骨髄異形成症候群における melphalan 少量療法の検討

骨 髄 異 形 成 症 候 群 にお け るmelphalan少

量 療 法 の検 討

岡山大 学 医学 部 第二 内科 学教 室(指 導:木 村 郁郎 教授)

高

場

成

治

(平 成6年3月31日 受 稿)

Key words: RAEB, RAEBt, low dose melphalan therapy, CD34, CD33

緒 言 1982年 にFrench-American-British(FAB) groupは 以 前 よ り前 白 血 病 状 態 と して と ら え ら れ て い た 疾 患 群 をMyelodysplastic syndrome (MDS)と し て 提 唱 し た1). MDSは 多 能 性 造 血 幹 細 胞 レベ ル で 異 常 を 来 し た 細 胞 の ク ロ ー ン性 増 殖 に 基づ く疾 患 で あ り2),造 血 細 胞 の 増 殖,分 化,成 熟 に 異 常 を き た す た め,血 球 の 異 形 成 と 進 行 性 か つ 治 療 に 不 応 性 の 血 球 減 少 が 病 像 の 主 体 を な して お り,そ の 病 態 特 異 性 か ら通 常 の 治 療 に 反 応 し に く く,至 適 治 療 体 系 の 確 立 が 望 ま れ て い る. MDSの な か で も骨 髄 中 に 幼 若 型 の 細 胞 が 増 加 す るHigh-risk MDSで は 急 性 骨 髄 性 白 血 病(AML)へ の 移 行 な い し,重 症 感 染 症 や 消 化 管,中 枢 神 経 系 へ の 出 血 な どの 骨 髄 不 全 に よ る死 亡 が 多 く,ほ とん どの 症 例 が2年 以 内 に 死 亡 す る と 言 わ れ て い る3).ま た, de novoの 急 性 白 血 病 に 比 し発 症 は 高 齢 者 に 多 く,急 性 白 血 病 に 行 わ れ る 強 力 な化 学 療 法 を 施 行 して も骨 髄 抑 制 が 遷 延 し,そ の 成 功 率 は 低 い と 言 わ れ て い る4).再 生 不 良 性 貧 血 な ど に 行 わ れ て い る, androgens5), glucocorticoids6)な どを使 用 した治 療 法 はHigh-risk MDSに 対 し て は ほ とん ど効 果 が な い と さ れ て お り, ara-C少 量 療 法 に 代 表 さ れ る分 化 誘 導 療 法 で は い くつ か の 期 待 さ れ る 報 告 が な さ れ て い る も の の,実 際 の 延 命 効 果 は 望 め な い とす る報 告 も あ る7),8),9).また 分 化 誘 導 療 法 と は い え,特 に 高 齢 者 に お い て は 強 い 骨 髄 抑 制 を 認 め て お り,必 ず し も安 全 な 治 療 と は 言 い 難 い.当 教 室 で はHigh-risk MDSに 対 す る 治 療 と して ヒ トIgGとmelphalanの 縮 合 物 で あ るK-18の 有 用 性 を報 告 し て き た10)が,表1 に 示 す ご と く15例 中1例(6.7%)にcomplete remission(CR), 4例(26.7%)にgood response

(GR), 1例(6.7%)にminor response(MR) とい う結 果 で あ り,ほ とん ど副 作 用 を 認 め な か っ た こ とが 注 目 さ れ た. K-18の 作 用 機 序 に つ い て は い ま だ 明 確 に され て い な い が,少 な く と も そ の 効 果 はmelphalan自 体 に起 因 す る と考 え ら れ た.以 上 よ り,今 回 著 者 は 高 齢 者 に お け る High-risk MDSに 対 し てmelphalan少 量 療 法 を施 行 す る と と も に,そ の 作 用 機 序 を解 析 す る 目 的 で 骨 髄 細 胞 の 表 面 抗 原(CD33, CD34, CD13) の 変 化 に つ き検 討 を行 っ た の で 報 告 す る. 対 象 と 方 法 1. Low dose melphalan療 法

症 例 は1990年3月 よ り1993年12月 ま で の4年 間 に,当 教 室 に お い てrefractory anemia with excess blasts (RAEB), RAEB in transforma

tion (RAEBt)と 診 断 さ れ た 患 者 の う ち50歳 以 上, performance status (PS)3以 下 で あ る も

表1  RAEB, RAEBtに 対 す るK-18*の 臨 床 効 果

* K-18 a human IgG-melphalan

conjugate

の を 対 象 と し, 1993年 の12月 末 ま で に18例 の 患 者 が 登 録 さ れ た.年 齢 は58歳 か ら83歳 ま で で 平 均65.9歳 で あ っ た.男 女 比 は13:5で あ り,病 型 はRAEB 6例, RAEBt 12例 で あ っ た. PS は0, 1が13例, 2, 3が5例 で あ っ た.ま た melphalan投 与 以 前 に 治 療 を 受 け た も の は 症 例 11がara-C少 量 療 法 を受 け て い た 他 に は な か っ た. 投 与 方 法 は, melphalan 2mgを 連 日 食 後 に 経 口 投 与 した.投 与 開 始 後2週 間 ご と に 骨 髄 穿 刺 を 行 い 塗 抹 標 本 所 見 で 評 価 し た.骨 髄 で 芽 球 の 増 加 を認 め た 場 合,ま た は 汎 血 球 減 少 が 著 明 に な っ た 場 合,投 与 を 中 止 し た.治 療 効 果 は 骨 髄 中 のmyeloblastの 比 率,末 梢 血 中 の 好 中 球 数, 血 小 板 数, hemoglobin(Hb)値 をparameter と し て,厚 生 省(SM-108)の 治 療 効 果 判 定 基 準11) (表2)に よ り判 定 し た. 2.骨 髄 細 胞 表 面 抗 原 骨 髄 細 胞 の 表 面 抗 原, CD34, CD33, CD13に つ い て 経 時 的 に 測 定 し た.測 定 方 法 は,ま ず 骨 髄 液 をヘ パ リン1ml加 に て3ml採 取 し,そ れ に phosphate-buffered saline(PH=7.2, Caと Mgを 含 ま な い,以 下PBS)17mlを 加 え 計20ml の 浮 遊 液 と し, Ficoll-Hypaque(HISTOPA

QUE 1.077g/ml, Sigma, St. Louis, MO)に 静 か に 重 層 し比 重 遠 沈 法(450g, 20分 間)に て 骨 髄 単 核 球 層 を分 離 回 収 した. PBSで2度 洗 浄 後, 骨 髄 単 核 球 に1%濃 度 の 牛 胎 児 血 清(fetal calf serum; FCS, Flowgeneral company, McLean, VA)加PBSに て1×106/mlの 細 胞 濃

