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2.0
概要
治験情報：
治験依頼者名：
Millennium Pharmaceuticals, Inc. 40 Landsdowne Street Cambridge, MA USA 02139 電話番号：+1 (617) 679-7000 治験の標題：グアニル酸シクラーゼ C（GCC）を発現する進行消化器癌（第 1 相）又は転移性／ 再発胃腺癌若しくは胃食道接合部腺癌（第 2 相）の既治療アジア人患者を対象とした MLN0264 の第 1/2 相試験 有効成分名：MLN0264 は GCC を標的とした抗体薬物複合体であり、5F9 ヒトモノクローナル抗 体と monomethyl auristatin E（MMAE）が、ペプチドリンカーであるマレイミドカプロイル－バ リン－シトルリン（vc）を介して結合した化合物である。 治験薬名：MLN0264（別称 TAK-264） 治験責任医師：第 1 相パートで被験者を組み入れた治験責任医師 4 名 治験実施施設：韓国、日本、及び台湾の 4 施設 本治験に基づく公表文献：該当なし 治験期間： 治験開始日（最初の被験者の同意取得日）：2014 年 12 月 1 日 最終被験者の最終来院／連絡日（臨床データベースより）：2015 年 10 月 7 日 治験終了日（最後の被験者の主要評価項目評価のための最終検査日）：2015 年 10 月 7 日 開発のフェーズ：第 1 相（治験実施計画書の第 2 相パートは開始されなかった） 治験の目的：本治験実施計画書の第 2 相パートは開始されなかったため、この治験総括報告書概 要では、第 1 相パートに関する目的に焦点を合わせる。第 2 相パートで計画されていた目的の一 覧については、治験実施計画書 改訂第 3 版を参照のこと。 主目的： 第 1 相パートの主目的： • GCC を発現する進行消化器悪性腫瘍のアジア人患者に対して 3 週間ごとに点滴静注する場合 の用量制限毒性（DLT）を含む MLN0264 の安全性プロファイルを評価する。 • アジア人患者に対して 3 週間ごとに投与する場合における MLN0264 の第 2 相試験での推奨 用量（RP2D）を決定する。 • MLN0264、全抗体（TAb；結合型及び非結合型）、及び MMAE の薬物動態（PK）プロファ イルを検討する。 副目的：
第 1 相パートの副目的： • MLN0264 の免疫原性（抗被験薬抗体［ATA］の発現）を評価する。 • MLN0264 の抗腫瘍活性を探索的に評価する。 治験方法：C26004 試験は、アジア人患者を対象とした多施設共同非無作為化非盲検試験である。 本試験デザインには、第 1 相用量漸増パートと第 2 相パートが含まれていた。しかし、第 1 相用 量漸増パートが実施された後に、本治験は打切りとなった。第 2 相パートに関する情報について は、治験実施計画書 改訂第 3 版を参照のこと。 第 1 相用量漸増パート 本治験の用量漸増パートでは、1.2、1.5、1.8、2.1、2.4、及び 2.7 mg/kg の MLN0264 を 3 週間サ イクルの 1 日目に点滴静注し、これを最長 1 年間又は病勢の進行（PD）若しくは許容できない毒 性が認められるまで継続するものとした。治験実施計画書 改訂第 3 版の 6.3 項に詳述するように、 従来の 3＋3 用量漸増法を適用した。可能であれば、6 つの用量群それぞれに最低 1 名の日本人患 者を含めることとした。アジア人患者に 1.8 mg/kg の用量を投与しても DLT が認められなかった 場合には、さらなる用量漸増の可能性を検討するために、PK データを含む中間解析データを総 合的に検討するものとした。中間解析の結果が容認可能であるとみなされた場合は、上記の用量 漸増法に従って増量を進めるものとした。DLT は、治験実施計画書 改訂第 3 版の 6.2 項に定義し た。毒性は、米国国立癌研究所の有害事象共通用語規準（NCI CTCAE）第 4.03 版に従って評価 した。 