九大生体防御医学研究所年報.indd

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(1)生体多階層システム研究センター Multi-scale Research Center for Medical Science. − 87 −.

(2) cljO< Division of Structural Biology Z V§un L. Professor§Daisuke Kohda, Ph.D. Æ¬ɚmȇãƷɨǅŊ[ʟÚmĀŅimǰÕäǢɎȗlɄƯ]XihʟĀ ŅɏɗmĦʒzɴȖǈźǪǞº§¹ƷɨǡǙŇmƃǇʗå[gƠ}Rl]ʠ È ¤ɰƇlMadgnʟđlǡǙŇǬƻȦmɷȿźbVhkUʟĀŅƻȦSƷ ɨǡǙŇǬlȭġMɒʒğhNRjORɷɂ]ʠǡǙǞɘi[gʟȗȥ ûmÆ¬ɚmȷTöƍŊ]ÙȘvʟÆ¬ɚmȒɼëʕʟÆ¥¤È ʟʧʨʦȾȽʟëųʟȘvƒPkjŏɘnĽŗladgNʠǶȅƃǇi[gʟ ʩȞșƣɄƯʟƳǹǃúʚɄƯʟʌŅʓŴɽʝÐlđȑŅɄƯʞǢNXihʟÆ ¬ɚmĀŅɏɗmƷɨǬĶǭmɄƠǮƍ[gNʠǚlʟǰÕäǢSũUReǚ ǨźSţNÈlȭġSM~ʟXJ{NĀŅɏɗʝ5742/8):4:87+)4-3/9/43ʞK iĢpʟʊȔǬkǶȅɪxgNʠ . ¨¥|\&4+$,@`035w>m +4/$|\c_U o șƣÆ¤ċư®ÁÈkBʇʁCșƣƴŅÏleU~ʟ JșƣÆ¤l| ƱČƷɨmĻŬÇĮŊĦʒKmɄǅǮƍ[gNʝĭ ʞʠʣemƄȸȿȖnʟE Æ¬ɚimȶĜÆ¬ɚmäȽʟF Æ¬ɚiŏɘÆ¬ɚÉƫmɾN±Á ǢNgǷUƐȝʟZ}lɃĤćmũNÁÆ ¥mĸĜnʟGĒƧǜêʉ]axlúƧșĜ ǢNgʟÁÆ¥ŏɘÆ¬ɚl¢ÁÆ] ʟhMʠŋʘŏɘi[gʟ¸¤Æ¥Á °Ã ɳāĖōã "42 Æ¬ɚi·Â¤ÈșĜ Æ¬ɚʝʞmȶĜÆ¬ɚǢNgʟ"42 lșĜ[aǛŽm°Ãɳā³°¥®ÈÁʌ ŅŎť· °mʌŅŎťi[gęɂč]Xi Ǯƍ]ʠŋʈlű}aʌŅŎťn°Ãɳā³° ¥mľTkƎşmČTmɷk~ɲĀlŏŸ[gN aʠƵɇ]rTɒʒi[gɬČùãmȆʁĀŝɀ ȄylnʌŅŎť· °m¦ÂÇªǂ. − 88 −. HA.1 Q+4/$+%+4/ $sW}mG

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(4) Ƒĥ\~ųȶRL~ʕƦŞŢmƜŞŢkȕSʔ"31 ¯ÂɩĀȵĚãlȑƞĺ Ɠä}ʔ$ ȖħƁǉŇhȻƪȮc`ʕǗįlĤʇmȑƞÎlɼɶʒȑƞÅ£ ÀÇǾɶʓlÎkȷ|~¯ÂɩĀ²¯¤lʁłŋŢkĺũRȷ|~WhkL~ʕ ĺũlđĨhZfʔȑƞƯłlĸũRýȑƐäƼkǠj~ėȞŶRL~ʕýȑƐäk {~WNZ`ȑƞùãl¬ÇÂÅ£jĸũm·©ɫñɱÂ±ÁgmǬ|fM~ RʔÏɱÂ±ÁgmǖZMʕýȑƐäÅ£ÇÁZ`ƧÝgʔȑƞħƁǉŇȮc fM~ʕ ȑƞÅ£ÀÇǾɶlĂǛlÈdhZfʔȑƞÅ£k{~Å«ɐ ƲɞlĸũɻTWhRL~ʕȑƞƲɞhǊǅ ƲɞlÍƗRǀŇYfMfʔÈ ɨl¹Å£lÅ³¹Ç¾ÅRǠj~æhZfɪƻl ".1 Å«ɐɦƂ Z`ʕ hlȭĚÅ«ɐäŹZʔȑƞċhƲɞǀŇȮc`ʕ^lȑƫʔȑƞ Å£ÀÇǾɶkȚM`ŨɃ¹Å£mȑƞƲɞhx ƲɞhxǠjc` Å³¹Ç¾ÅhcfM`ʕňʍȑƫlȻɬɠw~`wkʔÀÅÇlɳYR Ǡj~ȭĚÅ«ɐläŹhȑƞƲɞȻƪȮc`ʕ^lȑƫʔY|kʗdlŨɃ ¹Å£lÅ³¹Ç¾ÅRŭ|`ʕ^|RÔMkǠjcfM~Whmʔȑ ƞÅ£ÀÇǾɶRņùkǊǅƧÝhě[gjMWhǳģZfM~ʕǊǅÎ lÅ³¹Ç¾ÅǬ~`wkʔÿłĊąńȽȄǊǅÎlƧÝhȑƞÎlƧÝg ^_ɠwfM~ʕ . Ｂ．オリゴ糖転移酵素の構造生物学 Å«ɐl«¿ÅƹĴplȊɱÚćʒʝıȊɱÚćʓmțɀūëʊlÜȰg L~ʕÅÅɩĀ72$"-6!*6 Îl 72 ƹĴplȊɱlɔǹĒŴmÀȊ ɔǹɪȎhĠn~ȡÅ«ɐɪȎRȼŁZfM~ʕʝıȊɱëʊmǩƮǚǒaU gjTʔĖȏȨkxŠTŃį\~ʕt`ʔǩƸȏȨlÈɨkxŃį\~ʕÀȊɔ ǹɪȎlȼŁ®½¦ £m !"" ,0,0ʒǩƮĖȏȨǩƸȏȨʓhĠn~ȡ Å«ɐɪȎgL~ʕĖȏȨlÀȊɔǹɪȎmȼŁ®½¦ £ ,0 luQ| j~ÅÁµÀ²¯¤ɪȎgL}ʔĻȠȨlȡ¿¾ÅkǂŶlL~ũgǢ Ǘ\~WhRgS~`wƲɞǚǒńǮǽkɥZfM~ʕ ,0 lĴɐmʗdL}ʔÅÅɩĀĝv·©ɫɩĀhȟɐȑĚıȊɱ ʒ.4.).2/*)0.,37&((-&6.)*ʓgL~ʕɪȎǂŶǢǗ¹¦¸yĴɐɅɍ ¹¦¸ƛ|Qk\~kmʔĴɐL~MmĴɐ¥ÃhlȵĚãlȑƞȻƪR ƢĉgL~ʕZQZʔĖȏȨl lċńƲɞmǚǒǻXhkǠj~riĺƳgL~ `wʔǮǽŌɎh\~ ,0 lǚǒǻlȨãQ| ƢƶǊŁƃþZfʔċńƲɞ ǀŇZjTfmj|jMʕ\gkʙdlǻʒ <63(3((97 +96.3797 6(-&*3,03'97. +90,.)97<63'&(9091(&0.).+328.7!90+303'97730+&8&6.(97ʓkdMfʔɐɯÿ. − 89 −.

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(10) R¿ÀÅƯłlɘȘɨkŐį\~ƶƲkdMfʔ WtgkjQc`ǘɊǤʔňʍǤkưȾėȞjƖȸº¢ÁƲȈZ`ʕWk{}ʔ. − 91 −.

(11) ¿ÀÅɭĚƶƲlǘȻRY|kɠő\~WhRƣŪgS~ʕY|kʔʉäǛkɷ Ë\~Å«ɐ ! lƲɞƶȞȻƪɠwʔ^lȑƫʔ! lȡĸũº¼ÇÁ gL~ ¤¹ÅRʔÙlÅ«ɐl ¤¹ÅkmjMǓűǤjƊøƲ ɞêƇ\~WhjilƲɞǤǓűȻƛZ`ʕt`ʔW|lƲɞǤǓűR ! k {~ȏȨȃlĻSjĴɐlē}əukɥZ`ʔȏȝȡlŠMȇĪlĸũɆɑ\~ƶ ƲkɷË\~hMNǳģŭ`ʕ. Ｄ．超分子複合体の電子顕微鏡による単粒子解析 ʁłʈŰɲďȉłȻƪǁmʄƖǤjǢőɡV`ʁłǧƋưþʒʓ¹¿k{cfʔ Wtg{}ƯƺkÿȻȞRĜÉZđłÂ±ÁlȻƪxėȞhjcfM~ʕźGmȑ ƞƲɞȻƪRĩʀj lȵȴʔëůʔȐƍOȃkôTɒÿłȵĚãÎŲkȻƪ ɠwfM~ʕ ƜŞŢkŤSȕS µÀ¹¿Ç ʒ30ʓʔ§ÂÇ¸ÇÀº¢ÀÅĨł ȵĚãʔƀɫȨlÀ´Ç¸ȃlȻƪȮc`ʕʎÿȻȞlȻƪRėȞgL~ʁłǧ ƋưþĦʒʓ¹¿gmL~RʔĭûgWȱòZQdåǛėȞjʁłʈŰɲm ƓĘZQŃįZjMʕƱwfɺ|fM~¶Å¸ƢĉkĂǛ\~`wʔŨǮ ǽŽl¿ʁłʈŰɲk{cfɂƕýȑƧÝȃlƠɥċhāƣǿãƲɞlƲȈ ȮMʔʎÿȻȞlȻƪRȷət~xlkdMfʔĻɸĻńlúěĂǛƘȿȃkȿȚ YfM~ ¹¿ƎɖlʁłʈŰɲåcfȻƪȮcfM~ʕƀɫȨl

