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厚生労働科学研究費補助金（医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究事業）
医薬品リスク管理計画制度の着実かつ効果的な実施のための基盤的研究 平成 25 年度 分担研究報告書
安全性監視計画に関する研究
研究分担者 成川 衛 （北里大学大学院薬学研究科）
研究協力者 渡邉達也（同）、冠 和宏（同）
研究要旨
医薬品リスク管理計画（RMP）の中の「安全性監視」のうち、従来我が国行われてきた
「使用成績調査」について、様々な観点からその現状や問題点の把握を試みた。ほとんど の医薬品において、添付文書に記載されている副作用発現率は、承認時（治験）に比し再 審査終了時（使用成績調査等）に低下しており、また、使用成績調査等で得られた情報に 基づく添付文書の改訂は、自発報告情報等に基づく改訂に比べて少なかった。特別な集団 を対象とした製造販売後調査は多く行われていないことが示された。医療現場では、医薬 品安全性情報のソースとして添付文書や使用成績調査が信頼され用いられているが、その 情報がどのように収集されているかの実態はあまり把握されていないことが分かった。全 例調査については、その運用に関して、調査票の簡素化や調査事項の絞り込みを求める意 見や全例調査の終了の基準や手続きの明確化を求める意見が多く得られた。
これらを踏まえて、全例調査を含めた市販後の使用成績調査のあり方及び添付文書にお ける情報提供のあり方について、今後さらに検討を加えていく必要がある。最終的には、
RMP制度下で、使用成績調査を含めた我が国における医薬品安全性監視の実効性を高め ていくための方策について、具体的な提案を取りまとめていくこととしたい。
Ａ．研究目的
本分担研究では、医薬品リスク管理計画
（RMP）の構成要素の一つである「安全性監 視計画」を研究対象とする。なかでも、従来、
我が国で行われてきた「使用成績調査」に焦 点を当て、様々な観点からその現状や問題点 の把握を試みることとした。これらを通して、
RMP制度の下で、安全性監視を含む我が国 の医薬品リスク管理がより効果的に実施され るための検討課題を明らかにし、その改善に 向けた検討・提案を行うことを目的とする。
本分担研究は、主に以下の研究項目から構 成される。
(1) 承認前及び市販後に得られる副作用発現 率の比較
再審査が終了し、添付文書にその結果が反 映された医薬品に着目し、当該添付文書中の
「使用上の注意」の中の副作用の項における データ比較を通じて、承認時と再審査終了時 における医薬品の副作用発現率の違いと、そ の情報が収集された背景的特徴を明らかにす ることを目的とした。
(2) 使用成績調査の市販後安全対策への寄与 に関する調査
再審査報告書が公表されている医薬品に着 目し、再審査期間中に行われた製造販売後調
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査の特徴を整理するとともに、市販後安全対 策への製造販売後調査の寄与について分析す ることを目的とした。
(3) 安全性監視に関する医療機関側の実態調 査
医療機関及び薬剤師に対するアンケート調 査により、使用成績調査等に関する医療機関 側の実施体制や問題点を把握するとともに、
添付文書の情報（特に副作用情報）の解釈の され方について情報を収集し、使用成績調査 等のあり方について検討することを目的とし た。
(4) 全例調査のあり方の検討
使用成績調査の一形態として従来我が国で 行われてきたいわゆる「全例調査」について、
製薬企業に対してアンケート調査を実施し、
その実施状況や問題点を把握し、全例調査の あり方について検討することを目的とした。
Ｂ．研究方法
(1) 承認前及び市販後に得られる副作用発現 率の比較