度 に 調 整 し, Fluorescein isothiocyanate (FITC)標 識 さ れ た 抗CD34抗 体(Anti-Human Progenitor Cell Antigen-2, Becton Dickinson,

San Jose, CA),な い しphycoerythrin(PE) 標 識 さ れ た 抗CD33抗 体(Anti-Leu-M9, Becton Dickinson, San Jose, CA),あ る い はPE標 識

さ れ た 抗CD13抗 体(Anti-human Leu-M7, Becton Dickinson, San Jose, CA)を 加 え て4℃

で30分 間 イ ン キ ュ ベ ー ト し た.そ の 後1%FCS 加PBSで2回 洗 浄 後, 1%パ ラ ホ ル ム ア ル デ ヒ

ド加PBSを 用 い て1×106/mlの 細 胞 濃 度 に な る よ う に 浮 遊 させ フ ロ ー サ イ トメ トリー(Epics-Profile II, Coulter, Hialeah, FL)を 用 い て 細 胞10,000

へ 個 に つ い て 測 定 を行 っ た.な お 症 例16例 に つ い て は 抗CD34抗 体,抗CD33抗 体 のtwo color解 析 を行 っ た. 結 果 1.臨 床 像 対 象 症 例 を 表3に 示 す.対 象 症 例 に お け る診 断 時 の 末 梢 血 は,赤 血 球,白 血 球,血 小 板 の う ち1系 統 の み の 減 少 を示 す も の が1例(5%), 2系 統 が3例(17%)で, 3系 統 と も減 少 し た 汎 血 球 減 少 状 態 の 者 が14例(78%)と 最 も 多 か っ た.赤 血 球 数 は150∼352×104/μl,平 均240× 104/μl, Hb値 は6.3∼11.6g/dl,平 均8.0g/dl

表3  対象症例

* LD araC; low dose cytosine arabinoside ** ND not done *** E Erythroid series **** MgK Megakaryocyte ***** M Myeloid series

で あ り,貧 血 は全 症 例 に 存 在 し て い た.白 血 球 数 は800∼11,500/μl,平 均2,660/μlで 白血 球 数 は16例(89%)と 大 半 の 症 例 で 減 少 し て い た. な か で も 易 感 染 性 の 目安 と な る 好 中 球 数 は 80∼1,800/μl,平 均730/μlで, 500/μl以 下 と高 度 に 減 少 し て い る症 例 が7例(39%)見 ら れ た. 白 血 球 が 増 加 して い た も の は,症 例5の1例 の み で あ っ た が 末 梢 血 の 芽 球 は4%と 少 数 しか 出 現 し て い な か っ た.血 小 板 数 は1.0∼45.0×104/ μl,平 均8.6×104/μlで,血 小 板 数 が10万 以 下 の 症 例 は13例(72%)で あ っ た.末 梢 血 中 の 骨 髄 芽 球 の 出 現 頻 度 は1∼12%,平 均1.6%で17例 (94%)が5%以 下,末 梢 血 に 芽 球 が 全 く出 現 して い な か っ た 症 例 が9例(50%)と 最 も 多か っ た. 骨 髄 中 の 芽 球 は6.0∼28.4%,平 均19.6%で あ っ た.な お 症 例3は 入 院 時 の 骨 髄 で の 芽 球 が34 %と30%を 超 え て い た が,末 梢 血 で の 芽 球 の 割 合 は1%と 少 数 の み で,入 院 後2度 め の 骨 髄 像 で は25.2%で あ り,そ の 後 の 経 過 観 察,現 病 歴 か らRAEBtと 診 断 さ れ た.骨 髄 生 検 は 腸 骨 よ り採 取 さ れ,正 形 成 が1例,過 形 成 が7例 で 低 形 成 を示 す も の が9例(50%)で あ っ た が,胸 骨 の 骨 髄 穿 刺 のnucleated cell count(NCC), clot 標 本 に よ るcellurarityは,過 形 成5例,正 形 成 5例,低 形 成8例 で あ っ た.な お 生 検 で 低 形 成 を 示 した9例 の うち3例 は胸 骨 か らのNCC, clot 標 本 で は 正 形 成 で あ っ た. 血 球 形 態 に 異 常 を 認 め た も の は,赤 血 球 系18 例,巨 核 芽 球 系13例,好 中球 系11例 で, 2系 統 に 異 常 を 認 め る もの12例, 3系 統 に 異 常 を 認 め る も の6例 で あ っ た.染 色 体 検 査 で は8例 は 正 常 核 型 で あ っ た が, 10例 は様 々 な 異 常 核 型 が 出 現 して い た. 2.臨 床 効 果 臨 床 効 果 を 表4に 示 す. 6例(33.3%)がCR, 1例 がpartial response(PR), 4例 がMR, 7例 がno response(NR)でCR, PRを あ わ

表4  臨床効果

せ た 奏 効 率 は38.9%で あ っ た.投 与 期 間 中,投 与 終 了 後 も 重 大 な 副 作 用 を認 め た 症 例 は な か っ た. melphalanの 平 均 投 与 量 は100±41mg, CR例 で は143±18mg,非CR例 で は80±31mgで あ っ た. CR例 で の 細 胞 形 態 異 常 は2系 統4例, 3系 統2 例 で あ っ た.染 色 体 検 査 で は 様 々 な 異 常 が 検 出 さ れ た が,正 常 核 型 を示 し た8例 中6例(75%) がCRと な っ た が 異 常 核 型 を示 した10例 で はPR 1例, MR4例 でCR例 は な か っ た. CR例 の 腸 骨 よ りの 骨 髄 生 検 は全 例,赤 芽 球 系 は 過 形 成 か ら正 形 成 を 示 し て い た が 全 体 と して は 低 形 成 で あ っ た.胸 骨 か らの 骨 髄 穿 刺 に よ るNCC, clot 標 本 か ら のcellurarityで は3例 は 低 形 成 で3例 は 正 形 成 で あ っ た.ま たCR例 は 全 例RAEBtで あ り骨 髄 中 の 芽 球 の 割 合 は 平 均25.0±4.7%,非 CR例 は16.8±6.8%で あ っ た.他 にCR例 と非CR 例 で 治 療 前 の 骨 髄,末 梢 血,生 化 学 所 見 に 差 は な か っ た. PR, MR例 で は 末 梢 血 所 見 に 改 善 は み られ ず,骨 髄 中 の芽 球 の 減 少 の み の 所 見 でPR, MRが 得 られ た.ま た 非 寛 解 例 の投 与 中 止 理 由 は, 芽 球 の 増 加7例,汎 血 球 減 少5例 で あ っ た. 図1にKaplan-Meier法 に よ る 生 存 曲 線 を示 す.生 存 期 間 の 中 央 値 は 経 過 観 察 中 の もの を含 め, CR症 例 で850日, PR以 下 の 症 例 で は137日 で CR症 例 に お い て 有 意 に 生 存 期 間 が 延 長 して い た (Generalized Wilcoxon test, P<0.01). CR