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(13) >ʓʕ. Ｅ．技術支援活動 ÐŘĻńúěĂǛƘȿgL~ƮǱƾúʏȱȚʒʗĘʓhʔǚãɹŮčńǮǽŽſȯŉ l¿ʁłʈŰɲʒµ¿¿ʔ Ǵʓl½ÇÇȅǘȮcfMfʔÐŘĻńkP U~ƲɞǚǒńlƅǎũŹǦƈZfM~ʕƮǱƾúʏȱȚlÿ÷ȽlʖĘm #&6.&2 ǴȴgLc`ʕ#&6.&2 ǴmƮǱƾúʏȱȚȴɞQ|ƏɜZʔ,.0*28 ǴRŤSȔM` Rʔ,.0*28 ǴxƓŞăkƏɜZ`ʕ^l`w #&6.&2 Ǵȴÿ÷ȽlåǛȔȕkÊŅR Lc`ʕ^Wgʔ×ŞŢk #&6.&2 Ǵȴÿ÷Ƚ 69/*6 Ǵȴÿ÷ĦkȚSƍO`ʕj PʔɒßōǱǭʒ =ʓm^lttåǛgS~ʕ ǵǜmƖńȯʅĲǮǽIĊǤƲɞǚġJ ʒŝŹ ŞŢK ŞŢʓlʅĲÜȰhZfʔ IŬƨlƲɞǚǒńžǁƖǢŷkĴeMfÅ«ɐlĊǤƲɞȻƪl`wlŧą. − 92 −.

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(15) ħȊɱǸń ÅÇ¸ʒʓÅµ¸ CƆĻȕU~¿ÅʚĴǲÆŴ ǛǚǒńQ|ðţÆčǡtgCʒǶŕʔ ơʓÏóZ`ʕt`ʔȂ ħƙƦȬǣɐ ǸńÞŞÞʒÛĘʔ ơʓkPMfúóÄÇ¾ ¯IÅ«ɐRĊä\~Ŀǂ ü\~`wlǉŇÆȻƪſȯJʔA*&796*1*288*(-2.59*7+36:.79&0.=.2,0.:* 4638*.2130*(90*7Bʒȧɇ ¾ÅʓhʔȂ

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(17) ħƙƦǚǒǒǘńÞŞÞʒǐƦʔ ơʓkPMfúóÅµ¸IǚãȡƵïǙķhZflƖZMǞʃǂŶĄʔÀµ Ç¸ʔ¥©¢ lĂǛJʔA*; )*8*6,*287 0.43731*7 &2) 2&23).7(7 &7 1*1'6&2*1.1*8.(*2:.6321*287Bʒȧɇ ¾ÅʓɵóZ`ʕ. 業績目録原著論文 1.. Hashiguchi T, Fukuda Y, Matsuoka R, Kuroda D, Kubota M, Shirogane Y, Watanabe S, Tsumoto K, Kohda D, Plemper RK, Yanagi Y, 2017. Structures of the prefusion form of measles virus fusion protein in complex with inhibitors. Proc Natl Acad Sci U S A. 115, 2496-2501.. 2.. Abe Y, Shioi S, Kita S, Nakata H, Maenaka K, Kohda D, Katayama T, Ueda T., 2017. X-ray crystal structure of Escherichia coli HspQ, a protein involved in the retardation of replication initiation. FEBS Lett. 591, 3805-3816.. 3.. Fujinami D, Taguchi Y, Kohda D, 2017. Asn-linked oligosaccharide chain of a crenarchaeon, Pyrobaculum calidifontis, is reminiscent of the eukaryotic high-mannose-type glycan. Glycobiology. 27, 701-712.. 4.. Ogino H, Ishino S, Kohda D, Ishino Y, 2017. The RecJ2 protein in the thermophilic archaeon Thermoplasma acidophilum is a 3'-5' exonuclease that associates with a DNA replication complex. J Biol Chem. 292, 7921-7931.. 総説 1.. Kohda D, 2018. "Multiple partial recognitions in dynamic equilibrium" in the binding sites of proteins form the molecular basis of promiscuous recognition of structurally diverse ligands. Biophys Rev. in press (doi: 10.1007/s12551-017-0365-4). − 93 −.

(18) 著書 1.. ǜĕȲÑʔǵǜĻɗʕ2017. ÇlȊɱʕ ÇʒǭɮȦȍʔɓȷƝşȗʓ ʔȂ 3 Ȁ 4 Ȇʔpp.57-62 úǿþǑʔƩÕʕ. 2.. ǵǜĻɗʔʎƤǇÈʕ2017. 3.2.6 ƲɞȻƪſȯ I (WET)ʕ ǮǽɵǢlìǫĵĞƟ ¿ÅÆȢščńÿɮʒ2017 ŞʓʔȂ 3 ȀIìǫČÿh ǮǽɵǢʅĲJʔpp.258-265 ĭǿǮǽɵǢǁÖǸńſȯƉȤƶƲǮǽɵǢŻǟÅÇʒCRDSʓʔƩÕʕ. 3.. Hidekazu Hiroaki, Daisuke Kohdaʕ2018. Protein-Ligand Interactions Studied by NMRʕ Experimental approaches of NMR spectroscopy -Methodology and application to life science and materials science-, Chapter 2, pp.579-600 The Nuclear Magnetic Resonance Society of Japan (Ed.), Springer Nature, Singapore.. 学会発表 1.. ǵǜĻɗʒ2017, 6/24ʓ ȬǣɐlʝıȊɱɔǹĒŴǘȻl`wlȒĚǤƲɞǚǒń¯ÃÇʒƄŪɌǋʓ Ȃ 44 ħǚãÿłǸńȾɊÞʔǷǜ.. 2.. ǜĕȲÑʔȫǄĻɗʔǵǜĻɗʒ2017, 7/19ʓ ĖȏȨl N ıȊɱçËãʒȟɐȑĚıȊɱʓlƽɕÿƪ Ȃ 36 ħƙƦȊɐńÞŞÞʔƚŗ.. 3.. ǩƭǃļʒ2017, 9/8ʓ ʁłʈŰɲgIȷ~JǚãɒÿłlƲɞ−ʄƖǤǢőȕU~ďȉłȻƪʒĴɉɌǋʓ JASIS 2017 ¿Å©±Ç¾ÅʔĎȩ.. 4.. ŖǜǪʒ2017, 9/20ʓ Å¤£Ç ɷɟȏȝɐÅ«ɐlƲɞQ|ɛ~¿ÀÅɭĚƶƲ ʒInsights into clathrin assembly from the structures of cytosolic endocytic proteinsʓ ʒȧɇĕǋʓ Ȃ 55 ħƙƦǚǒǒǘńÞŞÞʔǐƦ.. 5.. Yuya Taguchi, Daisuke Fujinami, and HDaisuke Kohda (2017, 10/15) Archaeal Glycobiology by MS and NMR (invited) 2017 Taiwan-Japan Biomedical Symposium on Magnetic Resonance, National Cheng Kung University, Tainan, Taiwan.. 6.. ǵǜĻɗʒ2017, 10/27ʓ. − 94 −.

(19) «¿ÅȑĚıȊɱɔǹĒŴlǘȻl`wlȒĚǤƲɞǚǒń¯ÃÇ Ȃ 15 ħȊɱǸńÅÇ¸ʒJCGGʓÅµ¸ −ƆĻȕU~¿Å ʚĴǲÆŴǛǚǒńQ|ðţÆčǡtg−ʔǶŕ. 7.. ȫǄĻɗʔAbdullah-Al-MahinʔKhaled M ElsayedʔƿŏǌÈʔĥȫŀęʔĮõɋÓʔǵǜĻ ɗʒ2017, 11/16ʓ ƀȨŶ²¯¤ nukacin ISK-1 lǊǅƲɞǀŇ Ȃ 56 ħ NMR ȾɊÞʔƩÕ.. 8.. Yuki Kawasaki, Kouta Mayanagi, Ashutosh Srivastava, Hirotaka Ariyama, Florence Tama, Toshio Ando, Daisuke Kohda (2017, 11/28) Integrative approach combining electron microscopy and high-speed AFM revealed the dynamic conformational exchange of the oligosaccharyltransferase in lipid bilayers Ȃ 12 ħǮǽŽ¨ £ÄÇĭɽÅµ¸ʔƩÕ.. 9.. Daisuke Kohda (2017, 12/6) Integrative Structural Biology Approach to Understand the Structural and Dynamic Basis of AsnGlycosylation (invited) 2nd Joint International Symposium of NSRRC and IPR, National Synchrotron Radiation Research Center, Hsinchu, Taiwan.. 10. Xiling Han (2017, 12/6) Visualization of the spatial distribution of a presequence peptide in the binding site of the mitochondrial presequence receptor, Tom20, using crystal contact-free space created in protein crystalsʒµÇʓ ǚġǸńȋńÞĚěŞƷĻÞʒȂ 40 ħƙƦÿłǚǒńÞŞÞ, Ȃ 90 ħƙƦǚċńÞĻÞʓʔ ǵżʕ 11. Siqinbala, Atsushi Shimada, Daisuke Kohda (2017, 12/6) Application of the crystal contact-free space to analyze the intrinsic conformation of proteins by crystallographyʒµÇʓ ǚġǸńȋńÞĚěŞƷĻÞʒȂ 40 ħƙƦÿłǚǒńÞŞÞ, Ȃ 90 ħƙƦǚċńÞĻÞʓ ʔ ǵżʕ 12. ǩƭǃļʒ2017, 12/7ʓ Single particle analysis of PolD‒PCNA‒DNA complexʒµÇʓ ǚġǸńȋńÞĚěŞƷĻÞʒȂ 40 ħƙƦÿłǚǒńÞŞÞ, Ȃ 90 ħƙƦǚċńÞĻÞʓʔ ǵż. 13. ǜĕȲÑʒ2017, 12/9ʓ ĖȏȨl N ıȊɱçËãʒȟɐȑĚıȊɱʓlƽɕÿƪʒµÇʔÈȥĕʆǢȰʓ ǚġǸńȋńÞĚěŞƷĻÞʒȂ 40 ħƙƦÿłǚǒńÞŞÞ, Ȃ 90 ħƙƦǚċńÞĻÞʓʔ ǵżʕ. − 95 −.

