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PI 009-3 2007年9月25日 2002年4月24日 2002年7月1日 2．序文 3．目的 4．範囲 エイドメモアール ユーティリティの査察 1.文書履歴 委員会による採用 発効日 2.1 最近数十年間の、医療業界における科学及び技術の進歩は目覚ましい。進歩は、製造設備、科学技術、及び品質 管理の分野のみならず、HVACや培養システムといった周辺システムの分野でも顕著である。 2.2 PIC/Sは、当然医薬品製造に係るこれらのシステムに対し注目してきた。2001年に開催されたPIC/Sの年次セミ ナーでは、医薬品製造業者が使用するユーティリティの査察を特集して開催された。 4.2 本エイドメモアールを発行するに際し、最新の技術状況を反映させた。 それは、技術革新への障害とならず最高 のものを追求することを意図するためである。本エイドメモアールに記述したアドバイスは、産業界にとって強制的 なものではない。しかし、産業界はPIC/Sの推奨やエイドメモアールを適切なものと捉えてほしい。 3.1 この文書の目的は、GMPの査察官に教育のためと査察の準備段階でのガイダンスとして使用してもらうためであ る。 3.2 このエイドメモアールは、2001年のPICSセミナーの直接的な成果であり、ユーティリティのGMP査察を行うにあ たり、効率的な計画と遂行を促進することを目的として、起草されたものである。このエイドメモアールは、査察官 が的確に査察時間を使うことと、GMP適合を効率よく評価することの両方を可能にする筈である。 4.1 以下のエイドメモアールは、HVAC システムや製薬用水、蒸気や医療用ガスのGMP査察の時に評価するべき様々な 分野について記述している。しかし、本エイドメモアールは、査察時の観点について網羅的にリストアップしたもの ではないことを理解されるべきである。
5．エイドメモアール 1 作業エリア/項目 医薬品用HVAC 注釈 重要な質問 参考資料 1.2 HVACシステムのクオリ フィケーション１ ・DQ, IQ, OQ, PQ ・気流の平均速度及び均一 性 ・差圧 ・換気回数 ・最終フィルタの完全性と 強度 ・微粒子数 ・性能回復テスト ・スモークテスト ・再クオリフィケーション （再クオリフィケーション のパラメ－タ－） ・変更管理 ・クオリフィケー ション報告書に記 載されている推奨 事項の実施や逸脱 の是正をどのよう に実施したのか？ ・再クオリフィ ケーションの必要 性評価に責任を持 つ人はだれなの か？ ・定期的再クオリ フィケーションの 要件は何なのか？ ・HVACの逸脱と変 更管理報告書を提 示できるのか？ Guide- 4.26, 5.21, 5.22, 5.24, 5.37, Annex 1-30, Annex 15 – 2-18. EN ISO 14644-1:クリーンルーム 及び関連管理環境-パート1：空気清浄度のクラス分類 国際標準化機構ISO、ジュネーブ及び 欧州標準化委員会CEN、プリュッセル （1999年5月） EN ISO 14644-2:クリーンルーム及び 関連制御環境 パート2：ISO 14644-1への継続的適合 を証明するための試験及び監視仕様. 国際標準化機構ISO、ジュネーブ及び 欧州標準化委員会CEN、（2000年9月） 1 査察開始時に重要 PIC/S GMP Guide 3.10, 3.14, 5.10, 5.11, 5.18, 5.20. Annex 1- 29-31, Annex 2 -9,10,14,15, Annex 15- 9,10 ISO 14644-4:Clean rooms and
associated controlled environments – Part 4: Design and construction.（ク リーンルーム及び関連管理環境-パート 4：設計と施工）。