患者の安全性の確保又は MLN0264 の用量に依存した毒性、曝露量、PK の更なる解明のため、よ り慎重な用量漸増、中間用量での評価、既存又は検討済みの用量の拡大が必要となった場合は、 治験依頼者と治験責任医師が協議した上で、これらの措置が許容されるものとした。 被験者数： 計画被験者数：28 名 スクリーニング検査を実施した被験者数：12 名 第 1 相パートに登録された被験者数：12 名 対象及び主な組入れ基準：試験対象集団は、18 歳（又は現地の規制と一致した法律上の最低同 意年齢）以上の男性又は女性のアジア人患者であって、Eastern Cooperative Oncology Group （ECOG）performance status が 0 又は 1 であり、十分な肝、腎、血液学的機能を有し、かつ進行 又は転移癌に対して化学療法を受けたことのある被験者で構成された。第 1 相パートの被験者は、 GCC を発現する進行消化器悪性腫瘍の患者で、標準治療の選択肢がなくなった者とした。 投与期間：本治験は、スクリーニング期間と非盲検投与期間で構成され、非盲検投与期間には、 最長 1 年間又は病勢の進行（PD）若しくは許容できない毒性が認められるまで、3 週間サイクル の 1 日目に投与を行った。 被験薬、用量及び投与方法、ロット番号： 治験薬 有効成分含量及び剤形 投与量 投与方法 医薬品ロット番号
MLN0264 注射液用 MLN0264 濃縮粉末 予定用量は 1.2、1.5、1.8、2.1、 2.4、及び 2.7 mg/kg であった IV 請求に応じて提出可能 評価基準： 有効性： • 固形がんの効果判定規準（RECIST）改訂第 1.1 版を用いた治験責任医師の判定に基づく治療 効果 薬物動態： • MLN0264、全抗体（結合型及び非結合型）、及び MMAE の PK パラメータ 安全性関連薬力学的作用： • ATA の評価 安全性： • 有害事象（AE）、重篤な有害事象（SAE）、DLT、臨床検査値の評価、及びバイタルサイン 測定 • RP2D 統計手法： 解析対象集団 ： 安全性対象集団は、用量にかかわらず MLN0264 の投与を受けた被験者と定義した。この集団を 安全性及び有効性の解析に使用した。 治療効果評価可能集団は、MLN0264 の投与を 1 回でも受け、ベースライン後に 1 回でも治療効 果判定を受けた、測定可能病変を有する被験者と定義した。この集団を奏効に関連する有効性解 析に使用した。 薬物動態評価可能集団は、MLN0264 の投与を 1 回でも受け、MLN0264 曝露量の確かな推定を可 能にするのに十分な MLN0264 濃度－時間データを有する被験者と定義した。この集団を薬物動 態解析に使用した。 DLT 評価可能集団は、サイクル 1 で DLT が発現した被験者、又は予定のサイクル 1 の投与を受 けて DLT を発現せずにサイクル 1 の全試験手順を終了した被験者と定義した。この集団を RP2D の決定に使用した。 有効性 ： 有効性解析は、治療効果評価可能集団及び安全性対象集団に基づき実施した。治療効果及び無増 悪生存期間（PFS）などの有効性情報を患者別一覧として示した。治療効果又は PD は、治験責 任医師が RECIST 改訂第 1.1 版を用いて判定した。 薬物動態 ： 薬物動態解析は、薬物動態評価可能集団に基づき実施した。
記述統計量（患者数、算術平均値、幾何平均値、標準偏差、中央値、変動係数［%］、最小値、 及び最大値など）を用いて、各時点における MLN0264、TAb、及び MMAE の濃度を要約した。 すべてのサイクルにおける MLN0264 の平均濃度－時間推移をプロットした。TAb 及び MMAE についても同様のプロットを作成した。個々の患者の経時的濃度データを一覧表にした。 MLN0264、TAb、及び MMAE についてノンコンパートメント解析を実施し、データが得られる 限り、0 時間から無限大時間までの濃度－時間曲線下面積（AUCinf）、最高血中濃度（Cmax）、 終末相半減期（t1/2(z)）、及び Cmax到達時間（tmax）などの PK パラメータを求めた。