(20) 14. ŗʐǝɏʔǩƭǃļʔAshutosh SrivastavaʔƢœťʎʔFlorence TamaʔŅȫƒĽʔǵǜĻɗ ʒ2017, 12/9ʓ ʁłʈŰɲhʎɝ AFM lȐuĚ]k{}ƛ|Qkjc`ȟɐÓɭȡÎÀȊɔǹɪ ȎlĊǤƲɞʒµÇʔÈȥĕʆǢȰʓ ǚġǸńȋńÞĚěŞƷĻÞʒȂ 40 ħƙƦÿłǚǒńÞŞÞ, Ȃ 90 ħƙƦǚċńÞĻÞʓ ʔ ǵż. 15. Daisuke Kohda (2018, 3/22) Integrative Structural Biology Approach to Understand the Structural and Dynamic Basis of AsnGlycosylation (Invited) The Japanese Biochemical Society Bio-Frontier Symposium, International symposium on ER stress, glycosylation, homeostasis and diseases, Wako, Saitama.. − 96 −.

(21) 情報生物学分野 Division of Bioinformatics 教授：須山幹太 Professor：Mikita Suyama, Ph.D.. 情報生物学分野では，計算機を用いたバイオインフォマティクス解析，特に，ゲノム配列やエピゲノムについてのデータの比較解析から，遺伝子の発現制御機構やその異常による疾患発症機序を解明することを目的にして研究を進めている．また，マイクロアレイや次世代シーケンサーといったハイスループットな技術革新に伴い，生命医科学全般においてバイオインフォマティクス解析，すなわち計算機を用いた大規模なデータ解析が必須となってきている．このような現状においては，実験生物学者と情報生物学者の連携が重要であり，そのため当研究室では積極的に共同研究をおこなうとともに，データ解析技術の普及にも務めている．平成 29 年度は，須山幹太（教授），佐藤哲也（助教），齋藤大助（助教），吉原美奈子（学術研究員；特任助教称号付与），吉村香（テクニカルスタッフ）に加え，大学院生４名の体制で研究を進めた．また，４月から９月までの６ヶ月間，マックス・プランク研究所（ドイツ）から特別研究学生として，Felipe Albrecht を受け入れた．. Ａ．ラットゲノム解析のための SNP タイピングキットの開発とその応用全ゲノムにわたってマーカーとなる SNP をタイピングすることは，連鎖解析を行う上で重要である．さらに，実験動物の場合，系統の品質管理にも活用できる．ヒトやマウスにおいては，マイクロアレイによる SNP タイピングキットが市販されているが，ラットのためのものは存在していなかった．そこで，我々はラットのための SNP タイピングキットを新たにデザインすることにした．ラットの SNP 情報は，ヒトやマウスのそれに比べ，圧倒的に少ないため，まず，独自に SNP 情報の蓄積を行った．具体的には，実験動物ラットのマイクロサテライトにより得られた分子系統樹をもとに，その系統樹全体にカバーするような 20 系統を選び，全ゲノムリシーケンシングを行うことで，合計で約 1,400 万の SNP 情報を得た．次に，これらの SNP から系統間の判別効率が高いもの 3 万個を，ゲノム配列上なるべく等間隔になるように選び出し，それらをターゲットとするキャプチャキットをデザインした．このキットは NGS によりタイピングするもので，100 個体以上のサンプルを一度のシーケンシングで可能にするものである．これまで，ラットにおいてはマイクロサテライトによる連鎖解析が主流であり，そのマーカー数は 300 程度であった．今回デザインしたタイピングキットは，その 100 倍の解像度となることが期待される．この SNP タイピングキットはラット系統を問わずユニバーサルに適用できるもので，亜系統間以外であれば，任意の系統間を識別する SNP が 1 万個以上含まれていることを確認した．今後は，まず，結果が既. − 97 −.

(22) 知の連鎖解析により検証実験を行ったのち，原因遺伝子座が未知の表現系についての連鎖解析に適用することで，原因遺伝子座の同定を目指す．すでに複数の共同研究者と準備を進めており，それぞれの研究機関で 300 個体の F2 ラットが作出済みである．さらに，京都大学大学院医学研究科附属動物実験施設で運営されているナショナルバイオリソースプロジェクト「ラット」に寄託されているラット系統の系統管理にも活用する予定である．この研究は，我々のグループと京都大学医学研究科附属動物実験施設の庫本高志准教授，かずさ DNA 研究所の小原收副所長を中心とする共同研究で進めている．. Ｂ．RNA スプライシングパターンに基づく抗体医薬の新規標的探索法の開発抗体医薬は，近年のブロックバスター（画期的な薬効と莫大な利益をもたらす新薬）の上位半分以上を占めており，その重要度は年々増している．しかしながら，抗体医薬の標的分子は多様性（レパートリー）が少なく，新たな標的候補の発見が期待されている．そこで本研究では，がん患者の臨床データを利用して，抗体医薬の標的となる細胞表面分子を発見するための新規手法を開発する．具体的には， RNA スプライシングパターンに基づき，これまで遺伝子発現差解析から除外されていた遺伝子群に注目し，抗体医薬の標的となるようながん特異的なエクソンの探索を行うことで，全く新しい標的分子の検出を試みた．まず，解析データとして，15 種類のがんにおけるトランスクリプトームデータを TCGA データベースから入手し，がん細胞で特異的なスプライシングパターンを検出するプログラムを作成した．その結果，標的分子の候補となりうる遺伝子 30 個を見出すことに成功した．今後は，これらの候補遺伝子を精査することで，より確度の高い候補へと絞り込みを進めていく．. Ｃ．胎盤栄養膜細胞系譜におけるクロマチン状態パターンのクラスター分析栄養膜細胞は胎盤の胚由来組織であり，胎児と母体の栄養・廃棄物交換に関わる特殊なインターフェースを形成している．胎盤の形成時に，内側に単層の細胞を形成している細胞性栄養膜細胞は，融合して多核化し，合胞体性栄養膜細胞に分化する．また無極化し浸潤性の高い絨毛外性栄養膜細胞にも分化する．こうした栄養膜細胞系列の発生・分化にはエピジェネティックな制御が関与していると考えられる．そこで，栄養膜細胞におけるエピジェネティック修飾と発生遺伝子制御の関係を明らかにするため，分化各段階の栄養膜細胞系列についてヒストン修飾状態のゲノムワイドな解析を行った．ChromHMM による隠れマルコフモデルを用いたヒストン修飾状態モデルの作成を行い，ゲノム全体に適用した．転写開始点近傍におけるクロマチン状態の変化に注目し非階層的クラスター解析を行った．クラスター解析は通常，遺伝子発現情報を用いて行われるが，組織特異的な遺伝子発現をする遺伝子の数が少ない場合，クラスタ. − 98 −.

(23) ー解析で有用な結果を得るのが難しい．一方、クロマチン状態に基づくクラスター解析では，ほとんどの遺伝子を対象にすることができる．また，遺伝子発現に比べてサンプル間のばらつきの影響を抑えることができる．20,000 個以上の遺伝子についてクラスター解析を行い，さらにそれぞれのクラスターについて遺伝子オントロジー情報や疾患オントロジー情報を用いてエンリッチメント解析を行った．その結果，細胞系列に特異的なクロマチン状態を示すクラスターを見出した．エンリッチメント解析の結果から，個々のクラスターが特定の生物学的機能や疾患と強く関連があることが示唆された．今後は，クラスター特異的な細胞系譜のクロマチン状態とそこから得られたオントロジー情報との関係に着目し，栄養膜細胞系列の分化や疾患に関わる遺伝子群の同定を目指してさらに解析を進める予定である．この研究は，東北大学大学院医学系研究科の有馬隆博教授のグループと九州大学生体防御医学研究所の佐々木裕之教授のグループとの共同研究である．. Ｄ．乳がんにおける HMCN1 変異の腫瘍内不均一性の解析乳がんは日本人女性において最も罹患者数の多いがんである．最新がん統計によると， 1975 年以降罹患者数は増加し続けている．乳がんは医学的に不均一性の高いがんであり，主として 4 つのサブタイプに分類できることが知られている．加えて，NGS を用いることで薬剤耐性やがん再発の原因となりうる腫瘍内不均一性（intratumor heterogeneity）を解析することが可能である．腫瘍内不均一性の解析には変異アレル頻度（VAF）を用いる方法があり，これにより腫瘍内にあるサブクローンの数やその割合を推定できる．本研究では TCGA の 1080 の乳がん患者から得られたデータを用いて，腫瘍内不均一性の程度の解析を行った．30 サンプル以上で変異が検出された 60 遺伝子のうち，HMCN1 遺伝子においてその VAF が高い群の方が低い群に比べて有意に予後が悪かった．HMCN1 の VAF は特にリンパ節への転移と有意に相関が見られた．この結果から，HMCN1 はがんの転移マーカーあるいは治療のターゲットになり得ると示唆される．. Ｅ．遺伝性の痙直型脳性麻痺責任領域の探索と DMRT3 エンハンサーの同定脳性麻痺は代表的な運動機能障害の１つであり，近年，その遺伝的発症メカニズムが注目を集めているが，その詳細は未だ不明な点が多い．本研究では，表現型の異なる 2 つの KANK1 遺伝子座欠損症例（痙直型脳性麻痺と自閉症）を比較し，痙直型脳性麻痺患者でのみ欠損が認められる non-coding な領域に存在する機能エレメントを探索することで，新たな責任領域の同定を試みた．まず，公共データベースに登録されている胎子マウス神経組織のヒストン修飾 ChIP-seq データの解析とゲノム DNA の進化的保存性に基づく機能エレメントの推定，また転写因子結合モチーフの探索および既存. − 99 −.

