日本皮膚科学会／日本皮膚悪性腫瘍学会編
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン II: 皮膚リンパ腫【暫定版
＊】
岩月啓氏１、河井一浩２、大塚幹夫３、大野貴司１、八木宏明４、戸倉新樹５、瀬戸山充６、 長谷哲男７、菅谷 誠８、土田哲也９ １．岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 皮膚科学分野 ２．鹿児島大学大学院医歯学総合研究科皮膚科学分野 ３．福島県立医科大学皮膚科 ４．浜松医科大学医学部皮膚科 ５．産業医科大学医学部皮膚科 ６．宮崎大学医学部皮膚科 ７．東京医科大学八王子医療センター ８．東京大学医学部皮膚科 ９．埼玉医科大学医学部皮膚科 第Ⅰ章 ガイドライン策定にあたって 第Ⅱ章 原発性皮膚リンパ腫の診断基準と病期分類 １．原発性皮膚リンパ腫の病型（WHO-EORTC 分類 2005 年） ２．用語の定義 ３．病期分類 ４．予後解析 第Ⅲ章 原発性皮膚リンパ腫の治療ガイドライン １．原発性皮膚リンパ腫の診療アルゴリズム（１）病期分類まで ２．原発性皮膚リンパ腫の診療アルゴリズム（２）各病型の治療指針 ３．臨床設問（Clinical Question：CQ）の要約 第Ⅳ章 各治療法の推奨度と解説 １．菌状息肉症・Sézary 症候群 ２．主な皮膚Ｔ／ＮＫ細胞リンパ腫（菌状息肉症・Sézary 症候群以外） ３．成人 T 細胞白血病・リンパ腫（ATLL）（皮膚のみに病変を有する病型） ４．その他の病型（節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型と CD4 陽性 CD8 陽性血液・皮膚腫瘍） ５．原発性皮膚 B 細胞リンパ腫 別添資料 皮膚リンパ腫診断と病期分類の手引き １．皮膚リンパ腫診断・治療のフローチャート ２．菌状息肉症と Sézary 症候群 ３．菌状息肉症／Sézary 症候群の臨床像と組織所見 ４．皮膚Ｔ／ＮＫ細胞リンパ腫（菌状息肉症・Sézary 症候群以外） （節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型を含む） ５．皮膚 B 細胞リンパ腫 引用文献のまとめ （準備中） ＊ 本ガイドラインは、新ＷＨＯ分類 2008 が発表されるまでの暫定的なものである。日本皮膚科学会／日本皮膚悪性腫瘍学会編
皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン II: 皮膚リンパ腫【暫定版】
岩月啓氏１、河井一浩２、大塚幹夫３、大野貴司１、八木宏明４、戸倉新樹５、瀬戸山充６、 長谷哲男７、菅谷 誠８、土田哲也９ １．岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 皮膚科学分野 ２．鹿児島大学大学院医歯学総合研究科皮膚科学分野 ３．福島県立医科大学皮膚科 ４．浜松医科大学医学部皮膚科 ５．産業医科大学医学部皮膚科 ６．宮崎大学医学部皮膚科 ７．東京医科大学八王子医療センター ８．東京大学医学部皮膚科 ９．埼玉医科大学医学部皮膚科 第Ⅰ章 ガイドライン策定にあたって １．背景と目的 良質なものから正確性を欠くものまで含めて、最近の医学情報量は急激に増加している。 氾濫する情報の中からエビデンスに基づいて、信頼性の高い情報を検証し、選び出すこと は、その分野に精通した医師ですら難しいことがある。実際に治療をうける患者側にして みれば、治療内容や期待される効果を十分に納得した上でなければ治療方針を受け入れる ことはできない。ときには医学的には何の根拠もない治療法が施され、その呪縛から抜け 出せずに患者自身が不利益を被る事態が起きている。患者・家族に最新情報を含めた十分 な説明を行ったうえで診療方針を選択、決定するために EBM(evidence-based medicine)は 必須の方法論であり、診療ガイドラインの必要性がある。 皮膚リンパ腫については欧米で既にいくつかのガイドラインが作成、公開されている。 しかし、皮膚リンパ腫の発症頻度や病型には人種差がみられ、また、医療制度の違いもあ って、欧米のガイドラインをそのまま適用することは難しい．日本の実情に即した独自の 診療ガイドラインを作成し、皮膚リンパ腫診療に対してコンセンサスのある診療指針を提 示することが望まれてきた．皮膚リンパ腫の WHO＊-EORTC＊＊分類（Blood, 2005 年）が発表され，病型診断については
ほぼコンセンサスが得られ，臨床医にとって理解しやすい分類になった．また，EORTC が 菌状息肉症／Sézary 症候群の治療ガイドラインを発表した（Eur J Cancer, 2006 年）．さ らに 2007 年，菌状息肉症／Sézary 症候群に関する新病期分類(Blood 誌)が ISCL＊＊＊グルー
プから発表された．また、菌状息肉症以外の皮膚リンパ腫については、従来の Ann Arbor 分 類に代わるＴＮＭ分類（Blood 誌）が発表された．ガイドライン作成の根幹とも言うべき診 断基準や病期分類が揃い、いよいよガイドライン作成の機は熟した。われわれは、日本皮 膚科学会および日本皮膚悪性腫瘍学会からの要請を受け、皮膚リンパ腫の診療ガイドライ
ンを作成に取り組み、ここに初版【暫定版】を完成させることができた． ＊ World Health Organization
＊＊ The European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), Cutaneous Lymphomas Task Force
＊＊＊ The International Society for Cutaneous Lymhpomas
２．ガイドラインの位置づけ 本ガイドライン策定委員会は、日本皮膚科学会と日本悪性腫瘍学会の共同事業として発 足したものである。皮膚悪性腫瘍のうち、メラノーマ、有棘細胞癌、基底細胞癌、乳房外 Paget 病の４がん種については、すでに診療ガイドラインが上梓され、2007 年４月から日 本皮膚科学会インターネット（後述）上にも公開されている。本ガイドラインは、その続 編にあたるものである．われわれは、皮膚リンパ腫に関する可能な限りの臨床研究論文を 渉猟し、医学的視点からの検証を加えて、現時点において本邦での標準的診療を示したが、 個々の皮膚リンパ腫においては、症状や合併症に多様性があり、診療にあたる医師が患者 とともに治療選択を決定すべきものである。その治療内容が本ガイドラインに完全に合致 することを求めるわけではない。 尚、2008 年に新ＷＨＯ分類が発表される予定であり、本ガイドラインはその分類の発表 を待って改訂作業を行なう。改訂作業には日数を要するため、現時点における暫定版とし て公開した。改訂作業が完了したら、冊子体として発刊予定である。 ３．ガイドラインの特徴
本ガイドラインの特徴は、１）WHO-EORTC 分類（2005 年 Blood 誌）、２）ISCL の菌状息 肉症・Sézary 症候群の病期分類（2007 年 Blood 誌）と、３）菌状息肉症・Sézary 症候群 以外の皮膚リンパ腫ＴＮＭ分類（2007 年 Blood 誌）を採用した。しかし、上記３）のＴ ＮＭ分類は、皮膚病変の拡がりを示すものであり、このグループにはさまざまな病型のリ ンパ腫が包含されているため、病期分類や予後に関しては今後の課題である。 また、以下の海外のガイドラインを参考にしつつ、本邦の皮膚リンパ腫病型の実情に合 わせたガイドラインを作成した。 ４．資金提供者、利益相反 本ガイドライン策定に要した費用は、日本皮膚科学会ガイドライン策定委員会の研究費 を用いた。なお、上記の委員が関連特定薬剤の開発に関与していた場合は、当該治療の推 奨度判定に関与しないこととした。これ以外に各委員は、本ガイドライン策定に当たって 明らかにすべき利益相反はない。 ５．エビデンスの収集
使用したデータベース：PubMed、SCIRUS、SCOPUS、医学中央雑誌 web、Cochrane database systematic review.