Cmax、AUCinf、t1/2z、及び単回投与後の初回 tmaxなどの PK パラメータを要約した。要約統計量と して、患者数、平均値、標準偏差、変動係数（CV）、中央値、最小値、最大値、及び幾何平均 値を求めた。個々の患者のパラメータ値を投与サイクル別に一覧表にした。 安全性関連薬力学的作用 ： 計画された時点において、ATA の発現状況ごとに患者の数及び割合を要約した。ATA 陽性患者 では、データが得られた場合は、MLN0264 中和能を要約した。ATA の発現状況は、反応カテゴ リ別に（高力価及び低力価に分類）、また注入に伴う反応などの安全性所見別に、記述的に要約 した。また ATA の結果を患者別に一覧表にした。 安全性 ： 安全性評価は、安全性対象集団を用いて、有害事象の発現率、重症度、及び種類、並びに身体診 察所見、バイタルサイン、及び臨床検査結果の臨床的に重大な変化又は異常に基づき実施した。 第 1 相パートにおける DLT の発現率を各投与群別に一覧表にした。DLT の解析には、DLT 評価 可能集団を使用した。 結果の要約： ベースライン時の人口統計学的及び他の基準値の特性： すべての患者はアジア人であった。患者の年齢は 45～78 歳の範囲であった。約 42%（5/12）が 女性であった。計 12 例のうち、7 例が韓国人、4 例が日本人、1 例が中国人であった。低用量の 2 群（1.2 mg/kg 及び 1.5 mg/kg）には、それぞれ韓国人患者 2 例及び日本人患者 1 例が組み入れら れ、高用量群（1.8 mg/kg）には韓国人患者 3 例、日本人患者 2 例、中国人患者 1 例が組み入れら れた。 初診断からの経過時間は約 1 年～8 年の範囲であった。患者集団は 12 例であり、結腸癌、膵臓癌、 直腸癌、及び胃癌の患者が各 3 例であった。 このような進行消化器癌患者の試験対象集団において予想されるように、12 例すべてにおいて 1 件以上の既往歴が認められた。既往歴の件数は、1～11 件であった。12 例中 8 例において手術歴 が認められた。これら 8 例における手術数は、1～3 件であった。 12 例すべてが過去に 1 種類以上の抗癌療法を受けていた。過去に受けた異なる抗癌療法の回数は、 3 例で 2 回、3 例で 3 回、3 例で 4 回であった。また各 1 例が、過去に 1 回、5 回、及び 6 回の異 なる抗癌療法を受けていた。12 例中 2 例は過去に放射線治療を受けていた。 被験者の内訳： 計 12 例が本試験に組み入れられ、12 例すべての患者において治療効果の評価が可能であった。 投与中止理由は、すべての患者において病勢の進行であった。1 例（29001-404）では副次的中止
理由としてグレード 3 の腫瘍出血の SAE が認められ、MLN0264 との因果関係は「関連なし」と 判定された。 有効性の結果： 第 1 相パートでは、有効性は副目的であった。有効性のパラメータは、治験責任医師の判定に 基づく治療効果、PFS、奏効日、及び進行日／死亡日であった。完全奏効（CR）又は部分奏効 （PR）のエビデンスは得られなかった。完了したサイクル数は 1～10 サイクルの範囲であり、12 例のうち大多数（8 例）は 2 サイクルを完了した。各治療サイクルは 3 週間であった。3 サイク ル以上を完了した患者は計 3 例であった。これら 3 例は直腸癌患者であり、1 例が 4 サイクル、1 例が 6 サイクル、1 例が 10 サイクルを完了した。患者報告による転帰及び生活の質の評価は、第 2 相パートの探索的目的であったため、実施しなかった。これらのデータは、収集したが解析し なかった。本試験の第 1 相パートから得られた所見は、欧米人進行胃癌患者を対象に実施された 試験（C26002）の結果と一致するものである。総合すると、以上のデータから、さらなるアジア 人患者においてこれ以上の評価を行っても、本被験薬の潜在的臨床効果をよりよく理解するため の重要なデータは得られないことが示唆される。