持 続 期 間 は,そ れ ぞ れ15ヵ 月, 23ヵ 月, 19ヵ 月, 12ヵ 月, 14ヵ 月, 7ヵ 月+で あ り平 均15ヵ 月 で あ っ た. 1994年2月 末 ま で に, CR6例 の う ち4 例 が 再 発 しOvert leukemiaと な っ た. PR以 下 の12例 で は, 7例 がOvert leukemiaと な り, 3例 が 感 染 症 の た め 死 亡 し た. 3.細 胞 表 面 マ ー カ ー 表5に2例 のCR症 例 で の 治 療 経 過 に と も な う 表 面 マ ー カ ー の 結 果 を示 す.症 例14は 投 与2週 目 に は 芽 球 が21.4%か ら12.4%に 減 少 し, CD34+細 胞 も43.9%よ り19.1%に 減 少 し た.ま たCD13, CD33に つ い て は, 2週 目 で や や 減 少 し そ の ま ま20%前 後 で あ ま り変 化 し て い な い. 症 例16はtwo color解 析 で き た が,投 与2週 目 で 芽 球 は11.2%か ら4.4%に 減 少 し,最 も幼 若 と 言 え るCD34+CD33-細 胞 が2週 で14.4%か ら 4.6%に 著 減 し, CD34+CD33+細 胞 も20.6%か ち5.0%と 減 少 し た, 4週 目に もCD34+CD33-細 胞 は1.3%と さ らに 減 少 して い る が, CD34-CD33+細 胞 は 増 加 し て い る.(図3に グ ラ フ で 示 す)そ れ ぞ れ の 症 例 で,骨 髄 中 の 芽 球 の 減 少 に 伴 っ て,前 骨 髄 球 か ら分 葉 核 球 に か け て の 成 熟 白 血 球 の 増 加 が 認 め られ た.ま た,芽 球 の 減 少 を 認 め な か っ た 無 効 例 で は 表 面 マ ー カ ー の 変 動 も み られ な か っ た. 4.CR例 の 臨 床 経 過 18症 例 中6例 がCRで あ っ た が, 6例 と も 寛 図1  CR群 と 非CR群 のKaplan-Meier法 に よ る 生 存 曲 線 生 存 期 間 の 中 央 値 はCR群 で850日,非CR群 で は137日 で あ っ た. CR症 例 に お い て 有 意 に 生 存 期 間 が 延 長 し て い た(Generalized Wilcoxon test, P<0.01).

表5  CR症 例 に お け る骨 髄 細 胞表 面 マー カー の変 動 症 例14(T. Y.) 症 例16(N. I.) 解 導 入 中 に 骨 髄 抑 制 を 認 め ず, melphalanの 継 続 投 与 中 に 末 梢 血 所 見 の 改 善 を 認 め た.治 療 開 始 後,骨 髄 中 の 芽 球 が5%以 下 と な っ た の は 平 均21±7.7日 で,そ れ ぞ れ の 血 球 上 昇 開 始 ま で の 期 間 は,血 小 板 で 平 均20.7±2.7日, Hbは 平 均 30.5±6.6日,好 中 球 で は 平 均32.7±8.6日 で, 最 初 に 血 小 板 の 増 加 が 見 ら れ,続 い てHb,好 中 球 の増 加 が 見 られ た.末 梢 血 の 改 善 がplateauに 達 す る ま で の 平 均 期 間 は,血 小 板50.0±9.3日, Hb86.3±27.2日,好 中球61.8±6.8日 で あ っ た. CR導 入 後 の6例 の 平 均 は,骨 髄 中 の 芽 球 比 率 1.4±0.3%,血 小 板 数25.4±9.0×104/μl, Hb値 13.1±1.2g/dl,好 中 球 数2,600±800/μlで あ っ た. CRに 導 入 で き た 症 例 の う ち 症 例1, 16に つ い て 経 過 を 図2, 3に 示 す.症 例1は1990年3月 28日 よ りmelphalan投 与 を 開 始 し, 2週 後 に は 骨 髄 中 の 芽 球 が5%以 下 に 減 少 し,末 梢 血 中 の 骨 髄 芽 球 が 消 失 し た が こ の 間,汎 血 球 減 少 の 悪 化 は み ら れ ず,骨 髄 抑 制 の 所 見 は 認 め ら れ な か っ た. 3週 目か ら血 小 板 が, 4週 目か ら は 白 血 球 数, Hb値 が 増 加 し始 め, 6週 目 に は 血 小 板 が 29.1万/μlま で 増 加 し, 7週 目に はHb値 が10.3 g/dl,好 中球 数 は1,600/μlに ま で 回復 した. CR に 導 入 後 もmelphalanを 引 続 き投 与 して いたが, 7週 目 に 血 小 板 減 少 が, 10週 目 に 好 中 球 減 少 が 現 れ た た め, 65日 間 でmelphalanの 投 与 を 中 止 し経 過 観 察 し た と こ ろ,中 止 後3週 間 で 血 小 板, 好 中 球 と も に 回 復 した.こ の 症 例 は,血 球3系 統 に 形 態 異 常 を認 め て い る が, CR後 も少 数 の 形 態 異 常 を 認 め た. 3ヵ 月 後 の 骨 髄 で は 形 態 異 常 は 消 失 し て い た.ま た 投 与 中 止 後,経 過 観 察 し て い たが1991年2月 に 骨 髄 中 の 芽 球 が4.4%に 増 加 し て き た た め, 1991年3月melphalanを36日 間 再 投 与 した と こ ろ再 び 芽 球 は 減 少 し た.そ の 後, 1991年7月 に 再 び8.8%と 芽 球 の 増 加 を認 め, 80日 間 投 与 追 加 し芽 球 の 減 少 が 見 ら れ た が,血 小 板 数,白 血 球 数 は 改 善 が 見 ら れ な か っ た. CR 持 続 期 間 は 約15ヶ 月 で あ っ た. 1992年2月27日 に 白 血 化 し,他 治 療 に て 加 療 さ れ た が1993年1 月28日,診 断 後36ヵ 月 で 死 亡 し た. 症 例16は1993年6月29日 よ りmelphalan投 与 を 開 始 し, 2週 後 に は 骨 髄 中 の 芽 球 が5%以 下 に 減 少 し た. 3週 目 か ら血 小 板, Hb値,白 血 球