検索期間と文献：2007 年 11 月までに検索可能であった文献
採択基準：ランダム化比較試験（Randomized Control Trial: RCT）のシステマティック・ レヴュー、個々の RCT の論文を優先した。それが収集できない場合は、コホート研究、ケ ースコントロール試験などの論文を採用した。さらに、症例集積研究も参考とした。基礎 的実験の文献は除外した。 ６．エビデンスレベルと推奨度決定基準 以下に示すような日本皮膚科学会編 皮膚悪性腫瘍診療ガイドラインにて採用されたエ ビデンスレベル分類と推奨度の分類基準を用いた。 ７．公開前のレヴューと公開方法 本ガイドラインの一般公開を前に、各作成委員相互の協議と日本皮膚科学会担当委員（戸 倉新樹、瀬戸山充、長谷哲男、土田哲也）および ISCL Board Member（菅谷 誠）のレヴュ ーを経て、必要に応じて変更を加えた。本ガイドラインは、論文リストを含めて日本皮膚 科学会ホームページ上（http://www.dermatol.or.jp/）と日本皮膚悪性腫瘍学会ホームペ ージ（http://www.dermatol.or.jp/medical/guideline/skincancer/）に公開予定である。
８．ガイドラインの評価と更新計画 作成したガイドラインの評価は、そのアウトカムとしての臨床効果および患者 QOL とし て評価されなくてはならない。臨床評価については、皮膚リンパ腫臨床疫学調査「臨床症 例登録・追跡調査」（日本皮膚悪性腫瘍学会疫学予後統計委員会、代表研究者 岩月啓氏） にて前向き調査が平成 20 年から本格的に開始される。 続々と新薬の開発される現状にあっては、本ガイドラインの更新は適宜、部分的更新を 行なわざるを得ないが、治療効果のアウトカム評価しながら、３～５年を目途に大幅な改 訂を予定している。部分的更新については日本皮膚科学会ホームページ（前述）、日本皮膚 悪性腫瘍学会ホームページ（前述）上に掲載予定である。 皮膚リンパ腫診断、病期分類の指針となる主要文献 (診断・病型分類)
１．Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005; 105: 3768-3785.
２．Burg G, Kempf W, Cozzio A, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas 2005: histological and molecular aspects. J Cutan Pathol. 2005; 32: 647-674. ３．Kim EJ, Hess S, Richardson SK et al. Immunopathogenesis and therapy of cutaneous T cell lymphoma. J Clin Invest 2005; 115: 789-812.
４．Pimpinelli N, Olsen EA, Santucci M, et al. Defining early mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol. 2005; 53: 1053-1061.
５．Vonderheid EC, Bernengo MG, Burg G, et al. Update on erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: Report of the International Society for Cutaneous Lymphomas. J Am Acad Dermatol. 2002; 46: 95-106.
６．Senff NJ, Hoefnagel JJ, Jansen PM et al. Reclassification of 300 primary cutaneous B-cell lymphoma according to the new WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas: Comparison with previous classifications and identification of prognostic markers. J Clin Oncol 2007; 25: 1581-1587.
７．Kodama K, Massone C, Chott A et al. Primary cutaneous large B-cell lymphomas: clinicopathologic features, classification, and prognostic factors in a large series of patients. Blood 2005; 106: 2491-2497.
８．Bekkenk MW, Jansen PM, Meijer CJLM, Willemze R. CD56+ hematological neoplasms presenting in the skin: a retrospective analysis of 23 new cases and 130 cases from the literature. Ann Oncol 2004; 15; 1097-1108.
９．Lymphoma Study Group of Japanese Pathologists. The World Health Organization classification of malignant lymphomas in Japan: Incidence of recently recognized
entities. Pathology International 2000; 50: 696-702.
（病期分類）
10．Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N, et al. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the
International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007; 110:1713-1722.
11．Kim YH, Willemze R, Pimpinelli N, et al. TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007; 110:479-484.
（予後と治療ガイドライン）
12．Whittaker SJ, Marsden JR, Spittle M, Russell Jones R. Joint British Association of Dermatologists and U.K. Cutaneous Lymphoma Group guidelines for the management of primary cutaneous T-cell lymphomas. Br J Dermatol 2003; 149 , 1095–1107. 13．Trautinger F, Knobler R, Willemze R, et al. EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sezary syndrome. Eur J Cancer 2006 ;42:1014-1030. 14．Dummer R. Primary cutaneous lymphomas: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2007 ;18 Suppl 2:ii61-ii62.
15．Kim-James HY, Heffernan MP. The diagnosis, evaluation, and treatment of cutaneous T-cell lymphoma Curr Prob Dermatol 2001; 13: 301-340.
16. Smith BD, Smith GL, Cooper DL, Wilson LD. The cutaneous B-cell lymphoma prognostic index: A novel prognostic index derived from a population-based registry. J Clin Oncol 2005; 23: 3390-3395.
17. Zinzani PL, Quaglino P, Pimpinelli N et al. Prognostic factors in primary cutaneous B-cell lymphoma:The Italian study group for cutaneous lymphoma . J Clin Oncol 2006; 24:1376-1382.
18. Senff NJ, Willemze R. The applicability and prognostic value of the new TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sezary syndrome: results and comparison with the system used by the Dutch Cutaneous Lymphoma Group. Br J Dermatol 2007; 157: 1205-1211.
19. Mycosis fungoides and the Sezary syndrome (PDQ): treatment.
onal
20. National Comprehensive Cancer Network (NCCN), NCCN Practice Guidelines in Oncology: Mycosis Fungoides/Sezary syndrome of the cutaneous T-cell lymphomas. http://www.nccn.org
21. オーストラリア政府 Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of lymphoma: primary cutaneous lymphomas.
http://www.nhmrc.gov.au/publications/subjects/cancer.html
教 本
１．Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Ed. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. IARC Press. Lyon. 2001.
２．Pathology and Genetics of Skin Tumours. Ed. LeBoit PE, Burg G, Weedon D, Sarasin A. IARC Press. Lyon. 2006.
二次資料
１．Evidence-based Dermatology. Williams W, et al (eds), BMJ Books, London, 2003 ２．The Cochrane Library ：http://www.thecochranelibrary.org
３．BMJ Clinical Evidence：http://www.clinicalevidence.org ４．UpToDate ：http://www.uptodate.com
第Ⅱ章 原発性皮膚リンパ腫の診断基準と病期分類 １．原発性皮膚リンパ腫の病型（WHO-EORT 分類 2005 年） 解 説 2005 年に発表された皮膚悪性リンパ腫の WHO-EORTC 分類[1]は、造血系腫瘍分類として普 及した WHO 分類[2]をもとにして，旧 EORTC 分類[3]との整合性をとるためのコンセンサス 分類として発表された．この新分類によって旧 EORTC 分類は 8 年ぶりに改訂されたが，依 然として欧州主導の分類であることを看過してはならない．
WHO-EORTC 分類（2005 年）における主な変更点は，1) adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL)が新たに「皮膚」のリンパ腫として加えられたこと，2) 従来の blastic NK-cell lymphoma を CD4+/CD56+ hematodermic neoplasm として記載したこと，3) 末梢性 T 細胞リ ン パ 腫 ， 非 特 定 の 中 か ら provisional と し て ， primary cutaneous aggressive 皮膚 T 細胞・NK 細胞リンパ腫
菌状息肉症（Mycosis fungoides） 菌状息肉症のバリアントと亜型
毛包向性菌状息肉症（Folliculotropic MF） パジェット様細網症（Pagetoid reticulosis） 肉芽腫様弛緩皮膚（Granulomatous slack skin） Sézary 症候群
成人 T 細胞白血病・リンパ腫（Adult T-cell leukemia/lymphoma） 原発性皮膚 CD30 陽性リンパ増殖症