(24) ChIP-seq データの再解析から上流転写因子の同定を行った．さらに，染色体高次構造解析法である Hi-C データの解析によって機能エレメントの候補ターゲット遺伝子を同定し，その遺伝子の機能から痙直型脳性麻痺発症メカニズムの総合的考察を行った．その結果，解析対象領域において，胎子マウス前脳でのみ活性化エンハンサーのマーカーである H3K4me1 と H3K27ac のピークが認められる領域が存在した．さらにその内部には哺乳類で広く保存されているレチノイン酸レセプター（RAR/RXR）の結合モチーフが認められた．実際に，公共データベースに登録されている RAR/RXR の ChIP-seq データを再解析すると，レチノイン酸処理を行ったマウス F9 EC 細胞で結合が認められた．加えて，神経細胞および ES 細胞の Hi-C データ解析から，この RAR/RXR 結合モチーフは 120 kb 下流に位置する DMRT3 遺伝子のプロモーターと空間的に近接していることが明らかになった．マウスにおいて DMRT3 は胎子前脳と脊髄の一部の介在神経において発現し，ウマとマウスでは四肢運動を制御することが既に報告されている．以上の結果から，ヒトにおいては，DMRT3 遺伝子のエンハンサー欠損によって引き起こされる前脳発生および脊髄回路機能の異常が痙直型脳性麻痺発症の一因となる可能性が示唆された．本研究は，遺伝性脳性麻痺の発症についてシス因子の欠損が関与する可能性を示した初めての報告である（原著論文８）．. 業績目録原著論文 1.. Adachi Y, Umeda M, Kawazoe A, Sato T, Ohkawa Y, Kitajima S, Izawa S, Sagami I, Taketani S. 2017. The novel heme-dependent inducible protein, SRRD regulates heme biosynthesis and circadian rhythms. Arch. Biochem. Biophys. 631, 19-29.. 2.. Shimaji K, Tanaka R, Maeda T, Ozaki M, Yoshida H, Ohkawa Y, Sato T, Suyama M, Yamaguchi M. 2017. Histone methyltransferase G9a is a key regulator of the starvation-induced behaviors in Drosophila melanogaster. Sci. Rep. 7, 14763.. 3.. Kuramoto T, Voigt B, Nakanishi S, Kitada K, Nakamura T, Wakamatsu K, Yoshihara M, Suyama M, Uemura R, Tanaka M, Kuwamura M, Shimizu S, Ohno Y, Sasa M, Serikawa T. 2017. Identification of Candidate Genes for Generalized Tonic-Clonic Seizures in Noda Epileptic Rat. Behav. Genet. 47, 609-619.. − 100 −.

(25) 4.. Matsuba S, Yabe-Wada T, Takeda K, Sato T, Suyama M, Takai T, Kikuchi T, Nukiwa T, Nakamura A. 2017. Identification of secretory leukoprotease inhibitor as an endogenous negative regulator in allergic effector cells. Front. Immunol. 8, 1538.. 5.. Takahashi Y, Sugimachi K, Yamamoto K, Niida A, Shimamura T, Sato T, Watanabe M, Tanaka J, Kudo S, Sugihara K, Hase K, Kusunoki M, Yamada K, Shimada Y, Moriya Y, Suzuki Y, Miyano S, Mori M, Mimori K. 2017. Japanese genome-wide association study identifies a significant colorectal cancer susceptibility locus at chromosome 10p14. Cancer Sci. 108, 2239-2247.. 6.. Suzuki A, Kawano S, Mitsuyama T, Suyama M, Kanai Y, Shirahige K, Sasaki H, Tokunaga K, Tsuchihara K, Sugano S, Nakai K, Suzuki Y. 2018. DBTSS/DBKERO for integrated analysis of transcriptional regulation. Nucleic Acids Res. 46(D1), D229-D238.. 7.. Okae H, Toh H, Sato T, Hiura H, Takahashi S, Shirane K, Kabayama Y, Suyama M, Sasaki H, Arima T. 2018. Derivation of Human Trophoblast Stem Cells. Cell Stem Cell. 22, 50-63.. 8.. Kubota N, Yokoyama T, Hoshi N, Suyama M. 2018. Identification of a candidate enhancer for DMRT3 involved in spastic cerebral palsy pathogenesis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 496, 133-139.. 9.. Ueda M, Sato T, Ohkawa Y, Inoue YH. 2018. Identification of miR-305, a microRNA that promotes aging, and its target mRNAs in Drosophila. Genes Cells. 23, 80-93.. 学会発表 1.. 須山幹太 (2017.5.22) 招待講演 ChromContact ウェブサーバによる高解像度 Hi-C データの活用第 11 回日本エピジェネティクス研究会年会，東京．. 2.. Mikita Suyama (2017.6.14) Design and application of a target capture sequencing of exons and conserved non-coding sequences for the rat 15th Annual Meeting of the Complex Trait Community in collaboration with the 10th Annual Meeting of Rat Genomics and Models, Memphis, USA.. − 101 −.

(26) 3.. Minako Yoshihara, Osamu Ohara, Takashi Kuramoto, Mikita Suyama (2017.6.15) Design and application of a target capture sequencing of exons and conserved non-coding sequences for the rat 15th Annual Meeting of the Complex Trait Community in collaboration with the 10th Annual Meeting of Rat Genomics and Models, Memphis, USA.. 4.. 佐藤哲也 (2017.9.4) 招待講演染色体高次構造情報を利用した疾患原因遺伝子の探索計測自動制御学会ライフエンジニアリング部門シンポジウム 2017，岐阜．. 5.. 須山幹太 (2017.9.21) 招待講演 Understanding gene regulation by using high-resolution Hi-C data 第 55 回日本生物物理学会年会，熊本．. 6.. Mikita Suyama (2017.10.14) Cluster analysis using chromatin state profiles in trophoblast cell lineage Annual Meeting of International Human Epigenome Consortium, Berlin, Germany.. 7.. 佐藤哲也 (2017.10.28) 染色体高次構造情報を用いたバイオインフォマティクス解析日本バイオインフォマティクス学会(JSBi) 九州地域部会セミナー，宮崎．. 8.. Naoto Kubota (2017.10.31) Identification of DMRT3 gene enhancer involved in the pathogenesis of spastic cerebral palsy The 27th Hot Spring Harbor International Symposium 2017: Frontiers in Stem Cell Research and Reprogramming, Fukuoka.. 9.. 菊竹智恵，須山幹太 (2017.12.6) 乳がんにおける HMCN1 変異の腫瘍内不均一性の解析 ConBio2017 生命科学系学会合同年次大会，神戸．. 10. 坂口愛美，須山幹太 (2017.12.6) 新規エンクソン獲得の網羅的探索 ConBio2017 生命科学系学会合同年次大会，神戸． 11. 松下祥子，鈴木堅太郎，佐藤哲也，日野信次朗，梶岡大暉，Alvin Acebedo，中尾光喜，須山幹太，山田源 (2017.12.6) 外生殖器を用いた組織特異的性差エンハンサーの in vivo 評価系の確立 ConBio2017 生命科学系学会合同年次大会，神戸． 12. 片山雄太，西山正章，昌子浩孝，大川恭行，川村淳生，佐藤哲也，須山幹太，内匠透，宮川剛，中山敬一 (2017.12.6) クロマチンリモデリングの異常によって発症する ASD の分子病態 ConBio2017 生命科学系学会合同年次大会，神戸．. − 102 −.

(27) 13. 久保田直人，横山俊史，星信彦，須山幹太 (2017.12.8) 痙直型脳性麻痺発症に関与する DMRT3 遺伝子エンハンサーの同定 ConBio2017 生命科学系学会合同年次大会，神戸． 14. 菊池真理子，津田弥与，齋藤大助，重信秀治，須山幹太，西村俊哉，田中実 (2017.12.8) foxL3 制御から見えた，生殖細胞の性決定機構について ConBio2017 生命科学系学会合同年次大会，神戸． 15. Kim Hyeon-jeong，吉原美奈子，須山幹太 (2017.12.14) Phylogenetic analysis of 25 inbred rat strains 2017 年度遺伝研研究会「マウスとラットで拓く新しい比較実験動物学」，三島． 16. 須山幹太 (2017.12.15) 招待講演ラットゲノム解析ツール 2017 年度遺伝研研究会「マウスとラットで拓く新しい比較実験動物学」，三島． 17. 齋藤大助 (2018.2.9) Cluster analysis using chromatin state profiles in trophoblast cell lineage AMED-CREST「エピゲノム研究に基づく診断・治療に向けた新技術の創出」平成２９年度領域会議，仙台．. − 103 −.