図2  症例1 症例1は 投 与2週 後 に は骨 髄 中 の芽 球 が5%以 下 に減 少 したが投 与 中に 骨 髄 抑 制 の所 見 は 認め られ なか っ た. 3週 目か ら血小 板,白 血球 数, Hb値 の順 に増 加 し, 6週 目に は血 小 板 が29.1万/μlま で増 加 し, 7 週 目に はHbが10.3g/dl,好 中球 数 は, 1,600/μlに ま で 回復 し た. CRに 導 入 後 もmelphalanを 引続 き投 与 して い た が,血 小 板,好 中球 減 少 が 現 れ た ため, 65日 間 でmelphalanの 投 与 を中止 し経 過 観 察 し た と ころ,中 止 後3週 間 で 血 小板,好 中球 と も 自然 に 回復 した. 数 と も増 加 し始 め た,治 療 前 は 血 小 板 が7.3万/ μlで あ っ たが, 6週 目に は 血 小 板 が14.1万/μlま で 増 加 し た. Hb値 は 治 療 前10.7g/dlか ら7週 目に は14.0g/dl,好 中 球 数 は1,800/μlに ま で 回 復 し た.他 の 症 例 と 同 様 にCRに 導 入 後 も melphalanを 引 続 き 投 与 した が, 6週 目か ら 血 小 板,白 血 球 が 減 少 し始 め70日 間 でmelphalan の 投 与 を 中 止 し た.な お この 症 例 で は 表 面 マ ー カー の 検 索 が 行 え 前 述 し た.投 与 中 止 後,経 過 観 察 し て い た が 外 来 通 院 中 に 血 小 板 が 減 少 しは じめ, 1993年11月22日 よ りmelphalanを57日 間 再 投 与 し経 過 観 察 中 で あ る. 考 察 現 在 の と こ ろHigh-risk群MDS(RAEB, RAEBt)に 確 立 さ れ た 治 療 法 は な く,輸 血 や 抗 生 物 質 な ど に よ る 支 持 療 法 や 症 例 に 応 じて ホ ル モ ン療 法,サ イ トカ イ ン 療 法,分 化 誘 導 療 法, 化 学 療 法,骨 髄 移 植 な どが 施 行 さ れ て い る. ホ ル モ ン 療 法 は 主 に 血 球 減 少 の 改 善 を 目指 し た 治 療 で,蛋 白 同 化 作 用 を 持 つandrogenは 再 生 不 良 性 貧 血 の 赤 血 球 系 の 改 善 を 目 的 に 使 用 さ れ る こ とが 多 いが, Najeanら5)は90例 のRAEB, RAEBtの 症 例 に 対 してandrogenを 使 用 し, 37%に 貧 血 の 改 善 が, 17%に 好 中 球 の 増 加 が, 19%に 血 小 板 の 増 加 が 認 め られ る もの の 生 存 期 間 の 改 善 な ど は 見 ら れ て い な い, Bagbyら6)は 34例 にglucocorticoidを 使 用 した が3例 に 反 応 が 見 ら れ た に 過 ぎ ず,投 与 群 と補 助 療 法 の み の 非 投 与 群 の 間 で 生 存 率 や 白 血 病 化 に 差 が 見 られ な か っ た と し て い る. サ イ トカ イ ン 療 法 で は,近 年 臨 床 応 用 さ れ て き たgranulocyte colony stimulating factor

(G-CSF)12), granulocyte-macrophage colony stimulating factor(GM-CSF)13),14),

図3  症 例16 症 例16は 投 与2週 後 に は 骨 髄 中 の 芽 球 が5%以 下 に 減 少 し た. 3週 目か ら血 小 板,白 血 球 数, Hb値 と も 増 加 し 始 め た. 6週 目 に は 血 小 板 が14.1万/μlま で 増 加 し た, Hbは7週 目 に14.0g/dl,好 中 球 数 は1.800/ μlに ま で 回 復 し た. CD34+CD33-細 胞 が2週 目 で14.4%か ら4.6%に 減 少, CD34+CD33+細 胞 も20.6 %か ら5.0%と 減 少 し た. 4週 目 に はCD34-CD33+細 胞 が 増 加 し て い る. トカ イ ン を 用 い た 治 療 が 行 わ れ て い る.こ れ ら の 療 法 は, Low-risk MDSで は 血 球 増 加 の 効 果 は あ る が, High-risk MDSで は 芽 球 の 増 加 を示 し た との 報 告13)も あ り,単 独 使 用 は む しろ 好 ま し く な い と さ れ て い る.こ れ ら に つ い て は,抗 癌 剤 との 併 用 と い う方 向 で 現 在 検 討 さ れ て い る. 化 学 療 法 に お い て は 急 性 骨 髄 性 白血 病 に 準 じ た 治 療 も試 み られ て い る. Armitageら4)の 報 告 で は13例 のRAEB症 例 にara-Cとdaunorubicin を 含 む 強 力 な化 学 療 法 を 施 行 し3例 で 完 全 寛 解 を 得 て い る が,寛 解 例 の う ち2例 が50歳 以 下 で, 高 齢 者 の 大 部 分 は 早 期 に 死 亡 し て お り,高 齢 者 に お い て は か え っ て 死 期 を 早 め る 可 能 性 を 示 唆 し て い る. Tricotら17)は15例 の 症 例(RAEB, RAEBt, MDSか らの 白 血 化 例)に 対 してdaunor ubicinとara-Cを 用 い た通 常 の 急 性 骨 髄 性 白 血 病 に 対 す る 治 療 法,ま た はara-C大 量 療 法 を 施

行 し8例(53.3%)に

完 全 寛解 を得 て い る.そ

の うち50歳 以下 の 症例 では7例 中6例(86%)

で あ っ たが50歳 以 上 で は8例 中2例(25%)に

完 全 寛解 が得 られ たの み であ る.完 全 寛 解 に な

ら なか っ た7症 例 の うち5例 は寛 解 導 入 中に感

染 症 で死 亡 して い る.