2010年1月〜2012年12月までに再審査 が終了し、その結果に基づいて添付文書が改 訂された医薬品123品目の添付文書を研究対 象とした。先ず、対象医薬品の添付文書中の 副作用の項から、適応疾患毎に治験時及び再 審査終了時の副作用発現率を抽出し、比較検 討した。次に「承認時副作用発現率から再審 査終了時副作用発現率を差し引いた差」が
40％以上のもの及び 0%以下のものに関して、
再審報告書から使用成績調査の実施施設数を 調査するとともに、治験時及び使用成績調査 等における副作用発現率を算出する際の分母
（総症例数）の平均値を算出した。また、調 査対象医薬品を薬効分類で分類し、分析した。
(2) 使用成績調査の市販後安全対策への寄与 に関する調査
2009年12月〜2012年12月までに再審査 報告書が公表されている医薬品を研究対象と し、当該医薬品の再審査報告書から、再審査 期間中に行われた製造販売後調査のデザイン 及び収集された情報の概要、製造販売後調査 以外により収集された安全性情報、並びにこ れらの情報に基づく添付文書の改訂に関する 情報を入手し、データベース化した。これに 基づいて、製造販売後調査の特性を分析する とともに、安全性又は有効性に関連する添付 文書の改訂の情報源について整理分析した。
(3) 安全性監視に関する医療機関側の実態調 査
医薬品の安全性監視活動、特に使用成績調 査に関する医療機関側の実施状況や問題点を 把握するため、①医療機関におけるその実施 体制等について調査するとともに、②医療現 場で身近に活用されている添付文書について、
薬剤師に対し特にその副作用情報の解釈等に 焦点を当てたアンケート調査を実施した。
東京都病院薬剤師会登録医療機関に対して アンケート調査票を郵送し（②については当 該医療機関に所属する薬剤師3名から回答を いただく方法とした）、得られた回答の情報 を集計分析した。
調査項目の概要を表1に示す。
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表1 調査項目の概要
（医療機関向け調査票）
1. 医療機関の規模 2. 薬剤部門の人数
3. 使用成績調査の関与部門 4. 薬剤部門としての関与
5. どのような業務に関与しているか 6. 全例調査への関与の有無
7. 薬剤部門としてのインセンティブ 8. 今後の使用成績調査業務への関与
（薬剤師向け調査票）
1. 回答者の年代 2. 所属医療機関の規模 3. 業務経験年数 4. 治験業務への関与
5. 副作用情報を調べる際の各種情報源の 利用状況
6. 医療用医薬品添付文書における副作用 情報の記載について
7. ある医薬品の模擬的な副作用情報を閲 覧した際の薬剤師としての判断
8. データソースへの意識
9. 医薬品リスク管理計画について
(4) 全例調査のあり方の検討
2001年4月から2013年3月の間に製造販 売承認がなされた新医薬品（新有効成分含有 医薬品及び効能追加等の承認で再審査期間が 付された医薬品）であって、承認時に「全例 調査の実施」の条件が付されたものを調査対 象医薬品とした。当該医薬品を製造販売する 企業の製造販売後調査等管理責任者宛てに調 査票を郵送し、回答が得られた情報を収集分 析した。
調査項目の概要を表2に示す。
表2 調査項目の概要
1. 調査の背景・目的 2. 調査症例数 3. 調査期間 4. 症例の登録
5. 症例データの収集方法
6. 予定症例数（期間）に到達した後の対応 7. 当該全例調査に要したリソース
8. 当該全例調査の意義
9. 当該全例調査に対する医療関係者の反 応［自由記載］
10. その他、リスク管理の観点からみた当該 全例調査の意義、調査の実施・運用上の 問題点など［自由記載］
Ｃ．研究結果
(1) 承認前及び市販後に得られる副作用発現 率の比較
123品目で比較可能な104組（治験時副作 用発現率と再審査終了時副作用発現率の両デ ータが揃っているものを「1組」と定義）の データについて、承認時副作用発現率、再審 査終了時副作用発現率の関係の散布図を作成
した（図1）。その結果、88組のデータで承
認時副作用発現率の方が大きかった。