International Organisation for Standardisation ISO, Geneva (April 2001) EN 1822: High efficiency particulate air filters (高効率粒子空気フィルタ） (HEPAand ULPA): Part 1 – Requirements, testing, marking（要件、試験、マーキング） Part 2 – Aerosol production, measuring equipment, particle counting statistics（エアゾール発生、 計測機器、粒子計数の統計情報） Part 3 – Testing the planar filter medium（平面フィルタ濾材の試験）； Part 4 – Testing the filter element for leaks (scan method)（フィルタエレ メントのリークテスト（スキャン方 法））；
Part 5 – Testing the efficiency of the filter element.（フィルタエレメン トの性能確認試験）
EN779: Particle air filters for general ventilation – Requirements, testing, marking. (一般的な換気用粒子 エアフィルタ―要件、試験、マーキング European Committee for
Standardisation Brussels (July 1993). ・どのように空気 による交叉汚染を 防止するか？ ・独立システムの必要性 ・ろ過のレベル（フィルタ の仕様） ・再循環或いは補給空気 ・フィルタの設置場所 ・吸込口と空気リターンの 位置、集塵機 ・温度 ・湿度 ・換気 ・差圧 ・ダクトの設計 ・簡単かつ効果的な洗浄 ・アラームシステム ・空気の流れ方向-LAF（ラ ミナエアフロー）及び/或い は乱流 主な設計パラメータ1 1.1
1.3 ウォーク ラウンド ツアー 設計仕様、図面 （SMF）と現状、計画 外のメンテナンスと変 更管理と下記の項目の 間の違いを実地調査す る。 ・HVACを備えている医薬品 の製造室はGMP要件に一致し ているか？ ・フィルタの設置場所 ・吸込口と空気のリターン の位置 ・集塵機 ・差圧（製造室と隣接した 部屋の間のフィルタ） ・ログブック－メンテナン スとキャリブレーション ・他のプロセスパラメータ のモニタリング ・HVACアラームシステムの 機能 ・どのようにア ラームシステムを チャレンジするの か？ ・サンプリング場 所及び手順は？ ・出発原料をどこ でどの様に秤量且 つ補充するのか？ Guide - 3.6, 3.7, 3.12, 4.27 Annex 1 -29, Annex 2-14 1.4 HVACシステムのモニタリング ・環境モニタリング（微粒 子、微生物、湿度、温度） ・化学物質残留試験 Guide 4.15,Annex 1 4-6, 1.5 HVACシステムのメンテ ナンスとキャリブレー ション ・メンテナンスプログラム ・キャリブレーションプロ グラム ・SOP'S ・記録 ・故障・緊急事態を含むア ラームシステムのチャレン ジ ・計画外メンテナ ンスとリークオリ フィケーションと の間の相互関連 Guide 3.41 1.6 HVACシステムの文書 ・技術データ ・SOP、記録－メンテナン ス、キャリブレーション、 バリデーション、モニタリ ング、逸脱、変更管理 ・バリデーションプロトコ ル及び報告書 ・竣工図 Guide 4.1, 4.26, 4.28, 4.29 2 操作エリア/項目 製薬用水システム 注釈 重要な質問 参考資料 2.1 主な設計パラメータ WFI ・溶接品質 ・配管の不動態化処理 ・ベントフィルタ 各種類の製薬用水 ・構成材料の適合性 ・配管の勾配 ・十分な速度と温度で再循 環 ・サニタリー継手 ・容量X毎日の要求 ・バルブ ・ドレン/フラッシング ・サンプリングポート ・飛沫同伴を防止 する設計上の特徴 は何なのか？ ・システムの所有 者は誰なのか？
Guide 3.10 FDA- Guide to Inspection
of Highly Purified Water
Systems Guide（高純度精製水システ ムの査察）、Annex1－35、Annex15－ 9,10