Fenauxら18)も29例 に強力

な化 学療 法 を行 い14例 に完 全 寛解 を得 て い るが

50歳 以上 の症 例 で は寛解 維 持 期 間 は短 い.い ず

れの 報告 も50歳 以下 の 若 い症 例 で の寛 解 導入率

な どの 成 績 は良好 で あ るが,高 齢 者 で は感染 症

な どで 大 半が 早期 に死 亡 してお り,予 後 を改善

して い る とは 言 い難 く,適 応 を慎 重 に選 ぶ 必要

が あ る と思 わ れ る.

分 化 誘 導療 法 ではara-C少

量 療 法が 有 名 であ

り,い くつ か の期 待 され る報告 もな され て い る

が,一 般 に 完全 寛 解率 は低 く,完 全 寛 解 に な っ

て も一 部 の症例 で長期 寛 解 が維 持 され るだけ で,

支 持 療 法 と比 較 して 延 命 効 果 は 望 め な い とす る 報 告 も多 い. Griffinら7)は13例 のRAEB, RAEBt に 対 し20mg/m2/dayのara-Cを 静 脈 内 に持 続 点 滴 を行 い, 10例 に 骨 髄 中 の 芽 球 の 減 少 や 貧 血 の 改 善 を 認 め て い る が,平 均 生 存 期 間 に 差 が な か っ た と して い る.ま た 治 療 中 に,ほ とん ど の 症 例 に お い て 血 小 板 輸 血 や 抗 生 剤 な どの 支 持 療 法 が 必 要 で あ っ た と報 告 して い る. Chesonら8)は 53の 報 告 か ら レ ビ ュー を行 っ た 結 果, low dose ara-C療 法 に よ っ てRAを 含 むMDS170症 例 中CRに な っ た も の は27例(16%)で, CR持 続 期 間 は 中 央 値10.5ヵ 月 で あ っ た と報 告 して い る. ま た他 の 分 化 誘 導 療 法 と して ビ タ ミンAの 誘 導 体 であ る13-cis-retinoic acidに よ る治 療 もKoef flerら9)の 報 告 で は68例(RA 9例, RARS 5 例, CMMoL 7例, RAEB 36例, RAEBt 11例) に よ る 二 重 盲 検 法 で の 結 果,効 果 はMRが3% に 見 ら れ た だ け でCR, PRは 得 られ て い な い. ま た 薬 剤 投 与 群 とプ ラ セ ボ 投 与 群 と の 間 に は, 有 意 な 差 が 見 ら れ ず 分 化 誘 導 療 法 と し て は 否 定 的 な 成 績 しか 得 ら れ て い な い, All-trans retinoic acid(ATRA)は 急 性 前 骨 髄 球 性 白 血 病(APL) に 著 効 を示 し,高 率 に 完 全 寛 解 に 導 入 す る こ と が で き19),悪性 腫 瘍 に 対 す る典 型 的 な分 化 誘 導 療 法 と して 確 立 さ れ た と い っ て よ い が, Ohnoら20) は21例 のRAEB, RAEBtの 症 例 にATRAを 使 用 し て 末 梢 血 の 白 血 球 の 増 加 が3例 に 見 られ, PRが 得 ら れ て い る も の のCR例 は な く,投 与 を 中 止 す る と5週 以 内 に 効 果 は な くな っ た と して い る.今 後 投 与 量 の検 討 や 他 薬 剤 と の 併 用 療 法 を検 討 す る べ き で あ る と して い る. 骨 髄 移 植 は 異 常 ク ロー ン に よ る 造 血 異 常 と 白 血 病 化 を 防 ぎ,正 常 な 造 血 幹 細 胞 に よ る正 常 造 血 に 置 換 し得 る治 療 法 で あ り, MDS症 例 に お い て も近 年,骨 髄 移 植 が 行 わ れ て い る21).し か し対 象 は 若 年 者 で あ る こ と が 前 提 で, MDS患 者 は 高 齢 者 が 多 くす で に 移 植 適 応 年 齢 を 超 え て い る た め,高 齢 者 に 骨 髄 移 植 が 出 来 る よ う に な ら な い と な か な か 一 般 的 療 法 に な りえ な い で あ ろ う. ま たMDSの 治 療 に お い て は,そ の 改 善 度 を 評 価 す る こ と は 他 の 造 血 器 疾 患 よ り困 難 な こ と が 多 く,効 果 判 定 基 準 が い つ も問 題 と な る が, 今 回 用 い た 判 定 基 準 は 骨 髄 中 の 芽 球 の 減 少, Hb 値 の 増 加,好 中球 数 の 増 加,血 小 板 数 の 増 加 と そ れ ぞ れ の 血 球 の 改 善 度 に 応 じ た 各 々 の 点 の 合 計 点 が50点 以 上 で,骨 髄 に お け る芽 球 が5%以 下,末 梢 血 に お け る 芽 球 の 消 失, Hb値10g/dl以 上,好 中 球 数1,500/μl以 上,血 小 板 数10万/μl以 上 の状 態 が4週 間 以 上 持 続 す る必 要 が あ り, MDS の 効 果 判 定 基 準 と して は 極 め て 厳 しい もの で あ り, CRの 判 定 に は 問題 は な い と考 え た. 今 回 の 検 討 に お い てlow dose melphalan療 法 はCR導 入 率33.3%,奏 効 率(CR+PR)38.9 %で あ り, CRに 導 入 で き た 症 例 で は ほ とん ど骨 髄 抑 制 を認 め ず 安 全 に 寛 解 導 入 が で きた. ara-C 少 量 療 法 で は,分 化 誘 導 療 法 とは い え 特 に,高 齢 者 に お い て は 強 い 骨 髄 抑 制 を 認 め,感 染 症 の 危 険 性 の 増 加 や 輸 血 が 必 要 とな る こ とが 多 いが, 今 回 の6例 で は,血 小 板 お よ び 赤 血 球 輸 血,抗 生 物 質 投 与 を い っ さ い 必 要 とせ ず 寛 解 導 入 で き た こ と はQuality of life(QOL),医 療 費 の 面 か ら も 注 目す べ き と考 え ら れ た.ま た今 回 の 対 象 症 例 の 平 均 年 齢 は65.9歳 で あ り,強 力 な 化 学 療 法 で 好 成 績 が 得 ら れ た とす る 報 告 の 対 象 よ り も は る か に 高 齢 で あ っ た.ま た, CR持 続 期 間 は 中 央 値 で14.5ヵ 月+で あ りara-C少 量 療 法 と比 較 して 長 期 の 寛 解 期 間 が 期 待 で き る と考 え られ た. 更 にCRに 導 入 で き た症 例 の 特 徴 を 検 討 し た. そ の 一 つ に 腸 骨 に お け る 骨 髄 生 検 が 全 例,低 形 成 で あ っ た が,こ れ らの 症 例 の う ち3例 は 胸 骨 の 骨 髄 穿 刺 で は 正 形 成 で あ っ た. 1982年 にMDS の 定 義 が 提 唱 され た段 階 で は,骨 髄 は 正 ∼ 過 形 成 で あ る こ と が 規 定 さ れ て い るが,そ の 後 症 例 が 集 積 さ れ て い く な か で,骨 髄 の 異 形 成 を し め す もの の 低 形 成 で あ る た めMDSか ら定 義 上 除 外 さ れ て い る疾 患 が 問 題 とな っ て い た.教 室 の 仲 田22)は低 形 成 群 で は 末 梢 血 に お け る芽 球 比 率 が 低 い こ と,骨 髄 で は む し ろ芽 球 比 率 が 高 い こ と, 初 発 症 状 の 出 現 な ら び に 診 断 確 定 か ら の 生 存 期 間 が 長 い 傾 向 に あ る こ とが 特 徴 で あ る が,そ の 他 の 臨 床 所 見,臨 床 経 過 に つ い て は 通 常 のMDS と差 が 認 め られ な か っ た と報 告 し て い る.こ れ ら は 血 液 幹 細 胞 の 分 化,増 殖 が 障 害 さ れ て い る 程 度 の 差 に 基 づ く病 態 の 差 で あ り, MDSか ら除 外 す る 病 態 と は考 え に く く,む し ろ最 近 は 骨 髄