・原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫(Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma） ・リンパ腫様丘疹症(Lymphomatoid papulosis）
皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫（Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma） 節外性 NK/T 細胞リンパ腫、鼻型（Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type） 原発性皮膚末梢性 T 細胞リンパ腫、非特定＊
(Primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma, unspecified） ・原発性皮膚進行性表皮向性 CD8 陽性細胞傷害性 T 細胞リンパ腫
(Primary cutaneous aggressive epidermotropic CD8+ cytotoxic T-cell lymphoma）＊＊ ・皮膚γδT 細胞リンパ腫（Cutaneous γδ T-cell lymphoma）＊＊
・原発性皮膚 CD4 陽性小・中細胞型多型性 T 細胞リンパ腫
(Primary cutaneous CD4+ small/medium-sized pleomorphic T-cell lymphoma） ＊＊ 皮膚 B 細胞リンパ腫
原発性皮膚辺縁帯 B 細胞リンパ腫(Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma） 原発性皮膚濾胞中心リンパ腫(Primary cutaneous follicle center lymphoma ）
原発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫、下肢型
(Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type） 原発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫、その他
(Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, other） ・血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫(Intravascular large B-cell lymphoma） 血液前駆細胞腫瘍
CD4 陽性 CD56 陽性血液・皮膚腫瘍（芽球性 NK 細胞リンパ腫）
（CD4+/CD56+ hematodermic neoplasm (blastic NK-cell lymphoma)）
epidermotropic CD8+ cytotoxic T-cell lymphoma, cutaneous γ/δT-cell lymphoma お よび primary cutaneous CD4+ small/medium-sized pleomorphic T-cell lymphoma の三 つがリストに加えられたこと, 4) 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫のうち，diffuse large B-cell lymphoma が leg type と other に分類されたことである．
文 献
1. Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005;105:3768-3785. ２．用語の定義 菌状息肉症や Sézary 症候群を代表とする皮膚リンパ腫の皮膚病変を記載する用語にはコ ンセンサスが必要とされてきた。統一された用語を用いなければ、正確な病期を決定する ことはできず、予後解析にもばらつきを生じる。ISCL を中心にして以下のように用語を定 義した。本ガイドラインにもこの用語定義を採用した。 解 説 菌状息肉症の紅斑（patch）と局面（plaque）は、隆起あるいは浸潤の有無によって区別 される。注意すべきは、皮膚病変の大きさや、組織所見は判定材料に加えていないこと、 毛包一致性皮疹が主体であれば局面と考える点である［１］。 皮膚T 細胞リンパ腫（菌状息肉症）の用語定義 病 変 定 義 紅斑（Patch） 明らかな盛り上がりや浸潤のない病変で、大きさは問わない。色素異常、鱗屑、痂皮 や皺襞を伴うことがある。 局面（Plaque） 盛り上がりや浸潤のある病変で、大きさは問わない。色素異常、鱗屑、痂皮や毛包性 病変を伴うことがある。 腫瘤（Tumor） １cm 以上の孤立性ないし結節性病変か、潰瘍形成した局面で、深達性または垂直方向 への増殖を示す。 紅皮症 体表面積の80％以上の融合した紅斑性病変 紅皮症型 明らかな血液学的異常を伴わない紅皮症 菌状息肉症 Sézary 症候群 臨床的に明らかな血液学的異常を伴う紅皮症 （以上、ISCL: International Society for Cutaneous Lymphoma の提唱） （補足説明）
Large cell 小リンパ球の4 倍以上の大型リンパ球が、浸潤細胞の 25％以上にみられるか、 transformation 顕微鏡的に小結節状に増殖している状態。CD30 陽性になることが多いが、陰性例も
菌状息肉症の「腫瘤」性病変の定義は、１cm 以上の腫瘤性病変、あるいは潰瘍を伴う局 面で深達性または垂直方向への増殖を示すものと定義された。消退を繰り返すようなリン パ腫様丘疹症のような丘疹性病変は腫瘤から除外されることになる。 紅皮症は、本来は 100％の皮膚病変を意味するが、リンパ腫症例では必ずしも 100％の病 変でなくても白血化を示す症例がみられるため、体表面積の 80％以上の病変をもって紅皮 症と定義された。 Sézary 症候群は、紅皮症と明らかな白血化を有する T 細胞リンパ腫であるが、「明らかな」 白血病については、最近の診断技術をとりいれて、B0, B1, B2 基準を採用して、後述（病 期分類と巻末資料を参照）のように再定義された［２］。 早期の菌状息肉症の診断基準については、局面状類乾癬との異同が議論されている。予 後を重視して「類乾癬」という病名を残すか、あるいは臨床・病理組織学的に区別がつか ない点を考慮して「菌状息肉症」の進行が極めて緩徐か、消退する例ととらえる見解があ る。Retrospective にしか判断できないのでは臨床において実用的ではないため、早期菌 状息肉症の診断基準が提唱された[３]。
菌状息肉症に large cell transformation （用語定義の表を参照）をきたすことがあり、 予後不良のサインとされている。正常リンパ球の 4 倍以上の大きさの腫瘍細胞が、浸潤細 胞の 25％以上の場合や、顕微鏡的に結節性増殖を示すとき場合と定義され[4]、CD30 陽性 になることが多いが必ずしも陽性である必要はない。菌状息肉症にみられるリンパ腫様丘 疹症様皮疹にみられる CD30 陽性の大型細胞出現と large cell transformation を同義に扱 ってよいかどうかは明確にされていない。
文 献
１．Kim EJ, Hess S, Richardson SK et al. Immunopathogenesis and therapy of cutaneous T cell lymphoma. J Clin Invest 2005; 115: 789-812.
２．Vonderheid EC, Bernengo MG, Burg G, et al. Update on erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: Report of the International Society for Cutaneous Lymphomas. J Am Acad Dermatol. 2002; 46 :95-106.
３．Pimpinelli N, Olsen EA, Santucci M, et al. Defining early mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol. 2005; 53:1053-1061.
４ ． Diamandidou E, Colome-Grimmer M, Fayad L et al. Transformation of Mycosis fungoides/Sezary syndrome: Clinical characteristics and prognosis Blood 1998; 92: 1150-1159.
３．病期分類
１）菌状息肉症・Sézary 症候群の病期分類（ISCL/EORTC 2007 年）
菌状息肉症・Sézary 症候群の病期は、Ann Arbor 分類には適合せず、Bunn ら［１］、Sausville ら［２］の分類が用いられてきたが、2007 年に以下の分類が示された［３］。 解 説 従来の分類からの大きな変更点は、１）血液所見の扱いと、２）リンパ節病変の扱いで ある。末梢血の異型リンパ球を表のように B0（５％以下）、B1（５％を超えるが 1,000/μL 未満）、B2（1,000/μL 以上）と区別し、紅皮症に加えて B2基準を満たすものを Sézary 症候 群とした。B1には、従来の Pre-Sézary 症候群などが入る。B2基準には、このほかに、CD4/8 比：＞10、CD4+CD7-：＞40％、CD4+CD26-：＞30％などが提唱されているが［４］、これら は参考データとし、表のあげた基準をもとに診断する。 リンパ節病変についても統一された。リンパ節の大部分あるいは全体が腫瘍細胞で置き 換えられた場合に、N3と診断され、stage IV に分類される。リンパ節に異型細胞浸潤があ っても小病巣や部分的浸潤の場合には N3とは診断しない。リンパ節病変の具体的例を添付 資料に示すが、詳細は文献５を参照［５］。 文 献
1. Bunn PA Jr, Lamberg SI. Report of the Committee on Staging and Classification of Cutaneous T-cell Lymphomas. Cancer Treat Rep. 1979; 63: 725-728.
T1 - T4：皮膚病変の範囲と性状 T1：体表面積の <10%
T1a(patch だけ), T1b(plaque+ patch) T2：体表面積の >10%
T1a(patch だけ), T1b(plaque+ patch) T3：腫瘤形成 1 病変またはそれ以上 T4：紅皮症 体表面積の 80％以上 N0：臨床的に異常末梢リンパ節なし。生検不要 N1：臨床的に異常末梢リンパ節あり。 組織学的に Dutch Gr1, or NCI LN0-2に相当* N1a:クローン性増殖なし N1b:クローン性増殖あり N2：臨床的に異常末梢リンパ節あり。 組織学的に Dutch Gr 2, or NCI LN3に相当* N2a:クローン性増殖なし N2b:クローン性増殖あり N3：臨床的に異常末梢リンパ節あり。 組織学的に Dutch Gr 3-4, or NCI LN4に相当* Nx：臨床的に異常末梢リンパ節あるが、組織的確認なし。 M0：内臓病変なし M1: 内臓病変あり B0: 異型リンパ球が末梢血リンパ球の 5% 以下 B1: 異型リンパ球が末梢血リンパ球の 5% を超えるが, B2 基準を満たさない B2: Sézary 細胞（クローン性増殖あり）が末梢血白血球中 に 1000 個 /uL 以上 T N M B IA 1 0 0 0,1 IB 2 0 0 0,1 IIA 1-2 1,2 0 0,1 IIB 3 0-2 0 0,1 III 4 0-2 0 0,1 IIIA 4 0-2 0 0 IIIB 4 0-2 0 1 IVA1 1-4 0-2 0 2 IVA2 1-4 3 0 0-2 IVB 1-4 0-3 1 0-2 ＊リンパ節の NCI 分類 NCI LN0：リンパ節に異型リンパ球なし。 NCI LN1：所々、孤立性異型リンパ球（集塊を作らない） NCI LN2：多数の異型リンパ球または 3-6 細胞の小集塊 NCI LN3：異型リンパ球の大きな集塊あるが、リンパ節 の基本構造は保たれる。 NCI LN4：リンパ節構造が異型リンパ球または腫瘍細胞 によって部分的あるは完全に置換される。
２ ． Sausville EA, Eddy JL, Makuch RW et al. Histopathologic staging at initial diagnosis of mycosis fungoides and Sezary syndrome. Definition of three distinctive prognostic groups. Ann Intern Med 1988; 109: 372-382
３ ． Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N, et al. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). BLOOD. Sep 15;110:1713-22.
