抗結核作用から見た化学構造の類似点

(1)

一一 43 一〔綜読〕（東京女医大誌。第22巻第2号頁43−53 昭和27 年 5 月〉

抗結核作用から見アこ画廊構造の類似点

東京：女子医科大学：病院薬局

森

モリ川カワ

利

トシ

秋

アキ

1．緒言

無機金属化合物の様に極めて構造が簡単で容積の小＊い物では，生体或は細菌側の結合相手がかなり複雑な構造を持うていても問題はないが，有機化合物になると甚はだ複雑であって，其処には常に化学で言う立体面捗的な因子が常に介在し活性な作用基があっても，其の晶晶が適当な化学構造を持ち其の作用基が相手の作用基の結合圏内に近ずく事が出来なければ，効果を発揮する事が出来ないと考えられる。それから薬．晶が生体内に入った場含，生体或は細菌の種々な威分と結合して無力化してしまう事が屡々見られる処であり，時にはζの逆の場合も見られる。叉二つの化合物に同じ様な作用基があっても，全然反対の結果を招く場合がある。何れにせよ薬晶の作用機構は極めて複雑』であり，到底旧縁も出来ぬ場合が多し・。’ _{]って標題の} 如く化学構造の類似点と抗結核作用との関係を断片的に述べる事とする。る0 2．「Selen化合物s、硫黄と同じ週期率表の第六

属元素であるSelenが硫黄より更に強力である

’事は結核菌以外の回る種のものについては認めら

れている。九大貝田氏はSeO2がin vitro並に

mVIVOに隔て顕著に結核菌に作用する事を知う

次いで最近Selen有機化合物の数種を実験し， in vitroに於て比較的強力であるが，・in vivoに於ては殆んど無効であっずこと述べているo No． L Selen化合物

2。金薦化合物

1．金化合物，Behling氏はGoldcyanidセま

100万分の一の稀釈度で結核菌に対して殺菌力があるが，生体に於ては著るしく其の作用が減弱する事を報告している。爾来種々の金化合物が結核に対して使用されてきた。其の中で一番よく使われナこのはKrys olganである。この化合物はp一一

Amino−thiosalicylsa伽es−Naの金点でありPA

Sと同様に10『6（100万分の一）台で，結核菌の発育を阻止する。其の化学構造の相違は，只PAS

の一〇H基を一S宜基に変えて金塩とし7こもの

である。一般に0化合物をS化合物にすると抗結

核作用が増強するといわれている点より老えp一一． Amino−thiosalicylsaureが強力な抗結核作用を持っているのではないかと興味を感ずる次第であ SeO2（九大・貝田）天笠鼠 S．C． C 実験的結核症 B−Naphtholselenio−Nasalz O．032mg／cc 一（： 30000） Anhydro．dimethon−selenoxyd O．032〃出力＋ 4−oxo−homocampfer−selenoxyd O． 016 rl ．一

3．砒素化合物，では平野氏の研究がある。民

はArsensiiureのOHの一つを：芳香基で置換し

7こAtoxyl， Orsenine系統のものには抗菌力の

強力なものが無く，OHの二つ叉は三つを置換し

ナこ物の中に強力な抗菌力を見出している。叉Tu−

barsanとThiazoleとの化合物が20万分の一

で結核菌の発育を抑制すると述べているQ

第2表で私の面白いと思う点はArsensaure基

に対してParaの位置のNH2基及びOH基は

抗結核作用を弱めるがortho位のNH，及びOH

．基は作用を増強せしめている事であり，従って，

Para位のNH2基を他の酸基で被覆すると作用

が向上する。これは丁度ProminやTBIが夫k

NH2基を他の基で被覆した化合物である事と符

一一一 1 一一

(2)

一一一 44 一’ No・2・ Arsen．化合物 σ一Asぐ§§（ArSi6ns・・ure） ’