(28) システムコホート学分野 Division of System Cohort 准. 教. 授：山西. 芳裕. Associate Professor：Yoshihiro Yamanishi, Ph.D. tvq£ĐÔȖGMȷƗöƴĐK1.FȕǭJŵ%JÔĎȵȏºĎȷz¡ mȃȷ¼ÔĎäòƒȷƿșȷǠƒJIȶ_ŀĄǲū<[@ULdid¡h cmvWtvƗƒĐLƮƷ_ǤCF.[ȸƓKȷpȷ¡vm£ȷ i£ȷz£ȷf£JILĉȣĠi}mv£z_Ǣòǲū ;ȷŵ%JÔĎȝƫ¾ƙ } £mȵz¡mȃȝƫ¾ƙȷ´Ǿvefdȷ z¡mȃk¡ƫ¾ƙJIȶ_ǲū1XO«ƈ<[ǉǵŉſ_ȜƤ;F.[ȸ æƢWÞǠPLļƙGMȷǠƒLŶƧÔĎWiz£p}L«ƈȷŜďǠLŚǯá ǖ_ƤǮ;ȎƙŐĊ_ƪő<}nut¡nȷĿǓĠÖäKăE5ƾĚæ Ƣ_ǤCF.[ȸšKȷĐÑĈLĕȱǀ¢ǜĮǀLƮƷĖWǪǠ¹ƱJIL¸ųHÐ óƮƷ_ğȜ;F.[ȸŧĭİMȷĈÿ±ƓÖƮƷøH;F ! ȷ mjvz}H;FƳČǂĲȮ3àÍ;@ȸ . Ａ．分子間相互作用ネットワークの予測 ƗötvMȷĉŘLŵ%JÔĎ3ǫȦKƫ¾ƙ;@ } £mH;FĕƔ 9\[ȸi}mv£z3ĸY\[X/KJZȷÅ%Lȑ÷L¤ǰMşY2KJC F4@3ȷƗötv_Ǧ<ÔĎȝƫ¾ƙ } £mLÎȀMóĔ9\F.J .ȸȏºĎØĹ } £mȷ´Ǿvefdȷz¡mȃȝƫ¾ƙJILÔĎȝ ƫ¾ƙ } £m_ǋǏƧK«ƈ<[7HMŒŇƧJǼȬG-[ȸ7\RGņ% Ln£GMȷȏºĎWz¡mȃKȞ<[ŵ%Ji}mv£z2YÔĎȝƫ ¾ƙ } £m_«ƈ<[ǉǵŉſLȜƤ_ǤCF4@ȸ ŧĭİMȷz£vo£LǛĊJäòƒ£zHȓǃȏºĎ£z2Yn £J´Ǿvefd_ǝâƗŅ<[śſ_ȜƤ;@ȸȓǃȏºĎLbȔȒ Õȭ»ĽKăE5|zvmĐǑGȷǫŘLíļ_ǳč<[ȓǃȏºĎ_óŠK« ƈ<[śſK1.F£zWbrw_ȎŠŗú;F.[ȸƔĀȷȓǃL i££z¢¡vm££zH´ǾƘƒLz££zLǢò KX[´ǾvefdL«ƈWǲū_ǤCF.[ȸšKȷ´ǾvefdJIÔĎ } £m_×ƙ;FƟĿLÞǠz£p}_óĔ<[ƮƷ_ǤJCF.[ȸ . Ｂ．がんの精密医療のための多階層オミックスデータ解析 êĥƣM|¢zls¡LòÛäĐƢſ3ŶƉŽƢKJCF ĭũȷō3`. − 104 −.

(29) ÛłîĽ_«ƈ<[śſMŦAKƯƸ9\F.J.ȸƣLƤƗWȌǤVé¤LŹįG MǻşG4=ȷŵ%JȏºǭþWƖĆǭþ3Ȟ§;F.[Hǒ0Y\ȷĕȤLŽƢŠ LǠÛļƺVÅ±ħ3Ċ4.ȸ ŧƮƷMȷ JILÏÐ£zHÐóƮƷǓLêĥƣĿǓƛũi}mv£z _ƙ.FȷǠÛļƺ£j£_óĔ<[7H_ƪƧH<[ȸ K-[ ±Lêĥ ƣĿǓLǜĮŀĄȵǠÛļƺJIȶHĉŵJi}mv£zLƫȞǲū_Ǥ.ȷǠ Ûļƺ£j£LóĔ_ÐóƮƷǓHǤCF.[ȸz¡mȃȝƫ¾ƙW´Ǿv efdJILÔĎ } £mŀĄ_Ǣò9>ȷȪÇJdi£j£H;FÔĎs } £m_ŴŅ<[ȏºĎx}_ŎÓ;ȷĿǓ8HKȎ;@ǠÛWòÛ_« ƈ<[ŉſ_ȜƤ;F.[ȸ³LƣKVȎƙïǖG-ZȷĉȣĠi}mvǲūKă E5ƣLÅÖäŽƢLĕƔKT6FǜĮļƙ_ƪő;F.[ȸ . Ｃ．オミックス情報による薬物標的分子の予測 ĉ5LǠƒMŶƧH<[z¡mȃJILƗ½ÔĎHLƫ¾ƙ_²;FȷǠáW Ü¾ƙH./ĳG±½Kĵȩ_ìQ<ȸiz£p}_õU@Ǡƒ¢ŶƧz¡m ȃȝƫ¾ƙLp dJóĔMȷæǠ÷ȜƤK1.FȕǭǼȬG-[ȸņ%L n£Mȷopmvȷfmvȷ¡vmmvLŭǆSGȷ æǠ÷ÆǨäòƒLŶƧz¡mȃ_ǋǏƧK«ƈ<[ŉſLȜƤ_ǤCF.[ȸ ŧĭİMȷǄǕK16[ȏºĎ}m{e¡ȷȏºĎȍÝƤƔȷäòƒƆàJ ILŵ%JŖâKļƺ<[¡vm£ŀĄ_ƙ.FȷæǠ÷ÆǨäòƒL ĉȕŶƧz¡mȃKě<[ȡėáŬWƁĽäáŬ_åÖ;F«ƈ<[ŉſ_ȜƤ; @ȸœŰŉſ_ȷ ÅLäòƒļƺadȷ ÅLȏºĎ}m{e ¡ļƺadȷ

(30) ÅLȏºĎȍÝƤƔļƺadKȎƙ;ȷŘƦ¥ LƗƕƁĽĕȱ£zGĽǖǹÂ_ǤC@ȸ¡mv£ŀĄKăE5ËǤ ƮƷLŉſXZVƾİ3Ċ45¦ý[¬_ƯǺ;ȷœŰŉſLŤáĽ_ư;@ȵ# "" "! ȶȸ šKȷ±ĦƭǖLăƩŌǥG-[ƅĠĐǑȵc££¡nȶWȞȋŌǥ_ĝ Í;ȷǛĊJäòƒ¢z¡mȃȝƫ¾ƙLd¡z£m£ŀĄ_ƙ.Fȷ· ŁLäòƒLŶƧz¡mȃ_«ƈ<[ŉſ_ȜƤ;@ȸœŰŉſ_ȷȓǃȷdi¡ | ȷ ǡƥȃÐĶĂîę½ȷŮÑîę½JIŵ%Jz¡mȃ2YŴŅ9\[ ƫ¾ƙ } £mKȎƙ;ȷmv£t¡ĕȱG?LŤáĽ_ư;@ȸ . Ｄ．遺伝子発現プロファイルのディジーゾーム解析による多様な疾患間の関連性理解. − 105 −.

(31) ƟĿMȷȏºĎȷz¡mȃȷvefd2YJ[Ɨ½tvLƝĩKXZı4 Ȅ79\[ȸƤơjwMăŧƧKƟĿƓƝƧG-[Hǒ0Y\[3ȷƓĺƧJ ÔĎjwMƟĿȝGÐȈG-[ąòV-[ȸ ŧƮƷGMȷ

(32) ƟĿȵÜǗƥȃuvc£ȷƥǣƠȷb~d£Ơȷûľȷ b£Ľƨǚƍȷª3`ȷüǕĽǌǊơȷ¡nƑȷƍơĽǙƟĿJIȶKě;F ƟĿƓƝƧJȏºĎƤƔad_ŴƼ;ǲū;@ȸR=ȷƟĿƓƝƧJȏºĎ ƤƔad_¨ŅÔÔū;ȷȏºĎƤƔz£¡KăE5ñƟĿLƓƝĽWƟ ĿȝLÐȈĽ_şY2K;@ȸźKȷƟĿȝLÔĎGLȭ»Ľ_ǠƒLȎƙï ǖƟĿ«ƈKļƙ<[7HLŤƙĽ_ŲǶ;@ȸǠƒ3ƟĿƓƝƧJȏºĎƤƔz £¡_ŊBƄ<śôKÈ5H¶Ĕ;ȷǠƒļƺȏºĎƤƔadHƟĿƓƝƧ JȏºĎƤƔadHLȝLȇƫȞKƀƪ;@ȸ;2;ŧŉſGMƾİLȳ. «ƈ3ÄǸ9\J.7H3ưù9\@ȸ?7GƟĿȝLȭ»Ľ_ǒń;F«ƈ<[ŉ ſ_ȜƤ;@ȸœŰŉſMȷ«ƈƾİJILǱƎ2YȷȇƫȞſXZȳ.Ľǖ_ư; @ȸ9YKƟĿ_9R:RJÔĎ£z_ƙ.FĉȣĠGƓĺE6ȷ«ƈƾİ3ô¦ <[7H_ư;@ȸ . Ｅ．ドラッグリポジショニングによる新薬開発 Ś;.Ǡ_ȜƤ<[KMǛĊJȂȘHŠȝ3ĻǭG-ZȷƔĀGM¤DLŚǠ_Ē Ņ9>[LKĬā ÉÒȷŢ¼GV ĭµ¦Lťȝ_ǭ<[HǴ^\F.[ȸ7 LX/JŚǠȜƤL¼Ȇ_ŊȜ<[ÞǠŇƜH;FȷŜďǠLŚ;.áǖ_ƤǮ;ȷ ?LŜďǠ_ÖLƟĿŽƢǠH;FȜƤ<[ȷ}nut¡nȵgqa £ȶ3ƀƪ9\F.[ȸŜďǠM<GKGLđÎĽW½ÑâŃ3ƯǺ9\F1 ZȷäòƒǪȊſJILŀĄ_×ƙG4[H./ƓȚ3-[ȸ?L@UȜƤĦƵ_Ċ ĪKÙƇG4ȷȳȉ¢¼vm¢¼qvGŚǠȜƤ3ïǖHJ[ȸ ŧƮƷGMȷǠƒKȞ<[ojŀĄ¢fzdŀĄȷäòƒ¢z¡mȃ ȝƫ¾ƙŀĄȷƟĿKȞ<[ƠþȏºĎŀĄ¢ƖĆþĎŀĄ¢Ƿř£j£ŀĄJ ILǋǏƧ£z_Ǣòǲū;ȷǠƒLƋĀƧŶƧÔĎWŚǯáǖ_«ƈ<[@UL d¡tqŉſLȜƤ_ǤC@ȸœŰŉſ_ȷŝŧWŻƽGŋǺ9\F.[ÎFLǠ ƒHÿȤƟƠÔȭGĔǐ9\F.[ƟĿȵǁçƶȭȶKȎƙ;ȷƋĀƧJȎļïǖƟ Ŀ_Ċǯŷ«ƈ;@ȸ ȜƤ;@ŌǥWǲūǈŬ_ĐÑĈLĕȱǀ¢ǜĮǀƮƷĖKœÀ;ȷ3`ȷÌƞǀ ƟĿȷƲǇćĽƟĿJIŵ%JƟĿLĜțĘHÐóƮƷ_ǤCF.[ȸƓKŤáJŽ Ƣſ3Ə.ĨĞƟĿKě<[ŽƢǠLȜƤKß_Í\F.[ȸŧĭİM¿0NȷȲǔ ǘȷȅȑǔǘȷüǕĽǎǊơJIKě;Fáǖ3-[ǠƒÆǨ_óĔ;@ȸǪǠ¹Ʊ. − 106 −.