したがって、アジア人胃癌患者において MLN0264 の検討を継続するのは妥当ではない。 薬物動態の結果： 第 1 相パートの主目的は、MLN0264、TAb、及び MMAE の薬物動態プロファイルを検討するこ とであった。MLN0264 及び TAb の血清中濃度、並びに MMAE の血漿中濃度は、いずれも用量 の増加に伴い上昇した。これら 3 つの分析対象物の AUC についても同様の所見が得られた。 TAb の半減期は MLN0264 よりも若干長く、MMAE の半減期は MLN0264 よりも短い。一方、 MMAE の tmaxは、他の成分に比べてはるかに遅延する。MMAE の tmaxは、MLN0264 点滴終了か ら約 2 日後の時点であったのに対して、TAb 及び MLN0264 の tmaxは、点滴終了直後であった。 安全性関連薬力学的作用の結果： 本試験において、MLN0264 又は TAb の注入前濃度と GCC H スコアとの間に明らかな関連性は認 められなかった。 安全性の結果： 第 1 相パートには計 12 例の患者が組み入れられ、3 つの用量コホートに参加した（1.2 mg/kg 及 び 1.5 mg/kg に各 3 例、1.8 mg/kg に 6 例）。第 1 相パートの主目的は、GCC を発現する進行消化 器悪性腫瘍のアジア人患者に対して 3 週間ごとに点滴静注する場合の MLN0264 の安全性を評価 することであった。この主目的には、DLT の評価及び RP2D の決定が含まれていた。12 例のい ずれにおいても DLT は発現しなかった。そのため、これら 12 例の評価によって RP2D を確立す ることはできなかった。組み入れられた 12 例すべてが、少なくとも 1 回の治験薬投与を受けた。 全体として、安全性対象集団 12 例中 10 例において 66 件の有害事象が認められた。7 例によって 報告された 66 件中 20 件の有害事象は、消化器系に関するものであり、悪心、嘔吐、下痢が高頻 度で報告された。大多数の有害事象はグレード 1 又はグレード 2 であった。大多数（73%）の有 害事象は治験責任医師により、治験薬との因果関係は「関連なし」と判定された。計 4 例におい て 5 件の SAE が認められたが、いずれも治験責任医師により治験薬との因果関係は「関連なし」 と判定された。これらの SAE は、1 例における腫瘍出血及び腹水、各 1 例における無力症、腹部 膨満、及び副腎機能不全であった。投与期間中及び治験実施計画書で定められた投与後 30 日間 の期間中に死亡例は認められなかった。1 例が腫瘍出血の SAE のために投与中止に至ったが、治
験責任医師によって治験薬との因果関係は「関連なし」と判定された。その他の患者は、病勢の 進行のために中止に至った。総合すると、本試験を通して、安全性プロファイルは管理可能なも のであった。 結論： 本試験では、計 12 例の消化器悪性腫瘍の患者において、規定された患者コホートに用量漸増投 与したときの MLN0264 の安全性、薬物動態、及び予備的有効性を評価した。MLN0264、TAb、 及び MMAE の全身曝露量は、概ね用量に依存する。得られたデータから、1.8 mg/kg を超える増 量は推奨できないことが示唆される。1.8 mg/kg コホートにおいてグレード 3 の好中球減少症が 認められたことから、それ以上の増量は適切でないことが示された。本被験薬の安全性プロファ イルは管理可能なものであり、大多数の被験者においてグレード 1 又はグレード 2 の消化管有害 事象が認められた。アジア人患者における MLN0264 の臨床経験は、3 件の早期臨床試験におけ る欧米人患者の評価と同様であった。MLN0264 の臨床経験全体を考慮すると、アジア人患者に おける臨床研究を継続しても、MLN0264 に関する新規の重要な見識は得られないと予想される。 したがって、本試験の継続は妥当ではない。 報告書の作成日：2016 年 5 月 5 日