V

NH，一．／’Xц黷rO，］）i［H

HO

＞As＝O

_HO

v

A−oH

_＼ブ盛号も。昌8＞今・一・，i’×，HoH 2M_@X一／ 1 ： 100 1 O一一一As＝O ／×一／ × ／×一／×

一

V V

1 ： 10000 合する0 4．沃度化合物，

職・一・

／￥OH

V

l

CH3CO．NH CH3CO．NH

1 ： 1000

吾8・今・一・ …A・一・

IA）一〇H，

v

《＞c・・歯H ＜二＞

1 ： leoo

HO−Asコ0

／× ／ × r／￥OH，／SX“一〇H r／’XS−N．Ho・／XrNH

V V

1 ： 40000 HO−As ；＝ O 一／× ／ ×

rヤQH今

V V

E

OH

1 ：．2000 Halogen化合物中沃度の特殊牲という事が考えられる例を二，三述べる。千大，瀬尾・中山両氏（1944）は沃度ナトリウム．の濃厚な溶液を頸静脈から注入して肺臓内に流入せしめる治療を数回行うと1軽度の肺結核では良好．な成績を示したと述べている。 Toblin’9及Pe・ terson民（1948∼9）は沃度加里を結核患者1こ注 As＝O， I

AuoH

Y． 1 ： 1000 HO ノ＼

Il

Y

・一CO ． NH 1 ： 100 HO一：一As＝O ／× ／ × Vl’：i21 ［

V V

，1 ： 50000 Asi＝＝＝＝v＝As i l

H・一介 r＼一・H

〈．i． k．［， t l

CH，CO．NH NH．COCH3

1 ： 3000 “Tubarsan” 2 ／x L ．Ho−V As ’ ／× ／一×

r㌃Q耳／予OH

V V

1 ： soeoo． TubarsanのThiazo1イ七合物ユ：200000 射すると7一淋疾中に結核菌を排出すろ様になる○ それはCaseous Tpaterialが沃度加里によって自家融解を起すからであると解釈し，沃度加里と）・ StrePtomycinの併用注射が．fibrocaseous Tub− erculosisに甚は7浪好な成績を挙げ得る事実を説明している。金大の日置園部氏等はTuberfl・ avin．が，結核性三三潭三等の外科的疾患に外用薬として著．効のある事を報告している。 No． 3． Jbd イヒ合物㌦

rYIY￥i

／VXN／VX

I，N NH，

3．6−diami−noacridin “Sanofiavin” 1：116000（Kircher培地）

1／YiY×i

／VXNfXxA

H2N’ ” ／Xx ’ NHi C．H3 Cl rt−acridinium−methylchlorid “Trypaflavihl” 1；128000（〃左）．一 2 一L

／VIX／×

i III 1

’ ／VXN／vx．

H，N A NH，

C耳3J lトacr．idinium−methyljodid ‘fTuberfiavin” 1：256000 （fr左）．

(3)

一45一

in vitroで相似ナこ発育抑制力を持っている Trypaflavinが，外科的結核症に無i効である点よりTuberfiavin中の沃度の特殊性が老えられる。

3．脂肪酸の抗結核調馬

1．直鎖脂肪酸，酸の抗結核作用は其の酸性度 No． 4．によって影響を受ける事は勿論であり，Na塩は若干抗菌力が低下する様であるが，抗結核作用の重要な因子とな6ものは脂肪酸全体の炭素数であり，普通の直鎖脂肪酸では炭素8∼12個のものが：最も抗結核作用が強い。 ee 4表は最も抗結核作用の強い脂肪酸を拾つで脂肪酸 Laurinstiure Iゴ血deCyl 〃 Caprin it Undecylen tf d−Citronell n 1−Rhodin tt 炭素数

CH3一（CH，）io−COOH 12

CH3一一（CH2）g−COO｝E［ 11

CH3一（CH，）s−COOH lo

CH，＝CH一（CH，）s−COOH ll

CH，，＝＝ C一（CH，）2−CH−CH，COOH lo ［ I

CH， CH3

C．H2一一C＝Crtl一（CH，．）2−OH−c．H2−cooH lo 卜「．l

CH3 一 CH3

脂肪酸所在椰子油ヤシ油シトロネル抽上記のものばS．C． C法で2000∼3000倍でTB菌の発育た抑制する並べたものであり，．炭素数は10∼12となっている。この表にはMethyl枝鎖，二重結合を持つずこものもあるが，特別抗結核作用が強くなってい

る訳でもない。然し桂氏はMethy1国営の必要

性を強調しMethy1時時を持つ†こものは臨調的に有効であると言っている。叉結核菌のLipoidを構成している特殊の脂肪酸にTuberculostearin・

stiureとPhtionsaureが知られているが，勢車

が枝鎖を持つfこ脂肪酸である点興味が深い。脂肪酸がEsterとなると抗結核作用が低下する，従って Glycerin ’esterである油脂は其の油脂を構成する脂肪酸よりもin vitroに於て抗結核作用が弱い。 2．．環状核及び枝鎖を持つナこ脂肪酸，この系の脂肪酸では第5表に示した型の脂肪酸が研究され