使用成績調査の実施施設数を調査したとこ ろ、再審査終了時の副作用発現率の方が大き いものは使用成績調査の実施施設数が多い傾 向が見られ、副作用発現率と実施施設数の間 での関連性が示唆された。また、治験時と再 審査終了時の副作用発現率の差が小さくなる につれ、総症例数が多い傾向が見られた。薬 効分類による分類では特に特徴的な傾向はみ られなかった。
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0 50 100
0 50 100
図1 承認時及び再審査終了時の副作用発現率
(2) 使用成績調査の市販後安全対策への寄与 に関する調査
研究対象とした150製品では、再審査期間 中に少なくとも1つ以上の製造販売後調査が 実施されていた。計302の製造販売後調査が 行われており、これらは全て対照群のない観 察研究として実施されていた。高齢者、腎機 能／肝機能障害患者などの特別な集団を対象 として実施された特定使用成績調査は比較的 少なかった。8.7％（13/150）の製品において 製造販売後調査で得られた情報に基づく安全 性関連の添付文書の改訂が行われていた一方 で、68.0％（102/150）の製品では製造販売 後調査以外の情報（自発報告、海外安全性情 報、措置報告等）に基づいて添付文書の改訂 が行われていた。
(3) 安全性監視に関する医療機関側の実態調 査
（医療機関向け調査）
599の医療機関に調査票を送付し、166施 設から回答を得た（回収率：27.7％）。医療 機関内で使用成績調査を主に担当している部
署（複数回答可）は、「医局」及び「薬剤部 門」が各々76施設であり、「治験・臨床研究 部門」が28施設であった。使用成績調査業 務に薬剤部門として関与している施設は77 施設（47％）であった。関与あり施設におけ る業務としては、「相談窓口」や「契約手続 き」など調査開始前までに実施する項目で割 合が高く、「調査票の記載補助」や「再調査 への対応」等、実際のデータに直結する業務 への関与は低かった。通常の使用成績調査と 比べ全例調査対応時に特に負担と感じた業務 については、通常行っている「相談窓口」や
「契約手続き」業務に加え、「症例登録」と 回答した割合が高い傾向にあった。
（薬剤師向け調査）
166の医療機関の薬剤師412名より回答を 得た。医薬品の副作用を調べる場合の情報媒 体（添付文書、インタビューフォーム、製品 のパンフレット、学術論文）については、添 付文書の利用頻度が非常に高かった。模擬添 付文書から副作用情報を読み、どの値（承認 時までに得られた数値、製造販売後の調査で 得られた数値、その他の副作用に記載のあっ た数値）を副作用発生頻度情報として提供す るかを質問したところ（複数回答可）、「製 造販売後の調査で得られた数値」が最も多く、
次いで「その他の副作用に記載のあった数値」
が多かった。どの値が最も信頼できるかにつ いては上記と同じ順であったが、「治験経験 あり」の薬剤師では「承認時までに得られた 数値」と回答した方が約2割であり、治験経 験の有無で差が見られた。一般的に、添付文 書に「承認時までに得られた情報」と「市販 後に追加された情報」の両方の記載があった 場合、どちらの情報を優先させるかという質 問をしたところ、治験経験の有無に関わらず 大多数が市販後に追加された情報と回答した
（図2）。医薬品リスク管理計画（RMP）制
度の認知度は低かった。
承認時の副作用発現率︵%︶
再審査終了後の副作用発現率（%）
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図2 承認時までの情報と市販後の追加情報の
どちらを優先させるか（n=412）
（別添 資料1：「医療機関における使用成績調査の
実施体制に関するアンケート調査」および「副作 用情報に焦点を当てた添付文書の利用に関するア ンケート調査」報告書）
(4) 全例調査のあり方の検討
144の調査対象医薬品の製造販売企業51 社に調査票を送付し、132の医薬品（回収率 91.7％）について実施された又は実施中の計 134の全例調査に関する回答を受領した。