４．Vonderheid EC, Bernengo MG, Burg G, et al. Update on erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: Report of the International Society for Cutaneous Lymphomas. J Am Acad Dermatol. 2002 Jan;46:95-106. ５．浅越健治 皮膚リンパ腫の診断的検査の進め方：リンパ節生検とその取り扱い．日皮 会誌 2007; 117：2169-2172． ２）菌状息肉症・Sézary 症候群以外の皮膚リンパ腫の TNM 分類 菌状息肉症・Sézary 症候群以外の原発性皮膚リンパ腫には、皮膚病変を評価するのに適 した TNM 分類がなかった。2007 年に ISCL と EORTC は、推奨する病期診断法と TNM 分類を発 表した［１］。この分類は病変の拡がりを示すことはできても、さまざまな病型が含まれて いるために、病期分類は示されておらず、各病型の予後を反映していない。最近、データ の集積が進められているが［2］、今後、臨床症例を積み上げて各病型での予後解析を施行 し、病期分類を決定する必要がある。 表 ISCL/EORTC が推奨する病期診断のための検査 １． 完全な既往歴聴取と理学的診察 ２． 臨床検査 末梢血球数, 血清生化学検査, 血清 LDH 適応があれば末梢血 flow cytometry 検査 ３． 画像検査* 胸部、腹部、骨盤の造影 CT 検査、または FDG を用いた全身 PET 臨床的適応があれば CT 検査あるいは超音波検査 標準的造影 CT に代わる検査として PET/CT ４． 骨髄生検と穿刺
WHO-EORTC 分類の intermediate から aggressive に分類される病型に適応
Indolent の皮膚リンパ腫にも考慮すべきだが、他の病期診断で適応がなければ不要 ５． 臨床的適応に応じて追加検査
*短径で１ｃｍを超えるリンパ節や、明らかに PET 検査で活動性があるリンパ節は組織検査の ために採取すべき。（可能な限り摘出生検が好ましい）。
菌状息肉症・Sézary 症候群以外の皮膚リンパ腫の TNM 分類 T : T1: 単発の皮膚病変 T1a: 単発の病変 <直径 5 cm T1b: 単発の病変 >直径 5 cm T2: 限局性皮膚病変: 多発性病変が１つないし連続した２つの身体部位*に限局 T2a: すべての病変部位が直径 15cm 未満の円形領域に含まれる T2b: すべての病変部位が直径 15cm 超で 30cm 未満の円形領域に含まれる T2c: すべての病変部位が直径 30cm の円形領域を超える T3: 汎発性皮膚病変 T3a: 多発性病変が非連続性の２身体領域に見られる T3b: 多発性病変が３身体領域にみられる N : N0: 臨床的および病理学的にリンパ節病変なし N1: 現在あるいは以前の皮膚病変の１つの所属リンパ節領域の病変 N2: 現在あるいは以前の皮膚病変の２つないしそれ以上の末梢リンパ節領域病変 N3: 中枢性（深在性）リンパ節病変 M: M0: 皮膚外に非リンパ節病変を認めない M1: 皮膚外に非リンパ節病変を有する HN 頭頚部 C 胸部 LUA 左上腕 LLAH 左前腕と手 AG 腹部と陰部 LUL 左大腿 LLLF 左下腿と足 RUA 右上腕 RLAH 右前腕と手 RUL 右大腿 RLLF 右下腿と足 UB 上背部 LBB 下背部と臀部 （文献１から引用）
＊その他の皮膚リンパ腫の病期分類
節外型 NK/T 細胞リンパ腫、鼻型と CD4+CD56+血液・皮膚リンパ腫も Kim YH らの TNM 分 類が適応可能だが、本邦では両疾患とも、Ann Arbor 分類（その修正版の Cotswolds 分類） (表)を便宜上用いて解析が進められてきたので、別項として取り上げた。前者は、治療適 応を考慮する意味で、鼻性リンパ腫と鼻以外のリンパ腫に分けるか、局在型と汎発型に分 けられる。 成人 T 細胞白血病・リンパ腫（ATLL）については、下山らの分類（急性、リンパ腫、慢 性、くすぶり型の４分類）が広く用いられているが、皮膚のみに病変を形成する「皮膚型」 ATLL の定義と病期について現在、コンセンサス会議で検討されている。 文 献
１．Kim YH, Willemze R, Pimpinelli N, et al. TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood. 2007 ;110:479-484.
２．Senff NJ, Willemze R. The applicability and prognostic value of the new TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sezary syndrome: results and comparison with the system used by the Dutch Cutaneous Lymphoma Group. Br J Dermatol 2007; 157: 1205-1211.
４．予後解析 １）菌状息肉症・Sézary 症候群 菌状息肉症・Sézary 症候群の病期分類と予後解析が多くの研究者によって成されてきた が、他臓器リンパ腫のような TNMB 分類とちがって進展様式が一様ではないため、病期の進 行と予後解析結果に違いが生じている（図）［１］。前述の新病期分類（2007 年）が提唱さ れているが、その分類を用いた治療効果判定の解析はまだ十分にされていない。 旧病期分類を用いた予後解析結果を以下に示す（図）［2］。早期菌状息肉症（stage IA） の 10 年生存率は 84-100％と良好で、10 年の観察で約 10％の例が進行するが、残りは進行 がない。Stage IB でも、毛包性皮疹があるときは、皮膚腫瘍期（stage IIB）に匹敵する生 存率であり注意を要する。リンパ節病変＊を有する satgeIV 症例では 5 年生存率 15-40％と 下がる（＊このリンパ節病変は、旧病期分類に準拠している）。
( )*: 毛包向性菌状息肉症（注意：本表の病期分類は Sausville らの旧分類が用いられている。文献２） 文 献
１）Kim YH, Liu HL, Mraz-Gernhard S et al. Long-term outcome of 525 patients with mycosis fungoides and Sézary syndrome：Clinical prognostic factors and risk for disease progression. Arch Dermatol 2003;139:857-866.
２) Whittaker SJ, Marsden JR, Spittle M, Russell Jones R. Joint British Association of Dermatologists and U.K. Cutaneous Lymphoma Group guidelines for the management of primary cutaneous T-cell lymphomas. Br J Dermatol 2003; 149 , 1095–1107.
２）菌状息肉症・Sézary 症候群以外の原発性皮膚リンパ腫 概 説 菌状息肉症・Sézary 症候群以外の皮膚リンパ腫については、2007 年にはじめて病変の拡 がりを定義するための病期分類が発表されたが［１］、もともと多種の病型の集団であり、 病期分類と予後とは必ずしも関連せず、5 年生存率は各病型で大きく異なるので（図）［２］、 個々の病型で予後解析を行なっていく必要がある。 最近、原発性皮膚Ｂ細胞リンパ腫において、新しい病期分類と予後との関連の解析結果 が報告され、原発性皮膚濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫と原発性皮膚濾胞細胞リンパ腫では、 あまり相関がないが、原発性皮膚大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（下肢型）では相関が認められ るという報告がなされた［３］。 また、2005 年の WHO/EORTC 分類では、「原発性皮膚」の定義が、「診断時に適切な診断法 によっても皮膚外に病変がない」とされ、従来のように「6 ヶ月の観察で皮膚外に病変がな い」という制限が削除されている。この変更も、今後の予後解析に影響を与える。 病期 IA IB IIA IIB III IVA IVB 5 年生存率（％） 96-100 73-86 49-73 40-65 40-57 15-40 0-15 10 年生存率 84-100 58-67 45-49 20-39 20-40 5-20 0-5 無病生存率（5 年） 100 96 (81)* 68 80 40 0 無病生存率（10 年） 97-98 83 (36)＊ 68 42 20 0 生存期間中央値（年） 12.1-12.8 10.0 2.9 3.6-4.6 13 月 13 月 病状進行率（5 年）（％） 4 21 65 60 70 100 病状進行率（10 年） 10 39 65 60 70 100 病状進行（全経過） 9 20 34 5 年後再発なし（％） 50 36 9 10 年後再発なし（％） 31 3
文 献
１．Kim YH, Willemze R, Pimpinelli N, et al. TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). BLOOD. 2007 Jul 15;110(2):479-484.