ているDそして炭素数が16∼18の時に最も強い

抗結核作用を示し，環状核の有無は抗結核作用に影響が殆んどないが，枝鎖のある化合物は無い化合物より強力である。． No．5．環状核及び二二な有する脂肪酸・）塵状二一（CH・）rC・・H型例’：1二：鳳〉・U一・晦イ… 全C数16の時，Hydnocarpussaure 〃． 18の時，Chauimoogra＄aure 2），：二面核…一⊂CH，）ntCH一（CH鋤型 ’ l COOI

3・魔核i一・CH・》†・CH・・m￡環状核1型

COOH 4）．CH2一（CH2）％一qH一（CH2）．一一CH3型 l COOH 環状核の種類

誰〉・脇〈CH，CH，〉・・⊥

Cyclopropan Cyclobutan

・畷：1：三：1：〉・・一 Cyclohexan ll：二：二：〉・・r Cyclopentan

l誠〉・・二

Cyclopentene 上記脂肪酸の枝のあるものでは30000∼50000倍で有効なものがある一 3 一

(4)

一’_{@46 一}

3，種kの酸基化合物，．Sulfamihの両端にあ

るNH2基の一つ叉は二つを酸基で被覆した化合

物に就いてはClimenco及びSchmidt氏（1940

年前後）は多くの化合物に就いて調べ，その中唯一っNi一一dodecanoylaminosulfanilamid．丈けが．．γ 実験的結核症に有効であっアこと述べたが，現在であ

_{は否定されているoDiphenylsulfg恥型のAcy一}

醗レ’ No．6． IaMino．化合物に就いては金大結核研究所の研究がある。酸基の炭素数が順次上昇するにつれて抗菌力が増し，炭素数が12．に至って最高となり，其れ以上になると急激に減少すると述べている。それ等の内実験的結核症に効果の認められる物を拾うと第6表の通うである。この表では4−Dodecanonylamino．4・．amino Diaminodiphenylsulfonの酸．化合物 cq2N一〈1，1．一〉一SO2r〈 ’〉一r−P｛H2一）・一・・一HN一ｭ一 R−co一．qN一く

CnHg3CO−HN一 q−〉一SOi一く

／ CliH，，CO−HN−

x

〉…丁⊂》NH一・CR畢

〉一so2一一一〈’LI／］1’〉一NH3 pt “ ．動物試験

》寅・∴ ・

〉一…r〈．『〉一Nti・．「働・＋．

， XN ＝＝ N一〈一1＞一 so，Na c．H，，cQT・HN一〈’一一．．〉一sO，一〈−〉一NH−COH23’C，，

c，，H，，co−HN一一t一q−〉一so，一〈1 ’ ＞rNo，

Ci，H，3eO−NH一〈＝〉一’SO，一一く＝／Xx

CilH23CO−HNX

OtN一〈＝＞1 SO，一一一一一〈＝〉化合物と4・Dodecanoylamino・4’・nitro化合物

とが共に抗結核作用が一番強い。 Nitro基と

へ

Amino基との間に何等かの歯果的関係があるの

ではないか．と私は考えている。浮田氏はusnin酸が鳥型結核菌に対して強い抗菌力を示すのは，其の構造申のTricarbonylmethan基に基くもの．と No．7．十僅かに＋僅かに＋考え，種・々の3・Acyl−4」hydroxycumarin化合物を合成し，三等の化合物の中炭素数の10．個の酸基を有する化合物が鳥型菌に対して最も強力で

128万倍で発育を抑制する事を報じ叉酸の一CO

一を一一’CHrl：変えた物は効力が著るしく低下すると述べている’o Usnin酸類似化合物 CH，CO

一／1＼

?m㎝函

1 1 CH一一一一CO CH．， ××／一”一一Xco／ x Tricarlonylmethan基 Usnin酸（Sch6ph）

OH

1・

r＞犠＿。。＿．璽塞性

’［ x一．．．、「 CO α， t・β不飽和K：eton

V／Xo／

3−Acyl−4−hydroxycumarin 一4 一一．Tricarlonylmethan基／， ××／coxJ一一／L．

il 1 CH−CO一一R

l

Ii 1 Co

＼ノ＼0／

(5)