2.2 クオリフィケーション DQ、IQ、OQ、PQ及び必要な コンピュータ バリデー ション ・全てのサンプリングポイ ントが入る図面 ・運転及び洗浄パラメタの 設定―I.ステージ ・意図した品質の水の恒常 的な製造。 ・全てのクオリ フィケーションは 完結したのか？ ・既設システムの 逸脱及び変更管理 レポートを提示で きるのか？ ・作業者は何を、 どのように、なぜ 作業を実施するの は理解しているの か？ ・署名の意味は何 なのか？ 3.3.4, 3.38, 5.22, 5.24 Annex 15 – 2-18. 2.3 ウォーク ラウンド査 察 注射用水（WFI）は製 薬用水の品質に関する ガイダンスノート及び EU薬局方（Ph Eur）に 従い製造且つ使用され ているか？ 図面と現状、計画外メ ンテナンス及び変更管 理の間の違いを実地検 査する。 前処理からユースポイ ントまでのシステムに 従うこと：パート毎、 リークチェック、サン プリングポイント（ア クセス口）、誰が何を 実施する、起動、 シャットダウン、洗浄 /消毒/滅菌）、製造し た量。 ・水質グレード及び使用目 的 ・給水 ・前処理 ・蒸留-点検窓 ・貯蔵タンク-フィルタ、ブ レーキバルブ、Q-スプレー ボール ・分配ループ：温度、導電 率、TOC ・熱交換器：完全性 ・ユースポイント：番号、 設計及び位置 ・管理システム：アラー ム、アクションの記録、設 定ポイント及び実証 ・モニタリングデータの印 刷 ・消毒？熱水？スチーム？ 連続的な循環？ ・どのようにシス テムをバリデー ション状態で保持 するのか？ ・点検窓を見せて ください！ ・発生したアラー ムの記録を提示し てください！
Ph. Eur. current edition CPMP - Note for Guidance on Quality of Water for
Pharmaceutical Purposes Annex 1 –35 （EU薬局方最新版 CPMP -製薬用水の 品質に関するガイダンスノート 、 Annex 1 –35） 2.4 品質管理試験 ・試験の方法を含むプログ ラム ・スケジュール ・サンプリング、サンプリ ング者、教育訓練、サンプ リング量、サンプルの取り 扱い ・限度値（微生物、化学物 質、エンドトキシン） ・規格外試験結果（OOS) ・結果のトレンド ・全てのポイントに経時的 にアクセス可能かどうかの チェック ・どのようにサン プリングを実行す るのか（取り扱 い、量、サンプリ ング者、全てのポ イント）？ ・アラート、アク ションリミットは どのぐらいなの か？ ・源水の試験は？
Ph. Eur. current edition CPMP – Note for
Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Purposes Guide 3.43, 4.15, 4.22, 6.7 （ヨーロッパ薬局方 最新版 CPMP – 製薬目的に適する用水品質のガイダン スノート Guide 3.43, 4.15, 4.22, 6.7） 2.5 モニタリング ・温度 ・速度 ・ベントフィルタ ・DI カラム再生 ・pH ・UV照射（PW) ・導電率 ・リーク率 ・TOC ・誰がどのように 是正処置を実施す るのか？ Guide 4.15 Annex 1 –44
2.6 製造用水システムの保守及び校正 ・メンテナンスプログラム ・キャリブレーションプロ グラム ・SOP'S ・記録 ・故障・緊急事態を含むア ラームシステムのチャレン ジ ・計画外保守と再 クオリフィケー ションとの間の相 互関連 Guide3.41 2.7 文書 ・図面-最新版(SMF?) ・OOS評価 ・逸脱レポート ・変更管理レポート ・システムの運転 ・洗浄/消毒/滅菌 ・ログブック－モニタリン グパラメータ－1.6を参照し てください、事故、フィル タ交換、シャットダウン期 間、洗浄/消毒、メンテナン ス Guide 5.38 Guide 4.1, 4.26, 4.28, 4.29 3 操作エリア/項目 製薬用スチームシステ ム 注釈 重要な質問 参考資料 3.1 主な設計パラメータ ・飛沫同伴防止 ・交叉汚染：工場/クリーン 蒸気 ・非凝縮性ガスの削減 ・配管勾配 ・デッドレッグなし Guide 3.10 Annex15 – 9-10 3.2 クオリフィケーション DQ, IQ, OQ, PQと必要なコ ンピューターバリデーショ ン バリデーションの範囲 ・全てのクオリ フィケーションが 完了したのか？ ・既設システムの 逸脱及び変更管理 レポートを提示し てください。 3.3.4, 3.38, 5.22, 5.24 Annex 15- 2-18 3.3 ウォーク ラウンド ツアー 医薬品製造にどのよう な蒸気を使用している のか：工場蒸気、ク リーンスチーム発生 器？ 蒸気の製造にどのよう な源水を使用している のか？ 図面と現状の突合せ、 計画外メンテナンス及 び変更管理 論理順序に従いシス テムを査察する。リー ク、サンプリングポイ ント（アクセス）、誰 が何を実施すること、 起動、シャットダウ ン、洗浄/消毒/滅菌、 製造した量に注意を払 う。 ・給水-タイプ、レベル、温 度 ・サンプリングポイント－ 位置、番号、アクセス ・空気ループの除去システ ム
3.4 モニタリング ・飛沫同伴の管理 ・給水のレベル管理 ・蒸発器内部の圧力管理 ・温度 ・フィルタ ・ブローダウン頻度 ・緊急停止と起動 Guide4．15 3.5 品質管理試験 ・方法（非凝縮性ガスや添 加物を含む） ・限度 ・サンプリング ・OOS結果 ・追跡結果 Guide 3.43, 4.15, 4.22, 6.7 Annex 1- 68 3.6 システムのメンテナン スとキャリブレーショ ン ・メンテナンスプログラム ・キャリブレーションプロ グラム ・SOP'S ・記録 ・故障・緊急事態を含むア ラームシステムのチャレン ジ ・計画外メンテナ ンスとリークオリ フィケーションと の間の相互関連 Guide3.41 3.7 文書化 ・図面-最新版(SMF?) ・OOS評価 ・逸脱レポート ・変更管理レポート ・システムの運転 ・洗浄/消毒/滅菌 ・ログブック－モニタリン グパラメータ－1.6を参照し てください、事象、フィル タ交換、シャットダウン期 間、洗浄/消毒、メンテナン ス Guide 4.1, 4.26, 4.28, 4.29 4 操作エリア/項目 製薬用ガス 注釈 重要な質問 文献資料 4.1 主な設計基準（圧縮空 気） ・給気：空気源、汚染リス ク ・フィルタ（プリー－最 終） ・材料の適合性 ・溶接 ・汚染防止（受入容器） ・バルブ Guide 3.10. Annex 15- 9-10 4.2 クオリフィケーション ・(DQ, IQ, OQ? PQ) ・固体汚染物、水、オイル リ限度 ・能力、フィルタによる圧 力低減、アラーム動作 ・適切な時期に フィルタを交換し ていることをどの ように保証するの か？ Guide 3.34, 3.38 ISO 8573 Compressed air（圧縮空気） 1-7 Annex 15- 2-18
4.3 ウォークラウンド査察 図面と現状、計画外メ ンテナンス及び変更管 理の間の違いを実地検 査する。 論理順序に従いシステ ムを査察する。。 ・製品或いは“プロセス設 備”と接触 ・製品の種類－非無菌（最 終滅菌、無菌操作） ・システムのラベリング及 び確認 ・接続：混合のリスク ・他の全ての使用されるガ スの確認 4.4 システム操作 ・フィルタの変更システム ・SIPシステム ・バックアップシステム ・能力：消耗量 4.5 システムのモニタリング ・リークテスト ・フィルタ完全性試験 ・圧力管理 Guide 4.15 4.6 品質管理 ・汚染：オイル、水、微粒 子、バイオバーデン Guide 3.43, 4.15, 4.22, 6.7 4.7 システムの保守と校正 ・保守プログラム ・校正プログラム ・SOP'S ・記録 ・故障・緊急事態を含むア ラームシステムのチャレン ジ ・計画外メンテナ ンスと再クオリ フィケーションと の間の相互関連 Guide 3.41 4.8 文書 ・配管図（パイプライン、 フロー、バルブ、部屋） ・逸脱および是正措置 ・洗浄/消毒/滅菌 ・ログブック－モニタリン グパラメータ－1.6を参照し てください、事象、フィル タ交換、シャットダウン期 間、洗浄/消毒、メンテナン ス 改訂番号 PI 009-2 PI 009-3 6．改訂履歴 日付 改訂理由 2004年7月1日 2007年9月25日 編集者による変更 編集者による変更