(33) JIL¸ųHLÐóƮƷVǤCF1ZȷŅŬ_.BŞ5Ʊ¹PȐÊ<[7H_ƪő; F.[ȸ . 業績目録 . 原著論文 1.. Sawada, R., Iwata, M., Tabei, Y., Yamato, H., and Yamanishi, Y. 2018. Predicting inhibitory and activatory drug targets by chemically and genetically perturbed transcriptome signatures, Scientific Reports, 8:156.. . 国際会議論文 1.. Yamanishi, Y., Tabei, Y.,and Kotera, M. 2018. Statistical machine learning for agriculture and human healthcare based on biomedical big data, Agriculture as a metaphor for creativity in all human endeavors, 111-124.. . 著書 1.. ġǬǞǧ. 2018. in-silico _ƙ.@Ǡá¢Ü¾ƙL«ƈ, ȿɁ ɃȿɀȿȾɂÞǠK16[vm£¡nLȳȉä¢ȳƾİäŌǥ 2018ȵǍȥȺŌ ǥŀĄè¹ȶ, 296-305. ŌǥŀĄè¹.. 2.. ġǬǞǧ. 2017. a£qd¡hcmv, pÞǠƴĐȵƚžȧ¤Ǎȥȶ, 159-182, ǩǟň.. . 総説 1.. ġǬǞǧ. 2018. In silico ǲū_Ɓƙ;@}nut¡nKX[ÞǠ, ǠÛĐ, 78(2), 77-81.. 2.. ġǬǞǧ. 2017. d¡tqKX[}nut¡nƮƷ, PHARMSTAGE, 11 ţð&(AIȷd¡tq)KX[ÞǠƮƷȷäòƒǹÂLŢÚǌ', 17(8),. − 107 −.

(34) 15-19.. . 学会発表（口頭発表のみ） . 国際学会 1.. Yamanishi, Y. (2017, 11/15-16). Data-driven drug discovery and repositioning by machine learning, The 5th Autumn School of Chemoinformatics in Nara 2017, Nara, Japan. [Invited talk]. . 国内学会 1.. ġǬǞǧ (2018, 3/22). AI ÞǠȺǠáWÜ¾ƙ_«ƈ<[£zȯâĂb£|, ƹ 2 ý Pharma AI Forum(PHAIFO)Ʉ}n£z×ƁƙLȨŚƧŭǆSìO AI ÞǠLŚ@ Jb£|Ʉ, Ū°. *ŏķǽƊ+. 2.. ġǬǞǧ (2018, 3/13-14). AI ÞǠȺĉŵJƟĿKě<[£zȯâĂLŚǠȜƤ, ƝÔȖǢò £mt}&£zƴĐHLǢòKX[äĐLŚğȜ', ƗȰ. *ŏķǽ Ɗ+. 3.. ġǬǞǧ (2018, 3/1). AI ÞǠȺäòƒLǠáWÜ¾ƙ_«ƈ<[£zȯâĂb£|, &©ĤĊĐ'Ƙ¢Đ¢ē¯ƂÃȌt£wƤǦ¹ In ĊȠ 2018, ĊȠ. *ÁȫǽƊ+. 4.. ġǬǞǧ (2018, 2/16-17). AI ÞǠȺŹűĐǑKX[ŵ%JƟĿKě<[£zȯâĂLŚǠȜƤ, 2017 ĭİƴƮȁt¡ue&Ɨö¢ǝƐƴĐK16[ǫȦƔǿǲşL@ULǉǵƧb £|', Ĵů. *ÁȫǽƊ+. 5.. ġǬǞǧ (2017, 12/20). ŹűĐǑKX[ŵ%JƟĿKě<[£zȯâĂLÞǠ, JST¢NSF ÿȤȋŕt¡ue&ŦũPLŒŇ,AI _HZR5¡cbƮƷ,', Ū °. *ÁȫǽƊ+. 6.. ġǬǞǧ (2017, 11/22). AI ÞǠȺäòƒLǠáWÜ¾ƙ_«ƈ<[£zȯâĂb£|, sdg¡vȴmu£x£, Ū°. *ŏķǽƊ+. 7.. ġǬǞǧ (2017, 10/25). æǠ}n£zKăE5 AI ÞǠ, ƹȹý Hongo Heart Club, Ū°. *ŏķǽƊ+. − 108 −.

(35) 8.. ġǬǞǧ (2017, 10/3-5). ŹűĐǑH£zȯâĂ}nut¡nKX[ÞǠ, ŀĄǵƻäĐƗƒĐ¹ 2017 ĭĊ¹, Ū°. *ŏķǽƊ+. 9.. ģƚȈċ, ġǬǞǧ (2017, 10/3-5). ȏºĎƤƔadLcu£y£ǲūKX[ƟĿȝLȞȋĽƕǲHÞǠļƙ, ŀĄǵƻäĐƗƒĐ¹ 2017 ĭĊ¹&ƹ 5 ý i}mvǲūK16[ĕãǓŁǮ¯Ŕ¹' h£jvx}t¡, Ū°. *ÁȫǽƊ+. 10. ƌƚȢ², ġǬǞǧ. (2017, 10/3-5). Ɲƶi}mv£zKăE5æǠ÷ÆǨäòƒLŶƧÔĎWáǖL«ƈ, ŀĄǵƻäĐƗƒĐ¹ 2017 ĭĊ¹&i}mv_ëƕƧJH7]2Yǒ0[$ÞǠLŦ ũL@UK$'h£jvx}t¡, Ū°. *ÁȫǽƊ+ 11. ġǬǞǧ (2017, 10/4-5). KEGG £z£v_ƙ.@ AI ÞǠ, £r£Lŝt¡ue 2017, Ū°. *ÁȫǽƊ+ 12. ġǬǞǧ (2017, 9/27-29). od¡hcmvKX[´ǾvefdǲūHÞǠ, ƹ 6 ýƗöæǠŀĄĐȋòĊ¹&ȃȗÔūHod¡hcmvLĕZ-[ȋŕ'BoF x}t¡, Ũī. *ÁȫǽƊ+ 13. ģƚȈċ, ƌƚȢ², ƚȑ®ȧƗ, ġǬǞǧ (2017, 9/27-29). ȏºĎƤƔadLcu£y£ǲūKX[ƟĿȝLȞȋĽƕǲHÞǠļƙ, ƹ 6 ýƗöæǠŀĄĐȋòĊ¹, Ũī. 14. ġǬǞǧ (2017, 9/26). AI ÞǠȺȳȉ2D¼qvJæǠ÷ȜƤŉſ, X7MRȼȻȽƮƷ¹ ƹ 58 ý £mt}&AI ÞǠHǵƻŹƴĐ', Ÿƃ. *ŏķǽ Ɗ+ 15. ġǬǞǧ (2017, 9/4-5). æǠ}n£zHŹűĐǑKX[ȳȉ2DƬg ÞǠ, ǵƈǝâØĹĐ¹dg¡ub¡nȑțt¡ue 2017, Ģȟ. *ŏķǽƊ+ 16. ġǬǞǧ (2017, 8/24). vefd£z£vLǅ²HƟĿƮƷPLļƙ, ǉò£z£vǽǑ¹ȺAJACS żÑ, ĊȠ. *ÁȫǽƊ+ 17. ġǬǞǧ (2017, 6/1-3). £zȯâĂ}nut¡nKX[tvÞǠ, ƹ 24 ý HAB ƮƷŹŴĐǥĭ¹, Ū°. *ŏķǽƊ+. − 109 −.

(36) 防御分子構築学分野 Division of Molecular Design Ⅰ．客員教授：谷. 憲三朗. Professor：Kenzaburo Tani, M.D., Ph.D.. 当分野では，血液・腫瘍性疾患患者を対象に臨床ならびに基礎研究を行っている．具体的には，新規治療法開発を目的に，Ａ．悪性腫瘍に対する遺伝子・免疫細胞治療の基礎および臨床研究，Ｂ．再生医療等開発研究を行ってきている．これらの基礎ならびに臨床研究を積極的に進めることで，特に腫瘍性疾患に対するより効果的でかつ安全な治療法を開発できるものと考えている．これらの研究成果を九州大学病院におけるトランスレーショナルリサーチとして臨床への早期展開を図る計画である。 . Ａ．悪性腫瘍に対する遺伝子・免疫細胞治療の基礎および臨床研究癌に対する治療は手術療法，化学療法，放射線療法が主だが治療抵抗例や再発例に対しては有効な治療法はなく，症状緩和療法主体の対症療法に留まっているのが現状である．従って新しい治療法を開発することが強く望まれ，免疫細胞療法およびウイルス療法はその有力な候補の一つである。ａ．腫瘍抗原ペプチドパルス樹状細胞・CTL 細胞を用いた新規免疫療法の開発. 抗原提示細胞である樹状細胞，あるいは腫瘍特異的細胞障害性 T 細胞（CTL 細胞）を用いた免疫療法は悪性腫瘍に対する治療法として注目されている.我々はこれまで，進行・再発固形腫瘍に対する腫瘍特異的強化ペプチドワクチン療法第一相臨床試験，および進行固形腫瘍患者に対する強化養子免疫細胞療法第一相臨床試験を実施してきた. これらの臨床試験において，免疫療法を受けた患者における抗腫瘍免疫反応の誘導，また約半数の患者において観察期間中の病状安定化を確認できた．また，いずれの試験においても重篤な有害事象は観察されなかった．本研究により当該療法の安全性，免疫学的有用性は明らかであり，より高い奏功を得るため改良を進めている.. ｂ．Coxsackievirus A11 を用いた化学療法抵抗性大腸癌に対する新規腫瘍溶解性ウイルス療法の開発 . 我々は新規腫瘍溶解性ウイルス療法の開発を目的に，宿主ゲノムへの変異誘導による癌化リスクのない RNA ウイルスであるピコルナウイルス科エンテロウイルス属に着目した．1 次スクリーニングとして 28 種の各野生型ウイルス株を各種ヒト癌細胞株に in vitro で感染させ，HEV-C 群に属する Coxsackievirus A11（CVA11）が L-OHP 抵抗性 CRC 細胞を含む複数の CRC 細胞株に対して顕著な腫瘍溶解活性を呈することを明らかにし. − 110 −.