一一 47 一一

RCO一のC．

? ． 2，1∴…■’一・、：一・8，10，12，14，16 鳥型菌の発育阻丘濃度：3500…順次上昇一〇H l

／VCxx

ilご。既CH輪止撫

VXo／

私は上記化合物の抗菌作用が酸基の分離によって生じるならば，3−Acyl−4−hydroxycumarinがかtsる強力な抗結核作用を示さないであろうから酸基化合物の作用は結合状態に於て効果を生み出しているのではないかと考える。前記Sulfon化．合物に就いても同様な事が云える。

叉脂肪酸のCarbony1基が重要な抗菌的因子で

．あう事は炭素数が等しい炭化水素が無力である点より回せられる3」Acyl−4−hydroxycumarin、の＝CO基の壺：；要性も同様に考えられるのであるがもう一つ注目す可き事は，この＝u co基はα一一β

不飽和Keton基であるという事である0

4．α，β不飽和K：eton化合物金大岡本氏等は。−Aminopheno1（303製剤）が結核菌に対して特異的に作用する事と其の発育抑・：．128000G以下急に低下する

最強

制力が極めて強大である事を発見し，又。−Ami・ nopheno1を含む培地が古くなって褐変しても，菌発育抑制力は少しも低下レない点より。．Ami．

nopheno1．は酸化された 3−AminophenoxazGn

（2）の型になって抗菌力を発揮するものと考えている。事実後者はin vitro．で前者の二倍の

抗菌力を示すものであり，第8表に示す様にp−

ChinOI1型であり，見方によってはαkβ不飽和

Keton滑台・物である， Chinon型のPhenoxazon がPhenoxazinより強力である事は表に示す通り

であるoo−Aminophenolと同様にorthoにOH

とNH，）基を持つ。−Aminocyclohexano1の効力の弱い事実は岡本氏の酸化説を支持むている様に考えられる。そμは。−Aminocyclohexanolでは酸化されてもか5る変化が起らないかちである。 No． 8． α， β 不食包禾0 1（eton イモ⊃合物（工）マH

r＼N恥

一×／（o−Aminopbenol）： 1，0eo，ooo （Kirchner培地）

OH

ノ＼目｝ xx／×

NH2

（m一 lt）： 1000 （〃左）

OH

1

ノ＼ 1 ’i！i ’ 」 lii

v

l

NH，（p一 rl）： 1000 （F’左）

（滞鉱瓢⊃∴1〕叢

NH

VxX

／／V

… lil・i

＼凶＼0／＼ノ

Phenoxazin ： 8000

OH

1 （／X ц黷mH2

v

（o−Aminocyclohexanol）： 200 （tノ左）／VNxx ／C〈．／NH2

目1．1

＼／＼o／β＼・蕊．，、，J，不飽和 Keton 3rAmin．ophe’no￥ggon （L2）（P−Chinon型である）／／vNtx／xxK． ii 」’ XXAr oA／”XKo Phenoxazon ： 64000 一 5 一一

(6)

一48−

Chinon型化合物は自然界にかなり広く存在し 9表に見る様にChinonの両側の四つの炭素が他

化膿菌に対して，かなり強力な作用を呈す物がの基で全部三っている化合物は抗菌力が極めて弱

ある。例えばFumigatin， Penici11in・sHure，く，其他の化合物は抗菌作用が強い。之れに対する

Patulin， Citrinin等はChinoh化合物である第 Geiger氏Cohn氏等（1945）の説があるが省略する。

No．9。α，．β不飽和Keton化合物（豆）・ o’ Vitamin K Phthiocol（人型TB菌より）

納。羅一。H呈．．．

xx／×／× li

o

li ノ＼／＼／ 11 h

xx／vx

ll

o

Il CH，一

OH

CH3

Br ／／VV 2惚h・1”3−b「o 1・4唄aphtboch重non

_{栫桙k・H・}

占曾 2−M・・hyl一・，4一・・P・h・一。h三・・P−3一ムハーS・，N・翼ノKノーCH・sulfonsaure−Nasalz 凸？i 2−Methylrl．4−naphthochipon （VK3）〈／，（）））／／（（’／＞2’cH，占 fi

2一］l／［ethyl−s−oxy naphth6chinon一〈／Xl（C．／／i’一一：cH3

1 ll OH O o 人

p−Chinon tt；

占 “1 Cl

，一C、、。。。．d、ψ，舳、d 合

Y 恩CI』 II o ノ＼／＼ノ・ 4一一Amino−naphtho−chinon（1・2） 1 ii 1 ＼／＼ノ 1− NH，．一一一 6 一一（菌発育抑制力）弱し；ユ000 ： 20000 強し： 8000 ： 250000 ： 32000一一64000 （菌種）化膿菌化膿菌

