 ， 0 6 0 2

6

. 腎細胞癌により 2 次性膜性腎症を発症したと思われるネフローゼ症候群の l

例

吉本宗平、中谷公彦、浅井 修、赤井靖宏、西野俊彦、岩野正之、斎 藤能彦、椎木英夫、多武保光宏、藤本清秀、平尾佳彦

奈良医学雑誌 : 6 5 6 6 2 - 1 6 2 ラ 5 0 0 2

以上、主論文に報告された研究成績は、参考論文とともに腎臓病態学の進歩に 寄与するところが大きいと認める。

平成 4 2 年 5 月 8 日

学位審査委員長 分子医化学

教 授 高 津 伸 学位審査副委員長

乙第号

浅井修学位請求論文

審 ^オミ主主要 ^ヒ日 ^ヱ

奈良県立医科大学

論文審査の要旨及び担当者

報告番号 | 乙第氏名浅井修論文審査担当者委員長教授高津伸

副委員長教授藤村吉博委員教授小西登委員 ♂ 教授吉栖正典委員教授斎藤能彦 (指導教員)

早期糖尿病性腎症での腎臓における α 一 h o o t K l 発現の低下とその尿中カルシウム排世に対する役割についての検討

Osamu a i A s ， i K o m i h i k N 北 t a 副社， Tomohiro Tanaka ， z u o k a H i r Sakan ， Aki o r i h Im a r u ， e i h h u S Yoshimoto ， i h c i n - e K Samejima ， i r a i n k u Y

具体的には、① DN 患者は IgA 腎症患者、無症候性蛋白尿・血尿患者に比べて尿中 Ca

排世量が多く、腎生検サンプルの α - Kl o t h o 発現は mRNA 、蛋白レベルともに低下していた。②さらに尿中 Ca

排池量は α h o l o t - K 発現量と負の相関を示した。③ストレプトゾトシン (STZ) 投与による糖尿病モデルで、野生型マウスでは糖尿病発症早期から腎臓でのかKl o t h o 発現量の低下と尿中 Ca

排池量の増加が認められた。④また、 α - Kl o t h o 遺伝子ヘテロ欠損マウスでは、 STZ 投与による α - Kl o h t o 発現量の更なる低下の前から尿中 Ca

排世量の増加が認められた。⑤遠位尿細管での Ca

参考論文

i Samejima ， u k a z r o H i S a k a n ， Miho a d r a e T ， K 吋 i Harada ， o r i h u s a Y Ak i a ， H i d e o i k i i h S ， M a s a t o Nose ^虫 o k h i i s h o Y o t i a S

i Samejima ， u k a z r o H i S a k a n ， Miho a d a r e T ^ヲ i h s o t i H Hasegawa ， MasatoNose ， o i k h h i s Y o o t i a S

Am n a c i r e Joumal o g y i o l h y s o f P l n a R e y o g l i o s h y P - F 2 1 6 : F 2 0 7 2 9 9 ^ラ 2010

浅井修、中谷公彦、吉本宗平、赤井靖宏、西野俊彦、岩野正之、椎木英夫、斎藤能彦

. MPO-ANCA 関連血管炎と全身性強皮症半月体形成性糸球体腎炎、多発単

牧之段恵里、小林信彦、星野さち子、泉敦子、横井祥子、山本純照、

浅田秀夫、浅井修、中谷公彦、熊本牧子、須崎康恵、演田薫、宮川幸子

吉本宗平、中谷公彦、浅井修、赤井靖宏、西野俊彦、岩野正之、斎藤能彦、椎木英夫、多武保光宏、藤本清秀、平尾佳彦

以上、主論文に報告された研究成績は、参考論文とともに腎臓病態学の進歩に寄与するところが大きいと認める。

学位審査委員長分子医化学

教授高津伸学位審査副委員長

血液・血流機能再建医学教授藤村吉博学位審査委員

病態機能病理学教授小西登学位審査委員

教授吉栖正典学位審査委員(指導教員)

教授斎藤能彦