２．Dummer R. Primary cutaneous lymphomas: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2007 ;18 Suppl 2:ii61-ii6
３．Senff NJ, Willemze R. The applicability and prognostic value of the new TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sezary syndrome: results and comparison with the system used by the Dutch Cutaneous Lymphoma Group. Br J Dermatol 2007; 157: 1205-1211.
2)-a 節外性 NK/T 細胞リンパ腫、鼻型 EB ウイルス関連 T/NK 細胞リンパ腫、鼻型は、本邦を含めたアジアに多いため、欧米の予 後解析データは乏しく、本邦での症例集積が進められている。全国レベルの調査が実施さ れ、その予後解析が公表された（図）［1,2］。2 年以内に不幸な転帰をとる症例が過半数を Dummer R ら （文献２） 皮膚 T 細胞・NK 細胞リンパ腫 5 年生存率 菌状息肉症（Mycosis fungoides） 88％ 菌状息肉症のバリアントと亜型 ・毛包向性菌状息肉症 80％ ・パジェット様細網症 100％ ・肉芽腫様弛緩皮膚 100％ Sézary 症候群 24％ 成人 T 細胞白血病・リンパ腫 NR 原発性皮膚 CD30 陽性リンパ増殖症 ・原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫 95％ ・リンパ腫様丘疹症 100％ 皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫 82％ 節外性 NK/T 細胞リンパ腫、鼻型 NR 原発性皮膚末梢性 T 細胞リンパ腫、非特定 16％ ・原発性皮膚進行性表皮向性 CD8 陽性細胞傷害性 T 細胞リンパ腫 18％ ・皮膚γδT 細胞リンパ腫 NR ・原発性皮膚 CD4 陽性小・中細胞多型性 T 細胞リンパ腫 75％ 皮膚 B 細胞リンパ腫 原発性皮膚濾胞辺縁帯 B 細胞リンパ腫 99％ 原発性皮膚濾胞中心リンパ腫 95％ 原発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫、下肢型 50％ 原発性皮膚びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫、その他 65％ ・血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫 血液前駆細胞腫瘍 CD4 陽性 CD56 陽性血液・皮膚腫瘍（芽球性 NK 細胞リンパ腫） NR
占めるが、その後は生存曲線がフラットになり、治療が奏功して良好な経過をとる群が存 在することは注目に値する。そのような症例が、限局型なのか、治療の成功例かは今後の 解析が待たれる。海外からの報告では［3］、皮膚だけに病変が限局している症例は、皮膚 およびその他の臓器に病変が存在する群や、鼻性 NK/T 細胞リンパ腫よりも良好な経過を示 している。海外の例では EB ウイルス陽性例が 68％と低く、T 細胞由来が 14％含まれており、 本邦例とは患者背景が異なることに留意すべきである。 文 献
１. Oshimi K, Kawa K, Nakamura S et al. NK-cell neoplasms in Japan. Hematology 2005; 10: 237-245.
２. Oshimi K. Progress in understanding and managing natural killer-cell malignancies. Brit J Haematol 2007; 139: 532-544.
３．Bekkenk MW, Jansen PM, Meijer CJLM, Willemze R. CD56+ hematological neoplasms presenting in the skin: a retrospective analysis of 23 new cases and 130 cases from the literature. Ann Oncol 2004; 15; 1097-1108.
2)-b. CD4+CD56+ hematodermic neoplasm （芽球性 NK 細胞リンパ腫）
腫瘍細胞は、CD123(IL-3Rα鎖)と TCL1(lymphoid protooncogene)が陽性で、plasmacytoid dendritic cell 由来と考えられ、リンパ腫のカテゴリーから外れるために上記の呼称とな った。CD4+CD56+ hematodermic neoplasm は症例が少なく、十分な予後解析が成されてい ないが、図に示すように平均生存期間は 17 ヶ月で、３年生存率をとれないほどに予後の悪 い疾患である［１］。 Bekkenk らの63症例の解析では、男性に約2倍多く、平均発症年齢は67歳（8-89歳）であ る［２］。診断時にすでに46％の例で骨髄浸潤を認め、経過中に72％で骨髄浸潤が生じる。 CHOP療法が用いられることが多いが、治療効果は乏しく、平均生存期間は皮膚病変の症例 では約25ヶ月であり、皮膚外病変を有する場合はさらに短い。 文 献
1. Suzuki R, Nakamura S, Suzumiya J et al. Blastic natural killer cell
lymphoma/leukemia (CD56-positive blastic tumor). Prognostication and categorization according to anatomic sites of involvement, Cancer 2005;104: 1022-1031.
2. Bekkenk MW, Jansen PM, Meijer CJLM, Willemze R. CD56+ hematological neoplasms presenting in the skin: a retrospective analysis of 23 new cases and 130 cases from the literature. Ann Oncol 2004; 15; 1097-1108.
2)-c. 原発性皮膚 B 細胞リンパ腫
B 細胞リンパ腫の診断基準が確定し、それに準拠した予後解析が報告されている。大きく indolent と intermediate 群に分けることが可能で、前者には follicle center lymphoma と marginal zone B-cell lymphoma が含まれ、後者には diffuse large B-cell lymphoma が 入る［1-3］。
文 献
1. Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005;105:3768-3785.
2. Senff NJ, Hoefnagel JJ, Jansen PM et al. Reclassification of 300 primary cutaneous B-cell lymphomas according to the new WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas: Comparison with previous classifications and identification of prognostic markers. J Clin Oncol 2007; 25: 148-176.
3. Dummer R. Primary cutaneous lymphomas: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2007 ;18 Suppl 2:ii61-ii6
Intermediate clinical behavior（無治療で生存期間が月単位）
Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type
（皮膚びまん性大細胞型リンパ腫、下肢型）Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, others
（皮膚びまん性大細胞型リンパ腫、その他）Primary cutaneous intravascular large B-cell lymphoma
（皮膚脈管内B細胞リンパ腫）Indolent clinical behavior（無治療で生存期間が年単位）
Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma
（原発性皮膚辺縁帯リンパ腫）Primary cutaneous follicle center lymphoma
（原発性皮膚濾胞中心リンパ腫）皮膚B細胞リンパ腫
WHO-EORTC classification for cutaneous lymphoma,2005
５年生存率
９９％
９５％
５５％
５０％
６５％
Intermediate clinical behavior（無治療で生存期間が月単位）
Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type