TB菌

ft n 化膿菌

TB菌

tt tt

(7)

一 49 一一

5．NとSとを持つた化合物

Domagk二等は，NとSとを開放性連鎖型に持

つた化台・物に抗菌力の強い化合物を求む可きであると言っている。’この老え方の当否は別として，活性のNとSとを持つ7こ化合物｝；｝・ま抗菌力の強い物が多い。

1．Sulfarriin系化合物， SulfaminのNiの

窒素を異項環状基で置換すると，其の応用範囲が広くなる事が知られてい．る。Biocca氏（1943）によれば白白化合物の抗結核作用の強度は

Sul’f a． thiazole＞ Sulfapyridine 〉 Salfadiazine

＞Sulfamerazine

であると云い，三浦氏（1950）の報告から総合すると次の順序になる。 SulfathiazQ， le＞Sulfadiazine＞Sulfapyridine

金大田中氏（1950）によればSufathiazQleに特

殊の処理（Oxyinethansulfonsaures Naと煮沸

する相である）を施しtこSu晦thiazoleの異性体であるSu1SQIinは凹型結核菌に対して其の発菅．一）÷育を強度に阻止し得る事を報告している』 No．10． Sulsolinの試験管内抗結核作用田村（金沢医大）； Kirchner培地 Sulfathiazole（Na塩）1：8000 （：1000 ） Sulsolin （Na塩）1：1024000（：256000）

Sulsolinが果してSulzolの異性体であるか否

かについては暫らく措き，Sulsolがか5る強力な抗結核作用を呈する形になつナこという事は極めて興味深い事実である。

2。Sulfon系化合物， Diphenylsulfon系化

・合．物並に丁丁環状基を持つ九sulfon化合物では癩に対して効果のある化合物が多い。叉結核に対してもかなり研究されている。これ等の中Dia・ minodiphenylsulfonの両端の．amino基の一一一一■つ

叉は二つをAldehyd基其他で塞いだ物の中には

結核に対し有効な物が多く，二つのPheny1基の

一つNは二つを異項環状基で取り換えた物には

Promizole以外効果的な物は少ない。第11表1；示す通りであるo No． 11． Sulfon．イ七合物

R−NH

h 〈1 〉一so，一〈1＞一NH−R R ； H （Camilan）

Rhamnose

Dextrosu］fonate （Promin） NaO2S−CH2一（DiazOne）〈tL／Xx．cH＝（No． ’ 2412） XxoH H．CH ＝＝動物実験十十

NH2一q一r＞一SOrR

R； 2−Aminothiazole（5） ’ ＋（Promizole）（プロ．ミソE同程度）（プロミソざ同程度）（同

R−NH一

qM一〉一so，一ttlll．〉一NH，十十 R；一〈1＞一cH＝＝（No． 3206）＼C亘 Galaktons蝕re（CHO一一で結合）十戒） 2−Aminopyrimidin （4） 4−Methylthiozole （2） 4−Methyレ5−amino− thiazo｝e） 2）

一Alkyl ’ ？

NH．一co− CH，一CH，一一，一CH，．一一 NH，一CH2一ｭIX／一SO，一一R R； Alkvl （プロミ．ソよし」身旧し）キ（プPミソ定同程度） R−SOr，一R ？十（同．十（同 3．Hydrazin化台・物，最近伝研の武田二等は

Hydrazin化合物の抗結核作用を調べている。第

12表に示す様にNH，基をHydrazin基に変え

上） R； Pyridin 上）（毒性強し）ると一般に抗結核作用を増し毒性が減する傾向が見られる。

4．Thiosemicarbazon化合物，この系統の化

一 7 一

(8)

一 se 一一 N。。i2． Hydra・in化合物 H，N−HN一一q1＞一so，N．H ’ HIN“HN一一〈III＞一sgs “NH”c〈til：．／×

H・N−HNLぐ〉一…一NH」，N，1

Nr−1 ・ H，N−HN一〈1＞L’ so，； NH−Ls，1 イ、．

湯平「〈》一・蜘一！愈・「一・…3

恥七一〇一…一〈二＞LN・一NH2

動物試験縮核形成阻止裂離著，同」ヒ（毒性少なし）’ 阻止力fP有す（毒性強し）．未未発発表表

阻止力顯丁霊

（Diarninodiphe．nylsulfbn ．より毒」性少なし）

合物については最新医学第5巻第4号に堀氏等の toxy基を持つた物はTBIの約30倍の発育抑制

詳細な綜説がある故省略する。其の後現われた化力を持っていると称している。又．Andre，・ Girard 合物ではし￠on Katz氏等によ．つて合成された氏等仏蘭西の単者の報告によれば β一Pyridinal・