調査の背景・目的として「国内での治験症 例数が少ない／ない」を挙げた医薬品が114、
「懸念される特定の副作用がある」を挙げた 医薬品が17あった。希少疾病用医薬品以外 の医薬品において「懸念される特定の副作用 がある」を挙げた医薬品が相対的に多かった。
「懸念される特定の副作用がある」と回答し た医薬品のWHO ATC分類は、B（血液と造 血器官）が1、J（全身用抗感染薬）が1、L
（抗悪性腫瘍薬と免疫調節薬）が12、M（筋 骨格系）が3であった。
134の全例調査のうち、予定症例数があら かじめ定められていた調査が72あり、この うち既に終了した調査において、予定の症例 数に比べて実際の症例数の方が多くなった調 査が多かった。また、通常の使用成績調査を 行ったと仮定した場合との相対的な比較によ
る回答では、全例調査にはより多くのリソー スが必要となるとの結果であった。
調査対象とした全例調査の意義として一番 重要と考えるものとして「安全性情報を確実 に把握できる」を挙げた調査が最も多く、次 いで「症例登録時のバイアスがない」、「医 師等に適正使用のための情報提供等が確実に 行える」、「投与患者の適格性の確認等が慎 重に行える」であった。希少疾病用医薬品以 外の医薬品においては、絶対的な件数は低い ものの「適切な施設のみに医薬品を納入でき る」、「投与患者の適格性の確認等が慎重に 行える」を一番重要と考えるとした回答が相 対的に多く見られた。
調査対象とした全例調査に対して、調査実 施医療機関の関係者から示された意見等の主 な内容を表3に整理した。
表3 全例調査への医療従事者からの意見
調査の意義・必要性に疑問がある。
調査票記入等が負担である、調査票の簡素 化・合理化等を望む。
多忙な医療現場の状況を考慮してほしい。
契約締結、患者登録、医薬品の使用手続き が煩雑である。
調査終了の時期や手続きを明確化してほ しい。
（別添 資料2：「医薬品の使用成績調査の実施状況
及び意義に関するアンケート調査」報告書）
Ｄ．考察
(1) 承認前及び市販後に得られる副作用発現 率の比較
研究対象としたほとんどの医薬品では、再 審査終了時の方が承認時よりも副作用発現率 が低下していることが明らかになったが、治 験時と再審査終了時では安全性情報の収集方 法・実施体制等が異なるため、副作用発現率 0 20 40 60 80 100
承認時までの情報 市販後に追加された情報 ND
（どちらともいえない）
%
治験経験あり 治験経験なし
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に差異があることは当然の結果と言えるかも しれない。今回、薬効分類による特徴的な傾 向はみられなかったが、症例数により承認時 及び再審査終了時の副作用発現率に差が出る 可能性が示唆された。添付文書を参照する際 には、副作用発現率の数値だけにとらわれず、
全体の症例数を加味して情報を判断する必要 があると考えられる。しかし、添付文書には 副作用発現率のみの記載で全体症例数（分母）
のない記載も多くある。従って、添付文書情 報を正しく理解しなければ思わぬミスリード をする可能性もある。
(2) 使用成績調査の市販後安全対策への寄与 に関する調査
特別な集団を対象とした製造販売後調査は 多く行われておらず、市販後にこのような集 団における安全性情報を如何に収集するかが 課題である。安全性に関する添付文書の改訂 の情報源は、自発報告など製造販売後調査以 外の情報に基づくものが多く、製造販売後調 査で得られた情報に基づく改訂は少なかった。
製造販売後調査の結果に基づいて有効性に関 する添付文書の改訂が行われた製品も少なく、
製造販売後調査の目的と手法についてさらに 検討していく必要があると考えられた。
(3) 安全性監視に関する医療機関側の実態調 査