(37) た．L-OHP 抵抗性 CRC 細胞に対する L-OHP または CVA11 単独治療ではわずかな腫瘍溶解性活性を有していたのに対して、L-OHP 前処理は CVA11 の腫瘍溶解性活性を増強した。またマウス異種移植片モデルにおいて, L-OHP で前処理した腫瘍内 CVA11 の投与は L-OHP 抵抗性皮下異種移植腫瘍の有意な腫瘍退縮効果を認めた．本治療後経過観察中において CVA11 投与による致死的な副作用は観察されなかった．以上の in vitro および in vivo の結果は, L-OHP と CVA11 の併用により CVA11 の CRC 細胞に対する感染感受性増強を認めたことにより, L-OHP と CVA11 の併用療法が L-OHP 抵抗性ヒト CRC に対する新たな治療法になる可能性を示唆した。. ｃ．固形腫瘍に対する新規ポリマーコートスティルス腫瘍溶解麻疹ウイルス療法の開発. 我々はこれまでに新規麻疹ウイルス療法開発を目的に遺伝子組み換え麻疹ウイルス（MV-NPL)を開発し、そのヒト腎癌に対する in vitro およびマウス in vivo での抗腫瘍効果を報告してきた。一方で現在のウイルス療法の問題点は抗体産生のため複数回接種ができず治療効果の維持が必ずしもできにくい点がある。この問題を解決する目的で我々はコンドロイチン硫酸ポリマーを用いた新たな技術での MV-NPL のスティルス化を検討した。その結果、ポリマーコート MV-NPL の腫瘍親和性と、中和抗体からの回避能を明らかにできた。さらに本ウイルス製剤の大量培養・精製法を確立し、サルでの安全性試験を行った。本新規ポリマーコートウイルスは新たなウイルス療法として今後の臨床展開が可能と考えられた。. ｄ．5－アミノレブリン酸（ALA）を用いた末梢血循環がん細胞の検出. がん患者の血中に存在することが報告されている循環がん細胞（CTC）の解析は，診断のみならず，治療方法の選択や治療予後のモニタリングに有用であると考えられ，各種の検出，解析方法の開発が進められている．これまでに報告されている方法としては，がん細胞の表面マーカーやフィルター，マイクロ流路を用いて CTC を濃縮回収する方法が主である．特に固形腫瘍の解析では，がん細胞表面に発現する EpCAM を利用して CTC を回収する方法が知られているが，血中に存在する CTC では固形腫瘍で発現する EpCAM の発現が低いとの報告があり，EpCAM を利用するだけでは CTC を部分的にしか検出できない可能性が考えられる．従って EpCAM の発現が低い CTC も検出できる新たな検出方法を開発することで，より多様な CTC 分画が検出可能になると考えられる．我々は，アミノ酸の一種であり動植物の生体内に含まれている 5-アミノレブリン酸（5-ALA）を用いて，その細胞内代謝産物であるプロトポルフィリン IX ががん細胞内に特異的に蓄積する性質を利用し，CTC を高感度に検出する新規 CTC 解析方法を開発. − 111 −.

(38) している.この方法では、EpCAM(-)の CTC も検出できる事が期待でき，再発を含むがんの早期検出，早期治療開始が可能となるため治療予後改善に繋がることが期待できる. . Ｂ．再生医療等開発研究難治性疾患に対する治療法には遺伝子治療法の他に組織幹細胞を用いた再生医療があり，現在集中的に検討がなされてきている．本研究部では特に細胞療法の観点からいくつかの新しい治療法開発に向けた基礎ならびに臨床的取り組みを行ってきている．ａ．血液・免疫系難病患者由来 iPS 細胞を用いた新規薬剤の開発. 九州大学小児科、東京女子医科大学輸血・細胞プロセシング科，及び和歌山県立医科大学血液内科より提供頂いた患者由来末梢血もしくは骨髄から，センダイウイルスベクターを用いて患者由来 iPS（induced pluripotent stem）細胞を樹立した．各 iPS 細胞は in vitro での 3 胚葉分化能を有し，また NANOG, Oct3/4 といった未分化マーカーを発現していた． iPS 細胞が樹立された疾患について疾患責任遺伝子の変異が細胞機能，細胞分化，あるいは生存に与える影響を理解することを目指して，iPS 細胞より分化誘導した血液系細胞を用いた in vitro 病態モデルを確立し，シークエンス解析による各疾患 iPS 細胞の原因遺伝子の確認，網羅的解析（マイクロアレイ解析）および iPS 細胞ならびに iPS 細胞由来分化細胞の機能解析を行った．また，血液細胞へ分化させて病態を細胞レベルで再現するモデルを確立し，新規薬剤候補を得る目的でそのモデルを利用した創薬スクリーニングを実施中である．. ｂ. 新規遺伝子導入ベクターを用いたヒト iPS 細胞の樹立技術の開発. ヒト iPS 細胞の開発により線維芽細胞を始めとする自己細胞を用いた再生医療の実現が極めて現実的になってきており，改良や応用技術開発が急速に進んできつつあるものの，安全面および効率面で克服すべき課題が多いことも事実である．我々は複数遺伝子を搭載し，同時発現可能な非伝播型麻疹ウイルスベクターを開発し，ヒト胚性幹細胞（ES 細胞）に似たヒト iPS 細胞と基底状態 iPS 様細胞を樹立した．麻疹ウイルスは，パラミクソウイルス科モルビリウイルス属の一本鎖 RNA ウイルスであり，野生株は signal lymphocyte activation molecule (SLAM)を介して活性化 T 細胞，B 細胞，単球系細胞に，また Nectin 4 を介して上皮系細胞に極めて高い感染力を示す．またワクチン株の Edmonston 株は広域な細胞に発現している CD46 を介して感染する．我々は野生株のウイルス RNA ゲノムを分節化し，F 蛋白質を欠損させ，H 蛋白質，M 蛋白質に. − 112 −.

(39) 変異を挿入することにより，広域な細胞に導入可能な非伝播型多遺伝子搭載可能な新規ウイルスベクターを開発した．本麻疹ウイルスベクターに 5 遺伝子（GFP，OCT3/4， SOX2，KLF4，L-MYC）を搭載し，ヒト線維芽細胞および IL-2 存在下 CD3 刺激 T 細胞，または非刺激 T 細胞より iPS 細胞を誘導した．樹立した iPS 細胞はヒト ES 細胞様の形態を示し，NANOG 等の未分化マーカーの発現が確認できた．また，染色体の変異も認められず，in vitro，in vivo の両方において三胚葉系への分化能が確認できた．また、この麻疹ウイルスベクターを用いて臍帯血由来細胞から基底状態 iPS 様細胞を樹立することができた．この細胞は 2i（GSK3βと MEK の阻害剤）とヒト LIF 存在下で，マウス ES 細胞に似たドーム型コロニーを形成し，NANOG や Tra-1-60 が発現していた．また単細胞解離にて ROCK inhibitor を用いずに維持することが可能であり，培養条件を変えることによりヒト ES 細胞様コロニーへと誘導することができた．さらなる解析が必要ではあるが，我々の麻疹ウイルスベクターは基底状態 iPS 細胞に似た性質の iPS 細胞へとリプログラミングすることが可能であった．. 業績目録原著論文 1.. Wang, B., Ogata, H., Takishima, Y., Miyamoto, S., Inoue, H., Kuroda, M., Yamada, K., Hijikata, Y., Murahashi, M., Shimizu, H., Okazaki, T., Nakanishi, Y., and Tani, K. 2018 A novel combination therapy for human oxaliplatin-resistant colorectal cancer using oxaliplatin and coxsackievirus A11. Anticancer Res. (in press). 2.. Hijikata Y, Okazaki T, Tanaka Y, Murahashi M, Yamada Y, Yamada K, Takahashi A, Inoue H, Kishimoto J, Nakanishi Y, Oda Y, Nakamura Y, Tani K. 2018 A phase I clinical trial of RNF43 peptide-related immune cell therapy combined with low-dose cyclophosphamide in patients with advanced solid tumors. Plos One. 13(1):e0187878.. 3.. Shitaoka K, Hamana H, *Kishi H, Hayakawa Y , Kobayashi E, Sukegawa K,Piao X, Lyu F, Nagata T , Sugiyama D, Nishikawa H, Tanemura A, Katayama I, Murahashi M, Takamatsu H, Tani K, Ozawa T , Muraguchi A. 2018 Identification of tumor-associated 1 antigen-reactive T cell receptor with. tumoricidal activity by. single-cell repertoire analysis of tumor-infiltrating lymphocytes. Cancer Immunol Res 64(4):1-11. 4.. Kulkeaw K, Inoue T, Iino T, Tani K, Akashi K, Speck N, Nakanishi Y, Sugiyama D. 2017. − 113 −.