低 形 成 を伴 うMDSと し て 考 え られ る よ うに な っ て い る23).今 回 の 検 討 で は 腸 骨 の 骨 髄 生 検 が 低 形 成 で あ っ た も の が 全 体 で9例 あ り,そ の う ち 6例 がCRと な っ て い る.こ の こ と だ け が 良 好 な 予 後 因 子 と は い え な い が,少 な く と も過 形 成 で あ っ た症 例 は 寛 解 導 入 で き て い な い.ま たCR 症 例 で は 全 例,染 色 体 異 常 を 認 め ず,他 の 報 告17) 18)にお い て も染 色 体 異 常 の な い群 の 治 療 成 績 が 良 い と さ れ て い る が,染 色 体 異 常 の な い8例 は 全 例,腸 骨 の 骨 髄 生 検 が 低 形 成 で あ っ た.今 回 の 症 例 は 高 齢 で あ り,通 常 で は 腸 骨 に お け る 造 血 は す で に 低 下 して い る は ず で あ り,こ こ が 過 形 成 に な る こ と はMDSと し て の 悪 性 度 の 差 を 反 映 して い る か も しれ な い.今 後,病 態 と の 関 連 か らmagnetic resonance imaging(MRI)

な ど の 画 像 診 断 も参 考 に 検 討 し て ゆ く必 要 が あ る.そ の 他, CR例 は 全 例RAEBtと 診 断 さ れ て い た が,治 療 前 の 汎 血 球 減 少 の 程 度 は 非CR例 と 較 べ 差 は な か っ た.ま た 血 球 形 態 異 常 も, 2系 統 に 異 常 を認 め た もの が4例, 3系 統 が2例 で 非CR例 と 比 べ 差 は な く,こ れ ら の 所 見 か ら治 療 効 果 に 差 は な い と考 え ら れ た. melphalanは 多 発 性 骨 髄 腫24),骨 髄 増 殖 性 症 候 群25),26),乳癌27),卵 巣 癌28)な ど様 々 な腫 瘍 の 治 療 に 用 い ら れ て お り,特 に 単 剤 に よ る 少 量 療 法 は 多発 性 骨 髄 腫 の 初 期 の 治 療 と して 有 名 で あ る が29),30), MDSの 治 療 に 用 い た報 告 は 我 々 の 施 設 を 除 い て 見 られ な い.緒 言 で 述 べ た よ う に,当 教 室 で は す で に ヒ トIgGとmelphalanの 縮 合 物 で あ るK-18のMDSに 対 す る報 告 を し て き た10). K-18に 関 し て は 他 に も造 血 器 悪 性 腫 瘍 に 対 し て 有 用 性 が 確 認 さ れ て い る31),32),33). K-18は melphalanと 比 べ,腫 瘍 集 積 性 が 高 く,正 常 臓 器 へ の 残 留 性 が 少 な い た め 骨 髄 抑 制 が 少 な い な ど 薬 動 学 的 な 差 が あ る34),35)ことに よ り,効 果 が 発 現 さ れ る と報 告 さ れ て い る が,そ の 後K-18は ヒ トIgGを 使 用 す る こ とか ら製 造 で きな くな っ た.し か しK-18内 で のmelphalanは 化 学 的 に 全 く修 飾 を受 け て お ら ず, K-18の 効 果 はmel phalan自 体 に よ る もの と推 定 し, low dose melphalan療 法 を 開 始 し た. melphalanの 作 用 機 序 に 関 し て は, 6例 のCR症 例 に お い て 治 療 中 に 骨 髄 抑 制,汎 血 球 減 少 を来 さ ず,骨 髄 よ り芽 球 が 減 少 し た あ とmelphalan投 与 中 に,す み や か に 造 血 能 が 回 復 した こ と よ り,単 な る ア ル キ ル 化 剤 の 殺 細 胞 効 果 と し て の 効 果 で は な い と考 え ら れ,極 め て 選 択 的 な 腫 瘍 細 胞 に 対 す る殺 細 胞 作 用 か 分 化 誘 導 作 用 の 存 在 が 推 定 さ れ た.し か し,現 実 的 に は 極 め て 選 択 的 な 腫 瘍 細 胞 に対 す る 殺 細 胞 作 用 が 存 在 し た と し て も,正 常 ク ロ ー ン の 出 現 ま で に は 一 時 的 に も病 的 ク ロー ンか ら成 熟 し て い る血 球 は 減 少 が 認 め られ る は ず で あ る.現 在,分 化 誘 導 療 法 と い わ れ るara-C少 量 療 法 に して も,ほ と ん どの 例 で 骨 髄 抑 制 を認 め,血 球 減 少 を一 時 的 に 認 め そ の 後 寛 解 に 至 る こ とか ら,比 較 的 選 択 的 な 抗 腫 瘍 作 用 と考 え ら れ る よ う に な っ て い る が36),今 回 のmelphalan 少 量 療 法 で は 全 く とい っ て よ い ほ ど 骨 髄 抑 制 を 認 め て お ら ず, CR群 で 末 梢 血 所 見 が 改 善 して か ら も,し ば ら く血 球 形 態 異 常 が 消 失 し な か っ た こ とか ら も,む し ろ分 化 誘 導 作 用 の 存 在 が よ り 強 く推 定 さ れ た.そ こ で,骨 髄 内 の 細 胞 の 動 態 を 形 態 よ り さ ら に 客 観 的 に と ら え る た め に,最 も未 熟 な マ ー カー と さ れ るCD34と 骨 髄 系 細 胞 に お い て 分 化 す る と発 現 す るCD33, CD13に 着 目 し,一 部 の 症 例 で 経 時 的 に 検 討 を お こ な っ た. CD34抗 原 は,多 能 性 造 血 幹 細 胞 か ら単 一 性 幹 細 胞 を 含 む 未 熟 な造 血 前 駆 細 胞37),正 常 骨 髄 中 の TdT陽 性Tリ ンパ 球 前 駆 細 胞38), TdT陽 性Bリ ン パ 球 前 駆 細 胞39),初 期 の 骨 髄 細 胞 に 発 現 され て い る が,正 常 末 梢 血 リ ン パ 球,単 球,顆 粒 球, 血 小 板 に は 発 現 し て い な い37). CD34抗 原 密 度 は 初 期 の 造 血 幹 細 胞 で 最 も高 く,細 胞 が 成 熟 す る に つ れ て 低 く な っ て い き完 全 に 分 化 し た 造 血 細 胞 で はCD34は 表 現 さ れ な い40)とい う性 質 を も つ.ま た 急 性 白 血 病 の 芽 球 に お い て も発 現 が 認 め られ,特 に 二 次 性 白血 病 に 高 頻 度 に 見 ら れ る と い わ れ て い る41).今 回 の 検 討 で は,症 例14に お い てCD34+細 胞 は43.9%,症 例16に お い て35% と 高 値 を示 した が 同 様 にGuyotat42)ら に よ る と, 35例 のMDS患 者 の 骨 髄 細 胞 の 表 面 マ ー カー CD34, CD33, CD13, CD14, CD15に つ い て 検 討 し, CD34抗 原 の 発 現 はRAEB, RAEBtに お い て は48%に 発 現 し て い る がRA, RARS, CMMoLに お い て は11%に 発 現 し て い る の み で RAEB, RAEBtに 有 意 に 多 く発 現 が 見 られ る と