（皮膚びまん性大細胞型リンパ腫、下肢型）Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, others
（皮膚びまん性大細胞型リンパ腫、その他）Primary cutaneous intravascular large B-cell lymphoma
（皮膚脈管内B細胞リンパ腫）Indolent clinical behavior（無治療で生存期間が年単位）
Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma
（原発性皮膚辺縁帯リンパ腫）Primary cutaneous follicle center lymphoma
（原発性皮膚濾胞中心リンパ腫）皮膚B細胞リンパ腫
WHO-EORTC classification for cutaneous lymphoma,2005
５年生存率
９９％
９５％
５５％
５０％
６５％
第Ⅲ章 原発性皮膚リンパ腫の治療ガイドライン １．原発性皮膚リンパ腫の診療アルゴリズム（１）病期分類まで 病理組織・細胞形質・（ウイルス検査）・（遺伝子型解析）所見 WHO-EORTC 分類（Blood, 2005 年） 問診、皮膚病変の臨床所見、理学所見 菌状息肉症 Sézary 症候群 未分化大細 胞リンパ腫 皮下脂肪織 炎型Ｔ細胞 性リンパ腫 成人Ｔ細胞 白血病／リ ンパ腫 節外性 ＮＫ／Ｔ細 胞リンパ腫 鼻型 Ｔ／ＮＫ細胞性リンパ腫 低悪性度 濾胞中心細 胞 性 リ ン パ 腫 辺 縁帯 リ ン パ腫 中悪性度 びまん性大 型 B 細胞リ ンパ腫 （ 下 肢 型 、 その他） その他の 末 梢 性 皮 膚 T 細胞リンパ 腫 菌状息肉症・Sézary 症候群 以外の皮膚リンパ腫病期分類 （Kim YH ら、Blood 2007） 菌状息肉症・Sézary 症 候群以外の皮膚リンパ 腫病期分類 （Kim YH ら、Blood 2007） 病期診断（Ｂ症状、理学所見、臨床血液検査、画像診断、リンパ節生検、骨髄穿刺など） 病期分類（TNMB）・病型診断の実施 TNMB 分類 (Olsen E ら、 Blood 2007) B 細胞リンパ腫 その他 CD4+,56+ hematodermic neoplasm (芽球性 NK 細 胞リンパ腫) Ann Arbor Cotswolds 分類＊ 原発性皮膚リンパ腫各病型治療指針 Ann Arbor Cotswolds 分類＊ ＊ 節外性NK/T 細胞リンパ腫、鼻型と、CD4+,56+ hematodermic neoplasm にも、 Kim YH らの病期分類が適応できるが、本邦では Ann Arbor/Cotswolds 分類が用いら れている。両疾患は、本篇においては「その他の病型」として記載した。
２．原発性皮膚リンパ腫の診療アルゴリズム（２）各病型の治療指針 １）早期菌状息肉症の治療指針 ２）進行期菌状息肉症・Sézary 症候群の治療指針 病期IA～IIA 病期IIB に対する第一選択a 治 療 推奨度 エビデンス 無治療経過観察ｂ C1 V (CQ1) ステロイド外用療法ｃ C1 V (CQ2) BB-UVBC C1 V (CQ4) NB-UVB C1 V (CQ4) PUVA C1 V (CQ4) 根治的局所放射線照射d C1 V (CQ6) 姑息的局所放射線照射e C1 V (CQ6) 治療 推奨度 エビデンス *TSEBa C1 V (CQ6) エトレチナートb,c C1 V (CQ7) IFN-α b C1 V (CQ8) IFN-γb C1 V (CQ8) RePUVAb C1 V (CQ5) IFN-α + PUVAb B II (CQ5) IFN-γ + PUVAb C1 V (CQ5) 化学療法d C1 V (CQ11) 第一選択a 第二選択 治療 推奨度 エビデンス IFN-αb + PUVA B II (CQ5) 下記の併用 BRM 療法 エトレチナート C1 V (CQ5,7) IFN-αb C1 V (CQ8) IFN-γb C1 V (CQ5,8) 局所療法 PUVA +/- 姑息的放射線照射c C1 V (CQ4,5,6) 姑息的放射線照射c C1 V (CQ6) *TSEBd C1 V (CQ6) a 初回治療として選択した局所療法に反応しない場合は病期 IA-IIA に対して推奨される第二・第三選択の治療を行う前に他の 第一選択の局所療法の適応を検討する。 b 病期 IA c 病期 IA/IB で紅斑期
d unilesional mycosis fungoides あるいは数個の病変が単一また は近接した照射野内に限局している"minimal"な病期 IA e 浸潤の強い局面、放射線療法以外の局所療法に抵抗性の局面に 対する姑息的照射
a 強い自覚症状を伴う広範囲の浸潤の強い局面、病理組織で毛包向性菌状息 肉症あるいはlarge cell transformation が確認された病期 IB/IIA（T2）に 対しては第一選択としてもよい。
b 全身療法が必要な場合（B1、病理組織で毛包向性菌状息肉症あるいは large cell transformation が確認された場合）には第一選択としてもよい。BRM 療法（エトレチナート、IFN-α、IFN-γ）は単独あるいはPUVA との併用 療法の他、PUVA 以外の局所療法との併用も検討する。
c エトレチナート内服療法単独の奏功期間は通常短く、併用療法を検討する。 d 局所療法および BRM 療法に抵抗性の病期 IB/IIA に対する第三選択 * 全身皮膚電子線 total skin electron beam
a 初回治療に反応しない場合は化学療法を行う前に他の第一選択の治療の適 応を検討する。 b IFN-α療法または IFN-γ療法単独を第一選択としてもよい。 c 限局性の腫瘤に対する姑息的照射 d 病変の範囲が体表面積の 10%未満の場合、TSEB 療法単独を第一選択とし てもよい。
* 全身皮膚電子線 total skin electron beam
治療抵抗性の病期ⅡB
治療 推奨度 エビデンス
病期ⅣA1-ⅣB に対して推奨される治療 病期ⅣのSézary 症候群a 病期Ⅳの菌状息肉症 治療 推奨度 エビデンス *ECP +/- IFN-α C1 V (CQ9) **TSEB + ECP C1 V (CQ6) 化学療法 +/- IFN-α C1 V (CQ11) 治療 推奨度 エビデンス 化学療法b C1 V (CQ11) a セザリー細胞数が少ない病期 IVA1 の SS に対しては病期 IIIB に準じて初回治療を選択してもよい。 * 体外光化学療法 extracorporeal photochemotherapy ** 全身皮膚電子線 total body surface electron beam
b. T 病期に応じた局所療法との併用も検討する。 病期ⅢA/ⅢB に対する第一選択a 治療 推奨度 エビデンス *ECP +/- IFN-α C1 V (CQ9) **TSEBb + ECP C1 V (CQ6) 下記の併用 BRM 療法 エトレチナート C1 V (CQ5,7) IFN-αc C1 V (CQ5,8) IFN-γc C1 V (CQ5,8) 局所療法 PUVA C1 V (CQ4,5) **TSEBb C1 V (CQ6) * 体外光化学療法 extracorporeal photochemotherapy ** 全身皮膚電子線 total body surface electron beam
a 初回治療に反応しない場合は化学療法を行う前に他の第一選択の治療の 適応を検討する。 b 病期 IIIA では TSEB 療法単独を第一選択としてもよい。 cIFN-α療法または IFN-γ療法単独を第一選択としてもよい。 治療抵抗性の病期ⅢA/ⅢB 治療 推奨度 エビデンス 化学療法 C1 V (CQ11)
３）原発性皮膚未分化大細胞性リンパ腫の治療指針 ４）皮下脂肪織炎様 T 細胞リンパ腫の治療指針 (CQ14, 15) なし あり (CQ16) (CQ15) (CQ14, 15) (CQ14, 15) pALCL T1 T3 皮疹の出没の有無 切除・放射線療法 単 剤 化 学 療 法 第一選択 その他 の治療 放 射 線 療 法 anyT N1 多 剤 併 用 化 学 療 法 T2 単剤 化学療法 anyT N2-3 anyT anyN M0 (CQ16) 放 射 線 療 法 放 射 線 療 法 SPTCL T1、T2 T3 全身症状の有無 多 剤 併 用 化 学 療 法 なし あり 放射線療法 ス テ ロ イ ド ・ 免 疫 抑 制 剤 第一選択 そ の他の治 療 (CQ17, 19) (CQ18, 19) (CQ18, 19)
５）進行性 T 細胞リンパ腫の治療指針
５）原発性皮膚 CD4 陽性小・中細胞型多型 T 細胞リンパ腫の治療指針
＊進行性皮膚T 細胞性リンパ腫には、primary cutaneous aggressive epidermotropic CD8+ cytotoxic T-cell lymphoma, cutaneous γ/δ T-cell lymphoma と分類不能の primary
cutaneous peripheral T-cell lymphoma を含む。 Aggressive CTCL 第一選択 そ の他の 治療 多 剤 併 用 化 学 療 法 造 血 幹 細 胞 移 植 併 用 大 量 化 学 療 法 (CQ20, 21, 22) T1、T2 T3 放 射 線 療 法 単 剤 化 学 療 法 第一選択 その他 の治療