2−Alkoxy−4−acetaminobenzaldehydthiosemic・ dehydthiosemicarbazonなる化合物は，従来の結 arba20nがある。 Drain氏によればこの中bu一・核薬の中で最も強力であると述べている。．

N・．13．Thise血icarba。・n系化合物

Leon Katzプ1950， Jurie（」． A． C． S）

NO2ni〈一一＞L‘一6H’＝N−NH−CS4NHe ’ fh−Ni．i，’te”．Odi2．’．““k．O．gK’be”Zaldebydi XOR …《｝・H−N−NH一・・一N琶・．（in VitroでTBIの30倍の発育阻止力あり‘‘Dra｛n”）

XOR ．・ ’

dti，一cQ−NH〈II＞cH−N−NH一一cs一一N．H，

蜜＼・・． R’器1＝さ￡聖器；晶、9H・CH・一CH・L・・

Andr6， Girad琉等／vCH＝一N−NH−CS−NH， LN21 ’ ：．EG：i．．．：1SZ2t469 ＆pyridinaidehydthiosernicarbazone （結核感染廿日鼠の中60日以内で治癒し7こ率）

PAS TBI Streptomycin G 469 ． G 469＋Strepto

O％ 5％ 15％ 45％． 85％

5．0を．Sで取り換え7：場合∫一般に0をSにをSで置換しナこ化合翰の幾輝かを過去の文献から

Sを．reに取り換えると薬理作用が向上するが毒船って並べて見ると第14表め通りである。．Se忙

性が醐すると諦れてい．る。其の構造式中の。舗は未だ化舗が少なく上ヒ較の域にまで達して

一h 8一

(9)

一51一

No．14．0なSで1換けこ場合

／一一× 一SOoNH．

1 NH，一一一CO−NH一＼ゴー

ンN恥・・TNH一く｝・鵬

／K．／Ovxl／CH，

_r

11 1 ll 11

cH，AAo／V

ン＼／s＼／＼／CH・

l j I

cti1，／VXs／×／

／vNHvx

1 ［ l

VX o AANo，

／x．／NHxA

1 1 1 1

xhxA s ／VKXNo， CH，O−b＞一CH 一＝ N−NV−CS−N．H，

農一く三〉＿…細

いない。

6．PAS及び其の類似化合物

ln vitro 強力 ln v’lvo 微弱顯著 in vitro ： 12800 ： 64000

Lehmann氏（1946）はSalicylsEureやBe−

nzoesaureが結核菌の呼吸酵素のi基質として働いているものと推定し其の拮抗物質としてBenzo・

esaureやSalicylsaureと構造式の相似ナニ60余

種の化合物を合成し其等化合物の中PASが最も

強力に結核菌の発育を抑制する事を発見したのであるが其の後PASの作用機構ぱ， Benzoesaure やSalicylsaureとの拮抗作用によるものではないという事になっているσ0’cohner， Rosdahl二

等（1948）によるとPASはP−Aminobenzoe・

saure， PanthotensaureやSulfaminと拮抗す

in vivo （No2一〈IJ．〉一〇一〈1＞一NH−cocllH，，一 INor〈’II＞一s一〈JI＞一NH−cociiH23 ＋_／一一× ／一× 一s−

v／

／vNHvx

l ） 1 1

XAo／V

NH

VX

_／V

l l 1 1

VXs／V

／VNH”×．A

l l 1 ！

No，／XxA o ／VXXNo，

／×．／NEIx／×

1 1 i ti

No．AA ，s ／XxANO2

in vitro 効力上記よリ強し in vitro ： 8000 ： 512000 in vitro ：8000無効・・ 256000

ると云っている。p・AminobenZoes琶ureはW研

ods， Fildes氏等の所謂代謝必須物質と．して，叉 Kuhn， Schwarz理詰の細菌ビタミンとして知られている細菌の発育に必要な成分であるが，R． Benda氏等．（1945−50）によれば，本化合物は PASと三々同程度の結核菌の発育阻止力を持ち，