し て い る.ま た今 回 の 症 例 と同 様 にCD34陽 性 率 と芽 球 の 比 率 に は 明確 な 相 関 が な く,時 に は 芽 球 よ り もか な り多 くのCD34陽 性 細 胞 が み られ る こ と を 指 摘 して お り,お そ ら く分 化 過 程 で の 異 常 に 基 づ い て い る の で あ ろ う と考 え て い る.症 例16に お い て,病 態 の 悪 化 の 早 期 に 骨 髄 中 の 芽 球 の 増 加 が あ ま り著 明 で な い に もか か わ ら ず, CD34+CD33-細 胞 の 増 加 が 認 め られ た こ とな ど は,病 的 ク ロ ー ン か ら分 化 し た 細 胞 がCD34抗 原 を 持 っ て い る とい う こ と で 彼 ら の 考 え に 一 致 す る.し た が っ てCD34+細 胞 の 経 時 的 観 察 は,病 状 の 変 化 を芽 球 の 増 加 よ り も早 期 に し か も 正 確 に 発 見 で き,病 態 の モ ニ タ リ ン グに 適 し て い る と考 え られ た. 今 回 の検 討 で は,症 例14, 16と もにmelphalan 投 与2mg/dayの14日 目 とい う低 投 与 量 の 段 階 で NCC,骨 髄 球 系 の 分 画,末 梢 血 と も減 少 して い な い,す な わ ちcytoreductionが ま っ た くか か っ て い な い 時 期 に, CD34の み 速 や か に 減 少 して い る こ とが 注 目 さ れ た.こ の こ と は 芽 球 が 分 化 す る こ とでCD34+細 胞 が 減 少 し た と考 え ら れ, わ ず か に 前 骨 髄 球,骨 髄 球 の 増 加 を 認 め る こ と も そ の た め か と考 え られ た. two color解 析 に よ る 測 定 が 行 わ れ た 症 例16は, 4週 目 に は CD34-CD33+の 細 胞 の 増 加 が 見 られ,こ れ は末 梢 血 に 血 球 が 増 加 し た 時 期 に 一 致 して い る.こ れ は,早 期 に 正 常 ク ロ ー ン が 出 現 して き た 事 を あ ら わ す の か も しれ な い が,我 々 の 教 室 で は, 赤 芽 球 内 可 染 鉄 顆 粒 数 に よ りsideroblastgram を作 成 しMDSに お け る 意 義 を報 告 して お り43), MDSに お け る 赤 芽 球 系 の 機 能 異 常 はsidero blastgramのIII型 優 位 で と ら え る こ とが で き, low dose melphalan療 法 でCRに な っ た 症 例

で はsideroblastgramが 正 常 型 に な る こ と が 確 認 さ れ て い る.こ の こ とは,赤 芽 球 系 に お け る 骨 髄 の 異 形 成 が な くな り正 常 造 血 の 回 復 が お こ っ た こ と を示 して い るが,時 期 的 に み る とsidero blastgramの 改 善 は10週 目 で 形 態 異 常 の 消 失 と ほ ぼ一 致 して お り,今 回28足 目 と早 期 にCD334-CD33+細 胞 の 増 加 を認 め た こ と は,異 常 ク ロ ー ン の 分 化 を 強 く示 唆 す る も の と考 え られ た. な お 今 回,無 効 例 に 対 し てmelphalanの 投 与 量 が80±31mgと 比 較 的 多 くな っ た.こ の こ とは 無 効 例 に お い て 汎 血 球 減 少 を 悪 化 させ た可 能 性 は 否 定 で き な い. 18例 の 経 験 か らCRに 入 る 症 例 は, 2週 目, 4週 目に は す で に 改 善 の 徴 候 が 見 ら れ て お り,ほ とん ど の 無 効 例 は ほ ぼ4週 以 内 に 判 定 で き る と考 え,新 た に 表6の よ う なlow dose melphalan療 法 の 治 療 指 針 を考 え た.今 後 は こ の 指 針 に 従 っ て 本 法 有 効 例 を 早 期 に 見 つ け, 無 効 例 に 対 して は 他 の 療 法 に 早 期 に 移 行 で き る よ う な 治 療 体 系 に し た い.ま た, CR期 間 は 比 較 的 長 い も の の, APLがATRAで 導 入 で き た後, ATRAの み の使 用 で は1年 以 内 に 再 発 す る44)こ と と 同 様 で,寛 解 後 療 法 に つ い て も強 力 な 化 学 療 法 を 含 め 考 慮 し な け れ ば な ら な い と思 わ れ る.