Primary cutaneous CD4+ small / medium-sized pleomorphic T- cell lymphoma
単 剤 化 学 療 法
放射線療法/多剤化学療法
６）成人 T 細胞白血病・リンパ腫（皮膚だけに病変を有する場合）(CQ25-30) ７）節外性 NK/T 細胞リンパ腫、鼻型の治療指針 (CQ31,32) 限局型 or 汎発型 限局型 汎発型 放射線50 Gy 照射 + 3 分の 2 量 DeVIC 療法 の同時治療（JCOG0211-DI） （評価未完） 未確定 国内SMILE 療法第Ⅱ相試験進行中
８）CD4+CD56+ 血液・皮膚腫瘍の治療指針 (CQ33) CHOP 療法が選択されることが多いが、その効果は一時的である。治療奏功例はほとんど なく、多剤耐性遺伝子ｐ糖蛋白の発現などにより、化学療法にも抵抗性を示す。骨髄移植 によって生存期間が延長した例が報告されているが、その評価は今後の課題である。 ９）原発性皮膚 B 細胞リンパ腫の治療指針 原発性皮膚B細胞リンパ腫の病型別治療法 脈管内大型B細胞リンパ腫 皮膚辺縁帯B細胞リンパ腫 皮膚濾胞中心B細胞リンパ腫 皮膚びまん性大型B細胞リンパ腫、 下腿型 皮膚びまん性大型B細胞リンパ腫、 その他 第１選択：切除、放射線療法（CQ37,38） 第２選択：インターフェロン、抗体（リツキシマブ）単 独療法、（少数病変では局所投) （CQ34、36） 第１選択：切除、放射線療法（CQ37,38） 第２選択：インターフェロン、抗体単独療法 （少数病変では局所投与） 高齢者の１個ないし少数病変 第１選択：放射線療法（CQ37） 第２選択：リツキシマブ局所投与（CQ34） その他（CQ39,40） 第１選択：多剤併用化学療法 第２選択：リツキシマブ単独ないし化学療法併用 （CQ35） 全身性リンパ腫の皮膚浸潤 非ホジキンリンパ腫に準じた治療 T-cell rich大型 B細胞リンパ腫 PCFCL, PCMZLに準じた治療 第１選択：多剤併用化学療法 第２選択：リツキシマブ単独ないし化学療法併用 （CQ35）
indolent
intermediate
原発性皮膚B細胞リンパ腫の病型別治療法 脈管内大型B細胞リンパ腫 皮膚辺縁帯B細胞リンパ腫 皮膚濾胞中心B細胞リンパ腫 皮膚びまん性大型B細胞リンパ腫、 下腿型 皮膚びまん性大型B細胞リンパ腫、 その他 第１選択：切除、放射線療法（CQ37,38） 第２選択：インターフェロン、抗体（リツキシマブ）単 独療法、（少数病変では局所投) （CQ34、36） 第１選択：切除、放射線療法（CQ37,38） 第２選択：インターフェロン、抗体単独療法 （少数病変では局所投与） 高齢者の１個ないし少数病変 第１選択：放射線療法（CQ37） 第２選択：リツキシマブ局所投与（CQ34） その他（CQ39,40） 第１選択：多剤併用化学療法 第２選択：リツキシマブ単独ないし化学療法併用 （CQ35） 全身性リンパ腫の皮膚浸潤 非ホジキンリンパ腫に準じた治療 T-cell rich大型 B細胞リンパ腫 PCFCL, PCMZLに準じた治療 第１選択：多剤併用化学療法 第２選択：リツキシマブ単独ないし化学療法併用 （CQ35）indolent
intermediate
３． 臨床設問（Clinical Question ：CQ）の要約 臨床設問 推奨度 エビデンスレベル １．菌状息肉症／Sézary 症候群 CQ1. 早期菌状息肉症に対して治療は必要か？ C1 Ⅴ CQ2. 菌状息肉症／Sézary 症候群に対してステロイド外用療法は有効か？ C1 Ⅴ CQ3. 菌状息肉症／Sézary 症候群に対して局所化学療法は有効か？ C2 Ⅴ CQ4. 菌状息肉症／Sézary 症候群に対して紫外線療法は有効か？ C1 Ⅴ
CQ5. 菌状息肉症／Sézary 症候群に対して PUVA とレチノイドまたは B＊-C1＊ Ⅱ＊（＋IFN-α-2a） インターフェロンの併用療法は有効か？ Ⅴ＊（その他） CQ6. 菌状息肉症／Sézary 症候群に対して放射線療法は有効か？ C1 Ⅴ CQ7. 菌状息肉症／Sézary 症候群に対してレチノイド内服療法は有効か？ C1 Ⅴ CQ8. 菌状息肉症／Sézary 症候群に対してインターフェロン療法は有効か？ C1 Ⅴ CQ9. 菌状息肉症／Sézary 症候群に対して体外光化学療法は有効か？ C1（紅皮症） Ⅴ C2（紅皮症以外） CQ10. 菌状息肉症／Sézary 症候群に対して分子標的療法は有効か? C1 Ⅴ CQ11. 菌状息肉症／Sézary 症候群に対して化学療法は有効か？ C1－D＊ Ⅴ ＊早期の場合 CQ12. 菌状息肉症／Sézary 症候群に対して造血幹細胞移植は有効か？ C2 Ⅴ CQ13. 菌状息肉症／Sézary 症候群に対してシクロスポリンは有効か？ D Ⅴ ２．皮膚 T/NK 細胞リンパ腫（菌状息肉症／Sézary 症候群以外） CQ14：原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫に対して B Ⅴ 放射線療法あるいは外科的切除などの局所療法は有効か CQ15：原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫に対して単剤化学療法は有効か C1 Ⅴ CQ16：原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫に対して C1(進行性) Ⅴ 多剤併用化学療法は有効か C2(局在性皮膚病変) CQ17：皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫に対して放射線療法は有効か C1 Ⅴ CQ18：皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫に対してステロイド内服単独療法、 C1～C2 Ⅴ またはステロイドおよび免疫抑制剤併用療法や経口抗癌剤は有効か CQ19：皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫に対して多剤併用化学療法は有効か C1 Ⅴ CQ20：進行性皮膚Ｔ細胞リンパ腫（原発性皮膚進行性表皮向性 C2 Ⅴ CD8 陽性細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫, 皮膚 ・/・ T 細胞リンパ腫、 分類不能の原発性皮膚末梢性Ｔ細胞リンパ腫）に対して 紫外線やステロイド外用などの局所療法は有効か CQ21：進行性皮膚Ｔ細胞リンパ腫（原発性皮膚進行性表皮向性 C1 Ⅴ CD8 陽性細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫, 皮膚 ・/・ T 細胞リンパ腫、 分類不能の原発性皮膚末梢性Ｔ細胞リンパ腫）に対して 多剤併用化学療法は有効か CQ22. 進行性皮膚Ｔ細胞リンパ腫（原発性皮膚進行性表皮向性 C2 Ⅴ CD8 陽性細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫, 皮膚 ・/・ T 細胞リンパ腫、 分類不能の原発性皮膚末梢性Ｔ細胞リンパ腫）に対して
造血幹細胞併用大量化学療法は有効か CQ23．原発性皮膚小・中細胞型多型Ｔ細胞リンパ腫 C1 Ⅴ に対して放射線療法は有効か CQ24．原発性皮膚小・中細胞型多型Ｔ細胞リンパ腫 C1 Ⅴ に対して化学療法は有効か ３．皮膚のみに病変を有する成人 T 細胞白血病・リンパ腫（ATLL） CQ25 皮膚のみに病変を有する ATLL に対して治療は必要か B,C1 Ⅳ CQ26 ATLL の特異疹に対して紫外線療法は有効か C1 Ⅴ CQ27. 皮膚のみに病変を有する ATLL に対して C1 Ⅲ インターフェロン療法は有効か CQ28. ATLL の特異疹に対して放射線療法は有効か C1 Ⅴ CQ29. 皮膚のみに病変を有する ATLL に対してレチノイドは有効か C2 Ⅴ CQ30. 皮膚のみに病変を有する ATLL に対して D Ⅴ シクロスポリンは有効か ４．その他の病型 CQ31．節外性 NK/T 細胞リンパ腫、鼻型に対して CHOP は有効か C2 Ⅴ CQ32. 節外性 NK/T 細胞リンパ腫に対して C1 Ⅴ 放射線療法と化学療法の併用は有効か （B）* 限局性病変 CQ33．CD4+,CD56+血液・皮膚腫瘍（芽球性 NK 細胞リンパ腫） C1,C2 Ⅴ に化学療法は有効か ５．原発性皮膚 B 細胞リンパ腫 CQ34．原発性皮膚 B 細胞リンパ腫に対して C1 Ⅴ リツキシマブ治療（局所投与含む）は有効か CQ35：原発性皮膚 B 細胞リンパ腫に対して C1 Ⅴ 化学療法とリツキシマブの併用は有効か CQ36：原発性皮膚Ｂ細胞リンパ腫に対してインターフェロン C1 Ⅴ 療法は有効か CQ37．原発性皮膚 B 細胞リンパ腫に対して放射線療法は有効か B Ⅳ CQ38．原発性皮膚 B 細胞リンパ腫に対して C1 Ⅴ 放射線療法と手術療法はどちらが有効か CQ39．原発性皮膚 B 細胞リンパ腫に対して外用療法は有効か C2 Ⅴ （C1：再発例のみ） CQ40．原発性皮膚 B 細胞リンパ腫に対して C2 Ⅴ 光力学療法（PDT）は有効か