結核患者に1日0．5g宛3∼4ケ月注射を継続す

ると好結果を招来すると述べている。又日置氏等

の．Pasol療法はSulsolinとPASの併用療法で

あり，薬品作用機構の拮抗的設明に対して反証的

な例を提供している。次に掲げる表はLehmann

乗，金大河合氏，．九大貝．田氏其他の入々の報告か

らPAS類似化合物を拾って比較し易い様に私の

勝手な順序に並べたものである。 No．15． PAS及び類似化合勒

900．

ttXXI−OH ，lo−4．4 Mol

V

900．

r／’X j一NH210−s・s Mol

V

COOH

l ／× 1 i 10−3・5 Mol ．xxAoH ’

COOH

I ／× 1 1 10−3・4 Mol

VXNH，，

一一 9一

COOH

i ／× l l

V

l

OH

COOH

l ／× 1

V

l

NH2

1o−2・8 Mo！ PAS．ざ同程度

(10)

一52一

COOH

［／、一N・・無効

V

CH＝CH−COOH

E 1／×hNO2 ’：i600 V．．

COOH

l

r＼・H、剛。1

V

l （： 6so，ooo） NH，［PAS］

COOH

t （一・・。ASよ＼／り弱し l

NO2

導

、溜70

×／：100000’ 1 NH， COOH ． l r／’_r一〇H’_{垂`ss ． i＞一QH pAsN．．} ＼／同程度＼／同程度

1 ． i

NHCH， NH，

〒o・H 吾8＞ノ｝s 一〇．

．今一・H無効

Y

−NH2

COOH

l’ ／x ’ ［一一．1 ： 4000 ＼ノ＼NO， SO，K 1 ／× l l 無効

VXX）NO2

COOH 一 COOH

l 1

／× ・／×

I l ：4eeO．［［：8000

VXNo，．’

NOa CH＝CH−COOH 1 ／× ［．1 ： 2000 ＼ノ f NO2

COOH COOH

l I

J／X?bg io−2・s Moi 1／〉／rOH io−2・s Mei

XX／XXNH2．． N，H／XX／

COOH

1

／x

［［ 10−3・3 Mol

VX

OH t

N氏

coocH，（3（． lic，H，） copH

l l

△一〇・弱

Y

NHセ ’x

COOH

l ／× 1 ［： 8am

，V−

l

NO7

SO3K

i ／× 1 無効

V

l NO，

COOH

t 合一・H．

V

☆一Nぐ＞

HO／ 320000 −10一 COOH I

／池HH勉◇。A、，

＼／．＼／．同程度 l l

NH“ ’ NHo

co一一co

I i

A一・H合一・・

／V ／V

Br Br

肺炎菌1：10−6

(11)

一53一

BenzoesaureにOHを入れた物では其の抗結

核作用は・ortho＞meta＞paraの｝頂序である。

Be∬zoesaureにNH2文はNO2基を入れた物で

は丁度その反対にpara＞meta＞orthoの順序に

なっている。従ってBenzoesaureにNH2基と

OH基とを入れた物ではorthoにOHをpara

｝：NH，，基を入れた物が，一番抗菌力が強いという

事が想像される訳である。丁度それがPASで其

他のものは皆PASより抗菌力が弱いσPAS又

はnlitrobenzoesa廿reのCarboxy1基をSul−

fonsaure基叉はarsensaure基で置換しアこものは殆んど無効になっている点が面白いσ

PASのNH，基を塞いだりEster型にし7こも

の或はPAS’二分子を（3）の位置で結合したも

の，PASと0−AminophenolをEst町回或は

azo化合物として結合した物はかなり強力な抗菌性を保持している。Dibrom−d｛salicy1が肺：炎菌に対して．強力な抗菌性を持っている点も注目に価する。 7． Seceptormycin

StreptGmycinと其他の抗結核薬品との相似点

を見出そうと思って色・々と考えナニがてんで見当がつかない。Streptomycin壱よ第16表に見らる■ 如き構造であるが，其の構成部分であるStrep−

tidine， Streptose， N・methylglucosaminが夫 k抗結核作用を殆んど持っていないものである。この不活性な三つの成分が簡単な脱水結合で結ばれて強力な抗結核作用を呈するのであるから，不可思議と云わざるを得ない。この中でt： s’Str飯

ptoseのaldehyd基が還元されてAlkohQlに

変っナこbihydrostreptomycinが同様に有効であるのに．_{barbonyl試薬で塞ぐ，と効＝果が無くなると}

云われている点より老えるとこのcorbonyl基が

重要な役割を演じている．と老えられる。 No．16． Streptomycinの構造式（K：tiehl 1948⊃ T H，O Str’eptobiosamin ／ H7N−C−HN一一一CH ll ［