現在、使用成績調査は医局を中心に実施さ れており薬剤部門の関与は少ないこと明らか になった。また、薬剤師個人としては添付文 書を重要視し、市販後に追加された情報を優 先し、更にそれらのデータソースについても 意識をしていることが示されが、市販後の安 全性情報収集で今後重要な役割を果たす医薬 品リスク管理計画については認識度が低いこ とが明らかになった。これらを統合して考え ると、データソースとして添付文書や使用成 績調査を信頼しているが、実際に治験や使用
成績調査でデータ収集を担当した経験は少な く、自らが信頼している情報がどのように収 集されているかの実態についてはあまり把握 していないことが考えられる。
(4) 全例調査のあり方の検討
全例調査には通常の調査を上回るリソース が必要とされることから、コストに見合った パフォーマンスが得られているか否かといっ た観点からの評価も必要である。患者数が少 ない疾患に対する医薬品であり、承認までに 得られた臨床試験情報に著しい制限があるよ うなケースでは、全例調査の実施が正当化さ れることが多いと考えられる。一方、安全性 監視よりもリスク最小化（医薬品の適正使用）
に重きを置くべき状況では、「全例調査」と いう形ではなく、適正使用を確保し得る医療 機関に対してのみ医薬品を納入することや医 師等に投与患者の適格性の厳格な確認を求め ることなどを必要に応じて製造販売業者に対 する承認条件として規定する方が、適正使用 に対する医療従事者の意識を高め、リスク最 小化の実効性を高めることになるのではない かと考える。調査の運用に関しては、調査票 の簡素化や調査事項の絞り込みを求める意見、
全例調査の終了の基準や手続きの明確化を求 める意見が多く得られた。これらを踏まえて、
今後、全例調査が必要とされるケースの絞り 込みやその手法を含めて、その実効性を高め るための方策について検討していきたい。
Ｅ．結論
研究2年度である本年度は、安全性監視の 中の「使用成績調査」に焦点を当て、様々な 観点からその現状や問題点を把握し、改善の 方向性について検討した。
ほとんどの医薬品において、添付文書に記 載されている副作用発現率は、承認時（治験）
に比し再審査終了時（使用成績調査等）に低
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下していた。使用成績調査等で得られた情報 に基づく添付文書の改訂は、自発報告情報等 に基づく改訂に比べて少なく、また、特別な 集団を対象とした製造販売後調査は多く行わ れていない。医療現場では、医薬品安全性情 報のソースとして添付文書や使用成績調査が 信頼され用いられているが、その情報がどの ように収集されているかの実態はあまり把握 されていないことが示された。
全例調査については、その意義が評価され るケースがある一方で、リスク管理の実効性 を高める上で改善の余地がある。また、運用 に関しても、調査票の簡素化や調査事項の絞 り込みを求める意見や全例調査の終了の基準 や手続きの明確化を求める意見が多く得られ た
以上の事項を踏まえて、RMP制度下で、
全例調査を含めた市販後の医薬品安全性監視 の実効性を高めていくための方策について、
今後より具体的な検討を加え、具体的な提案 を取りまとめていくこととしたい。
Ｆ．健康危険情報
なしＧ．研究発表
1. 渡邉達也、岩崎麻美、氏原淳、成川 衛．添 付文書からみた承認時と再審査終了時におけ る副作用発現率の比較．臨床薬理 2013; 44(6):
463-468.
2. 渡邉達也、岩崎麻美、氏原淳、成川衛．医薬 品添付文書からみた承認時と再審査終了時に おける副作用発現率の比較．第34回日本臨床 薬理学会学術総会（東京）2013年12月
3. 冠和宏、成川衛．製造販売後調査の特徴およ び安全対策への寄与に関する研究．第3回レ ギュラトリーサイエンス学会学術大会（東京）
2013年9月
4. Kanmuri K, Narukawa M. Characteristics of post-marketing studies and their
contribution to post-marketing safety measures in Japan. Pharmaceutical Medicine 2014 (in press)