第Ⅳ章 各治療法の推奨度と解説 １．菌状息肉症／Sézary 症候群 （担当: 鹿児島大皮膚科 河井一浩） CQ1. 早期菌状息肉症に対して治療は必要か 推奨度: C1 推奨文: 病期 IA の早期 MF に対しては治療を行わずに注意深く経過を観察してもよい。 解 説: 複数の大規模な後向きコホート研究において病期 IA あるいは T1 の MF 患者の生存 率と人種・年齢・性別をマッチさせたコントロール集団の予測生存率には差がないことが 示されている(1-4)。したがって病期 IA の早期 MF 患者を無治療で経過観察することは妥当 な選択である。しかし長期観察の結果、病期 IA の MF 患者の 2%が MF により死亡したと報告 されており(1)、注意深い経過観察が必要である。病期 IA または T1 における病期の進行は 5 年で 4-10%、10 年で 10-13%、20 年で 16%に認められる(4, 5)。病期 IB あるいは T2（T2a と T2b の両者を含む）の MF 患者の生存率は予測生存率より低いが(3, 4, 6)、局面のない 紅斑期（T2a）の MF 患者の生存率と予測生存率には差がないとする報告がある(3)。しかし 病期 T2a の MF 患者の長期予後については他に報告がなく、無治療での経過観察は妥当な選 択とは言えない。 文 献
1. Kim YH, Jensen RA, Watanabe GL, et al. Clinical stage IA (limited patch and plaque) mycosis fungoides. A long-term outcome analysis. Arch Dermatol. 1996;132:1309-1313. （エビデンスレベル V ）
2. Toro JR, Stoll HL, Jr., Stomper PC, Oseroff AR. Prognostic factors and evaluation of mycosis fungoides and Sezary syndrome. J Am Acad Dermatol. 1997;37:58-67.（エ ビデンスレベル V ）
3. Zackheim HS, Amin S, Kashani-Sabet M, McMillan A. Prognosis in cutaneous T-cell lymphoma by skin stage: long-term survival in 489 patients. J Am Acad Dermatol. 1999;40:418-425.（エビデンスレベル V ）
4. Kim YH, Liu HL, Mraz-Gernhard S,et al. Long-term outcome of 525 patients with mycosis fungoides and Sezary syndrome: clinical prognostic factors and risk for disease progression. Arch Dermatol. 2003;139:857-866.（エビデンスレベル V ） 5. van Doorn R, Van Haselen CW, van Voorst Vader PC, et al. Mycosis fungoides: disease evolution and prognosis of 309 Dutch patients. Arch Dermatol. 2000 ;136:504-510. （エビデンスレベル V ）
of patients with generalized patch and/or plaque (T2) mycosis fungoides. Arch Dermatol. 1999;135:26-32.（エビデンスレベル V ） CQ2. 菌状息肉症／Sézary 症候群に対してステロイド外用療法は有効か 推奨度: C1 推奨文: ステロイド外用療法は病期 IA/IB で紅斑期の早期 MF に対して有効な局所療法で ある。扁平浸潤期以降の菌状息肉症／Sézary 症候群に対しては姑息的・補助的局所療法と して位置付けられる。 解 説: ステロイド外用療法の奏功率や長期予後に関する報告はきわめて少ない。病期 IA/IB の早期 MF 患者（95%は紅斑期）を対象にした主に I 群（strongest）のステロイド外 用薬を用いた前向き研究において、観察期間中央値 9 カ月で IA では奏功率 94%、CR 率 63%、 IB では奏功率 82%、CR 率 25%という結果が報告されている(1)。したがって長期予後に関す るデータはないが、ステロイド外用療法は病期 IA/IB で紅斑期の早期 MF に対して有効な局 所療法である。他の病期に対しては有効性を示すデータがないため、姑息的・補助的局所 療法として位置付けられる。ステロイド外用療法はすべての病期の菌状息肉症／Sézary 症 候群に対して用いることが可能であり、他の局所療法と比較しても簡便で副作用が少ない と考えられることから、推奨度を C1 とした。 文 献
1. Zackheim HS, Kashani-Sabet M, Amin S. Topical corticosteroids for mycosis fungoides. Experience in 79 patients. Arch Dermatol. 1998;134:949-954. （エビデンスレベル V） CQ3. 菌状息肉症／Sézary 症候群に対して局所化学療法は有効か 推奨度: C2 推奨文: 欧米で用いられている mechlorethamine（nitrogen mustard, HN2）あるいは carmustine（BCNU）外用による局所化学療法は病期 IA-IIA の早期 MF に対する局所治療と して有効である。しかし、本邦ではこれらの薬剤は未発売・未承認であり、本邦で用いら れている塩酸ニムスチン nimustine（ACNU）外用療法に関しては有効性・安全性に関するエ ビデンスが乏しいため、第一選択の局所療法としては推奨できない。 解 説: 欧米では早期 MF に対して 0.01-0.02% の HN2溶液あるいは軟膏が用いられており、 病期 IA、IB、IIA における CR 率は、それぞれ 61-80%、35-68%、28-61%である(1-3)。病期 IA-IIA 全体では 51-78%に CR が得られ(1, 3-6)、多くの患者は HN2外用療法のみで長期間の 維持が可能である(1, 6)。病期 IA および T2 の MF に対する total skin electron beam (TSEB)
療法と HN2療法の効果を比較した研究では、CR 率は TSEB 療法が有意に優れていたが、生存 率には有意な差は認められなかった(7-9)。また病期 T2 では TSEB 療法後に HN2維持療法を 行うことにより奏功期間の延長が認められている(9)。他の施設からの報告でも病期 IA-IIA における CR 率は TSEB 療法が HN2外用療法より優れていたが（100% vs 78%）、病期 IA 以外 では TSEB 療法後の再発が多く、HN2外用による維持療法が推奨されている(4)。病期 IIB あ るいは T3 では HN2外用療法による CR 率は 50%未満で奏功期間も短いが(1, 4-6, 9, 10)、病 期 IIIA-IVA1（T4）でも 60%に CR が得られたという報告がある(1)。主な副作用は一次刺激 性またはアレルギー性の接触皮膚炎で、その頻度は溶液で 28-58%(3, 5)、軟膏で 10%未満 (6)である。4-11%に二次性皮膚癌が認められているが(6, 10)、HN2外用療法との因果関係は 不明である。 BCNU 外用療法に関する報告はほとんどが単一施設からであるが、0.017%溶液または 0.01% 軟膏による CR 率は病期 IA で 86%、IB で 47%、IIA で 55%である(11)。最新の報告では、病 期 T1 の 91%、T2 の 62%が 36 カ月間以上 BCNU 外用療法のみで維持されている(12)。主な副 作用として何らかの紅斑が多くの患者に生じるが、アレルギー性の接触皮膚炎の頻度は 10% 未満であり、二次性皮膚癌は認められない(12)。骨髄抑制（軽度の白血球減少）の頻度は 約 4%とされている(12)。 局所化学療法として HN2と BCNU のどちらが有効かを比較した臨床試験は行われていない が、病期 IA-IIA の早期 MF に対して HN2または BCNU 外用による局所化学療法は有効であり、 欧米では早期 MF に対する第一選択の局所療法として位置付けられている。 本邦では HN2と BCNU の両者とも発売・承認されていないため、0.2-0.4%の ACNU 溶液が用 いられているが(13)、奏功率・長期予後・安全性に関する臨床試験は行われていないため、 積極的には推奨できない。 文 献
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7. Kim YH, Jensen RA, Watanabe GL, et al. Clinical stage IA (limited patch and plaque) mycosis fungoides. A long-term outcome analysis. Arch Dermatol. 1996;132:1309-1313. （エビデンスレベル V）
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解 説: 菌状息肉症／Sézary 症候群に対する紫外線療法としては、BB-UVB 療法、NB-UVB 療 法、PUVA 療法、UVA1 療法などがあるが、本邦では UVA1 療法を施行している施設は少ない。 また菌状息肉症／Sézary 症候群に対する PUVA 療法の報告の多くは内服 PUVA 療法に関する ものであり、外用 PUVA 療法および PUVA バス（bath-PUVA）療法に関する報告は少ない。