(40) Twist1 regulates embryonic hematopoietic differentiation through binding to Myb and Gata2 promoter regions. Blood Adv. 1(20):1672-1681. 5.. Sakamoto, C., Kohara, H., Inoue, H., Narusawa, M., Ogawa, Y., Hirose-Yotsuya, L., Miyamoto, S., Matsumura, Y., Yamada, K., Takahashi, A., and Tani, K. 2017 Therapeutic vaccination based on side population cells transduced by the granulocyte-macrophage colony-stimulating factor gene elicits potent antitumor immunity. Cancer Gene Ther. 24(4): 165-74.. 総説 1.. Miyamoto, S., Sagara, M., Kohara, H., and Tani, K. 2017 Oncolytic coxsackievirus therapy as an immunostimulator. Rinsho Ketsueki. 58(8): 977-82.. 2.. 谷憲三朗 2017 ウイルス療法と抗腫瘍免疫遺伝子医学 MOOK 「がん免疫療法」p123－p129 株式会社メディカルドゥ. 学会発表国際学会 1.. Kohara H, Ogura H, Aoki T, Ogawa Y,. Sakamoto C, Miyamoto S, Kanno H, Tani K. (2017, 5/19-. 20). Functional Analysis of Congenital Dyserythropoietic Anemia (CDA) Patient-Specific Induced Pluripotent Stem Cells. 第 8 回 JSH 国際シンポジウム, 宮崎. 2.. Liao J, Kohara H, Hiramoto T, Tahara M, Ogawa Y, Karasawa N, Sakamoto C, Takeda M, Tani K. (2017, 5/19-20). Successful Reprogramming of Human Hematopoietic Subsets with Non-integrating RNA Measles Virus Vectors. 第 8 回 JSH 国際シンポジウム, 宮崎.. 3.. Kohara H, Ogawa Y, Miyamoto S, Ogura H, Utsugisawa T, Kanno H, Tani K. (2017, 5/10-13). Inducible KLF1 Gene Expression Successfully Ameliorates Hemoglobin Switching in Erythroid Cells Derived from Congenital Dyserythropoietic Anemia (CDA) Patient Specific iPS Cells.. − 114 −.

(41) ASGCT 20th Annual Meeting, USA. 4.. Jia Y, Miyamoto S, Kohara H, Hirose-Yotsuya L, Sagara M, Takishima Y, Matsuura K, Tani K. (2017, 5/10-13). Development of the novel miRNA engineered oncolytic virotherapy for clinical trial. ASGCT 20th Annual Meeting, USA.. 国内学会 1.. 廣瀬理沙、小原洋志、宮本将平、土方康基、高橋聡、篠崎大、田中徹、中島元夫、木庭幸子、奥山隆平、福原秀雄、井上啓史、並川努、花﨑和弘、谷憲三朗. (2018, 3/24-25). 5-ALA を用いた末梢血循環がん細胞の検出法確立にむけたパイロット研究. 第 4 回先端 PDDT フォーラム, 東京.. 2.. 土方康基、谷憲三朗. (2018, 3/21-23). 進行固形腫瘍に対する複合免疫細胞療法―GMP・GCP 準拠第１相臨床研究. 第 17 回日本再生医療学会, 神奈川.. 3.. Liao J, Tani K. (2018, 3/21-23). Reprogramming efficiency of human hematopoietic subsets by measles virus vectors. 第 17 回日本再生医療学会, 神奈川.. 4.. 小原洋志、宮本将平、福原秀雄、井上啓史、高橋聡、篠崎大、内丸薫、東條有伸、山下直秀、谷憲三朗. (2017, 4/15-16). 5-アミノレブリン酸を用いた末梢血循環がん細胞・白血病細胞の検出. 第 7 回ポルフィリン-ALA 学会年会, 山口.. 5.. 小原洋志. (2017, 5/20). 5-アミノレブリン酸を用いた末梢血循環がん細胞の検出法確立にむけたパイロット研究. 第 3 回先端 PDDT フォーラム, 高知.. 6.. Kohara H, Ogawa Y, Miyamoto S, Ogura H, Utsugisawa T, Kanno H, Tani K. (2017, 7/20-22). Inducible KLF1 Gene Expression Ameliorates Hemoglobin Switching in Erythroid Cells Derived from Congenital Dyserythropoietic Anemia (CDA) Patient Specific iPS Cells. 第 23 回日本遺伝子細胞治療学会学術集会, 岡山.. 7.. Liao J, Kohara H, Hiramoto T, Tahara M, Ogawa Y, Karasawa N, Sakamoto C, Takashima Y, Miyamoto S, Takeda M, Tani T. (2017, 7/20-22). The utility of a recombinant measles virus in reprogramming with multiple human hematopoietic cells. 第 23 回日本遺伝子細胞治療学会学術集会, 岡山.. 8.. Jia Y, Miyamoto S, Kohara H, Hirose-Yotsuya L, Sagara M, Takishima Y, Matsuura K, Shimizu H,. − 115 −.

(42) Tani K. (2017, 7/20-22). Development of the novel miRNA regulated oncolytic coxsackievirus therapy. 第 23 回日本遺伝子細胞治療学会学術集会, 岡山. 9.. Jia Y, Miyamoto S, Hirose-Yotsuya L, Sagara M, Takishima Y,. Shimizu H, Tani K. (2017, 9/28-. 30). Development of the cancer-specific oncolytic virotherapy by miRNA-regulation for malignant disorders. 第 76 回日本癌学会学術総会, 神奈川. 10. Takishima Y, Miyamoto S, Hamada K, Sagara M, Nosaki K, Hijikata Y, Okazaki T, Kohara H, Tani K. (2017, 9/28-30). The Preclinical Safety Study of the novel polymer-coated oncolytic measles virus. 第 76 回日本癌学会学術総会, 神奈川. 11. Kohara H, Ogawa Y, Miyamoto S, Ogura H, Utsugisawa T, Kanno H, Tani K. (2017, 10/20-22). Functional analysis of congenital dyserythropoietic anemia (CDA) -specific iPS cells. 第 79 回日本血液学会学術集会, 東京. 12. Takishima Y, Miyamoto S, Hamada K, Sagara M, Nosaki K, Hijikata Y, Okazaki T, Yamada K, Kohara H, Tani K. (2017, 10/20-22). ポリマー修飾腫瘍溶解性麻疹ウイルスの前臨床安全試験. 第 79 回日本血液学会学術集会, 東京. 13. Liao J, Kohara H, Hiramoto T, Tahara M, Ogawa Y, Karasawa N, Sakamoto C, Takashima Y, Miyamoto S, Takeda M, Tani T. (2017, 10/20-22). Evaluation of measles virus vectors for reprogramming target human hematopietic subsets. 第 79 回日本血液学会学術集会, 東京. 14. Hirose-Yotsuya L, Hiramoto T, Tian A, Miyamoto S, Kohara H, Suzuki S, Kobayashi S, Nagai E, Ota Y, Inoue T, Okahara N, Ito T, UchimaruK, TaniK. (2017, 10/20-22). Common marmoset as a human T-cell leukemia virus type-1 carrier model. 第 79 回日本血液学会学術集会, 東京.. シンポジウム 1.. Miyamoto S, Tani K. (2018, 1/31). Development of oncolytic coxsackievirus therapy for the clinical trial. The 5th IMSUT-CGCT Symposium, 東京.. 2.. 谷憲三朗 (2017, 8/31). 悪性腫瘍に対する新たな治療戦略：ウイルス療法を中心に.. − 116 −.

(43) がんに挑むイノベーションの最前線, 東京.. 3.. Kenzaburo Tani. (2017, 8/13). Development of new cell and gene therapies for malignancies. 2nd TransMed-VN 2017 In University of Medicine and Pharmacy, Vietnam.. − 117 −.

(44) II．客員准教授：有田. Associate Professor ; Kyohei Arita, Ph.D.. 恭平. ċƯƸV\ǎÞ¤ǈ[ ÍŻğĿĽ[ƘĬlŤĠM>QiZƼjh uƢ " W ! ZŐŏlAUĽƩŗőòŢYũŰlƌSUBh?ĵąĈ\ ! Zeh>tÍ| [ƜơĿĽlĽƩŗőòŢYƗŏFfƘĬMR?_ R>" [ƑƐyp^[ýãlÅĐOh -+*$4( W " [ 5$/'(. 56'03'0.$+/!![ť¦µŘl # ŽŹĮĽƩƘĹZeSUƘĬMR? . Ａ．DNMT1 によるユビキチン化ヒストン H3 の認識の構造生物学 Í\ 1 ưÂ£[zzêç[ ²[ŎŶZƣKg>uĽƩ G¿žMRuĽƩ[ČęZƼ¡Oh? Í\ŷƅ[ŮǈZŒ ĲYƭ°ðŠŕlƕõOh?ďSU>ÁÍMRŷƅV\Q[ČėdĿƆlŻ ğOhRbZ>ŷƅÁƏlŸUŀ¢[ŷƅZ Í\ŁŪZźěLih? ŻğÍ[ƬŭV\>" ZeSU| GtÍLih?K[ tÍ l ! ! pGƜơOhKWZeg>! \Í ZuLi> ŻğÍGƌjih?! ZehtÍ| [Ɯơ\ ŻğÍZĒǅ[ƬŭVAh? Í[śĂ\şdŗ ňƀĘŞYXľ@YŝĖW[ƼƪGè×LiUEg>ĵũŰZegtÍ| Ɯơ[ĽƩçţlƘĬOhKW\>ħƕ[qwÈƊZTYGhWƂD h?öǀZ>tÍ| lƜơOh ! [ ! pZ\ūŸë ēŝĖ[ĖƃVƔfihnƲſĢl±CëśGìĥè×LiUBhǌ .(54(5 $-6.0-(/(5 Ǎ? ÆąĈZ{|o ŹÕl©MRtÍ nv[ƞƐlƌB>! [ ! p ® !. !. G W [ FĚGtÍLiR. | ® "% "%W ' / [ǃĂZĊBƖÛēVŒśŢZŹÕO hKWlĬfFZMR?¨ąĈ\>!. !. W "% "% [ƑÕ´ĽƩl ;. ÁƘƆVńõMR? !. !. \=ĽƩFfęh -0%( W < rĽƩ[ -0%( Ffęh?|. [ Ee] Z«ËLiRtǌ® >"% "% Ǎ\>! -0%( [`Wť¦µŘMUBhKWGjFSR?!. !. !. [ . [

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