NH

× 1．

CH

／，XCH／ 1

CHr（OH

H）O−CH

CH−OH

CH一一一CH

HO

NH−C−NHo

“ NH Streptidine S alka！i

OH

1 ／CH×．

’1，N−CH CH−OH

l l

HO−CH CHK）H

XCH／ L NH・， Streptamine ／i

／

ノ

l l

l i 一”一

?￨

bH

i CH3 T HgO CH一（OH H）O−CH

OOHCt−OH 一

s．一一一一一_磨f一一V Streptose CH，NH−CH

．／6HoH

l l

O IO−CH

．t ．．，．，．．1 ℃H ｝ CH，OH s．．．．一’一一x一一 N−rnethyl−glucosamine 逡元一CHO 一一・一CH20H ’M狽氏f ． Dihydrostreptomycin’ カ’ルポニル．一

bHO一一一→無効定なる

一r〕 rv．事た作用小野塚氏’（東北大）はStreptomycinは強力な発育阻止作用があるが，PAS，303製剤と異なり殺菌作用がないとPtつている点，1細菌はStre・

ptomycinに対してSAS， TBIよりもはるかに

容易に揖抗性を得る点等より少しは想像出血ん事もないが，今後の研究を侯たねば物を言えない。一一一 11一一

抗結核作用から見た化学構造の類似点

抗結核作用から見アこ画廊構造の類似点

森

利

秋

1．緒 言

属元素であるSelenが硫黄より更に強力である

れている。九大貝田氏はSeO2がin vitro並に

mVIVOに隔て顕著に結核菌に作用する事を知う

2。金薦化合物

1．金化合物，Behling氏はGoldcyanidセま

Amino−thiosalicylsa伽es−Naの金点でありPA

の一〇H基を一S宜基に変えて金塩とし7こもの

である。一般に0化合物をS化合物にすると抗結

3．砒素化合物，では平野氏の研究がある。民

はArsensiiureのOHの一つを：芳香基で置換し

強力なものが無く，OHの二つ叉は三つを置換し

barsanとThiazoleとの化合物が20万分の一

第2表で私の面白いと思う点はArsensaure基

に対してParaの位置のNH2基及びOH基は

抗結核作用を弱めるがortho位のNH，及びOH

Para位のNH2基を他の酸基で被覆すると作用

が向上する。これは丁度ProminやTBIが夫k

NH2基を他の基で被覆した化合物である事と符

V

HO

＞As＝O

HO

A−oH

一

V V

職・一・

／￥OH

V

CH3CO．NH CH3CO．NH

吾8・今・一・ …A・一・

v

《＞c・・歯H ＜二＞

HO−Asコ0

V V

rヤQH今

V V

OH

AuoH

Il

Y

V V

H・一介 r＼一・H

CH，CO．NH NH．COCH3

r㌃Q耳／予OH

V V

rYIY￥i

／VXN／VX

I，N NH，

1／YiY×i

／VXNfXxA

／VIX／×

i III 1

’ ／VXN／vx．

H，N A NH，

一45一

3．脂肪酸の抗結核調馬

CH3一（CH，）io−COOH 12

CH3一一（CH2）g−COO｝E［ 11

CH3一（CH，）s−COOH lo

CH，＝CH一（CH，）s−COOH ll

CH， CH3

CH3 一 CH3

る訳でもない。然し桂氏はMethy1国営の必要

stiureとPhtionsaureが知られているが，勢車

ているDそして炭素数が16∼18の時に最も強い

3・魔核i一・CH・》†・CH・・m￡環状核1型

誰〉・ 脇〈CH，CH，〉・・⊥

Cyclopropan Cyclobutan

l誠〉・・二

3，種kの酸基化合物，．Sulfamihの両端にあ

るNH2基の一つ叉は二つを酸基で被覆した化合

物に就いてはClimenco及びSchmidt氏（1940

は否定されているoDiphenylsulfg恥型のAcy一

CnHg3CO−HN一 q−〉一SOi一く

1．緒言

_HO

誰〉・脇〈CH，CH，〉・・⊥

_{は否定されているoDiphenylsulfg恥型のAcy一}

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