以 上, low dose melphalan療 法 をHigh-risk MDSに 施 行 し,完 全 寛 解 率33.3%を 得 た.治 療

経 過 よ り,寛 解 導 入 中 に 骨 髄 抑 制 を 来 さ な い こ とが 特 徴 で,重 大 な 出 血 や 感 染 症 もな く,他 の 抗 癌 剤 や サ イ トカ イ ン療 法 と較 べ 安 価 で,し か

表6  Low dose melpalan療 法 の 治 療 指 針

投 与 後2週 目の 基 準 1.芽 球 の 増 加 を認 め た場 合,無 効 例 と し投 与 中 止 す る. 投 与 後4週 目の 基 準 1.芽 球 の 増 加 を認 め た場 合 は 無効 例 と し,投 与 中 止 す る. 2.末 梢 血 所 見 が 明 らか に 悪化 した場 合,無 効 例 と し投 与 中止 す る. 3.芽 球 の 増 加 が な く,末 梢 血 所 見 の 改 善 を認 め た 場 合 は 継 続 投 与 す る. 4.末 梢 血 所 見 に 改 善 が 認 め られ な くて も芽 球 の減 少 は 認 め られ る場合,継 続 投 与す る. 投 与 後6週 以 後 の 基 準 1.芽 球 の 増 加 を認 め た 場合 は 無効 例 と し,投 与 中 止 す る. 2.芽 球 の 比 率 は 変 らな い が,末 梢 血 所 見 が 悪 化 し た場 合 も無 効 例 と し,投 与 中 止 す る. 3.芽 球 の 減 少 は 認 め られ るが,末 梢 血 所 見 に改 善 が認 め られ な い場 合 は 無効 例 とし投 与 中 止す る. 4.芽 球 の増 加 が な く,末 梢 血 所 見の 改 善 を認 め た 場 合 は さ ら に継 続 す る. 5. CR例 で は 出 来 る限 り投 与 を継 続 す るが,末 梢 血 で2系 統 以 上 の減 少 が 高 度 とな っ た場 合 は 投 与 中 止す る.

も安 全 に 施 行 す る こ とが で き,高 齢 者 が 多 いMDS の 治 療 と して 注 目 さ れ,そ の 作 用 機 序 と し て 分 化 誘 導 作 用 が 推 定 さ れ た.今 後,本 法 はHigh-risk MDS治 療 の 有 力 な 手 段 の1つ に な る と考 え られ た. 結 論 治 療 困 難 なHigh-risk MDSの18例 に 対 して low dose melphalan療 法 を施 行 し た.ま た 一 部 の 症 例 で 経 時 的 に 細 胞 表 面 マ ー カー の 検 討 を し た.そ の 結 果, 1. 18例 中6例 にCR, 1例 にPRを 認 め 奏 効 率38.9%を 得 た. CR例 の 寛 解 持 続 期 間 は7+ ∼23ヵ 月(平 均15ヵ 月)で _{,生 存 期 間 は11∼36} ヵ 月(平 均28ヵ 月)で あ っ た. 2. CR例6例 とも寛 解 導 入 中 に 骨 髄 抑 制 を認 め ず,最 初 に 血 小 板 が,続 い てHb,好 中 球 の 順 に 増 加 が 見 ら れ た.ま た, CR例 は い ず れ も 染 色 体 異 常 を 認 め ず,腸 骨 か らの 骨 髄 生 検 は 全 例, 赤 芽 球 系 は 過 ∼ 正 形 成 を 示 し て い た が 全 体 と し て は 低 形 成 で あ っ た. 3.細 胞 表 面 マ ー カ ー で はCR例 に お い て melphalan投 与 早 期 にCD34+細 胞 の 減 少, CD33+細 胞 の 増 加 が 見 ら れ た.

以 上, low dose melphalan療 法 は 重 大 な 副 作 用 を認 め ず,輸 血 な ど の 支 持 療 法 が 不 要 で あ り, QOLの 面 か ら も高 齢 のMDS症 例 に 対 し て 有 用 な か つ 安 全 な 治 療 と考 え ら れ た.ま た 作 用 機 序 に 関 し て は 分 化 誘 導 作 用 の 存 在 が う か が わ れ た.今 後,さ ら に 予 後 を 改 善 す る た め,寛 解 後 療 法 の 検 討 が 必 要 で あ る と考 え られ た. 稿 を終 え る にあ た り御 指 導,御 校 閲 を賜 わ った 木 村 郁 郎 教 授 な ら びに 御 指 導 を い ただ い た大 本 英 次 郎 助 手 に 深 甚 な る謝 意 を表 します. なお,本 論 文 の 要 旨は 第56回 日本 血 液 学 会 総 会(新 潟)に お い て発 表 した.

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Low dose melphalan for myelodysplastic

syndrome

Seiji T AKABA

Second Department of Internal Medicine,

Okayama University Medical School,

Okayama 700, Japan

(Director: Prof. I. Kimura)

Myelodysplastic syndrome (MDS) is a disorder of multipotential hematopoietic stem cells. There is no effective therapy for MDS, especially for MDS associated with an excess of blasts, such as refractory anemia with excess blasts (RAEB) or RAEB in transformation (RAEBt). We previously reported the effect of K-18 (a human IgG-melphalan conjugate) in 15 patients with RAEB or RAEBt. The overall response rate was not high, but no side effects were noted. Although the mode of action of K-18 is not certain, it was suggested that the effect was associated with the activity of melphalan itself. Therefore, low-dose melphalan therapy was initiated in elderly patients with RAEB or RAEBt. Six patients with RAEB and 12 patients with RAEBt received 2mg oral administration daily. Median age of the patients was 64. Six patients achieved complete remission (CR), one patient showed a partial response and four patients had a minor response. Total dosage of melphalan for patients who achieved CR was 143•}18mg. Median duration of CR was 14.5 months. Serious toxicity was not encountered in any case and neither marrow suppression nor pancytopenia were observed in cases that achieved CR during the administration of melphalan. Changes in cell surface markers (CD34, CD33, CD13) were examined during the time course of CR in two cases. CD34+ cells decreased rapidly during the first two weeks and CD34-CD33+cells increased after four weeks of melphalan administration. Studying the clinical course of CR with cell surface marker analysis provided evidence that melphalan therapy induced differentiation of transformed hemopoietic precursors.

We conclude that daily chronic administration of melphalan is a useful therapy for elderly patients with RAEB or RAEBt.