新しい治療オプション
Pg.2
http://www.medscape.org/sites/advances/ms
対象者
このアクティビティは、米国以外の医療従業者、特に神経科医を対象としています。目的の説明
このアクティビティの目的は、再発寛解型多発性硬化症（RRMS）患者を管理する医師の能力を向上することです。学習目標
このアクティビティの終了時に参加者は以下のことができるようになります：1. RIS（radiologically isolated syndrome）、CIS（clinically isolated syndrome）、および再発寛解型多 発性硬化症（RRMS）の診断基準を特定する 2. MSの異なる段階での治療の開始または変更に関するデータを検討する 3. MS治療の作用機序を比較し対比する 4. MS治療に伴う利点および危険性を説明する
所属機関および開示
ACCMEの認定組織として、Medscape, LLCは、教育アクティビティの内容を管理する立場にあるすべての人が、商業的 利益を伴うすべての関連する金銭上の関係を開示することを要求しています。ACCMEによると、「関連する金銭上の関 係」は、過去12ヶ月内に生じたすべての金額の金銭的関係として定義され、利害関係が相反する配偶者または伴侶の金 銭上の関係が含まれます。 Medscape, LLCは、最初に、また内容の適切な場所で、米国医薬品局（FDA）が規制する治験薬または製品のFDA認可 外使用を特定するよう著者に促しています。 CMEが依頼するすべての教育アクティビティでは、客観性、バランス、独立性、透明性、科学的厳密性を確保すること が、マウントサイナイ医科大学の方針です。依頼されたアクティビティの計画または実行に参加するすべての教職員は、 すべての関連する金銭上の関係を聴衆に開示し、そのような関係から生じ得る利益相反を解決するよう期待されていま す。また、講演者は、認可外または未承認の薬剤またはデバイスの考察について、聴衆に有意義な開示を行う必要があり ます。この情報は教材の一部として利用可能になります。 Xavier Montalban MD、博士 アウトノマ大学神経学科教授、バル・デブロン大学病院神経／神経免疫学科長、カタルニア多発性硬化症センター（スペ イン バルセロナ）ディレクター 開示：Xavier Montalban医学士、博士は、以下の金融上の利益相反関係があることを開示しました。 アドバイザーまたはコンサルタントとして務める会社名：Almirall Prodesfarma, S.A.、Bayer HealthCarePharmaceuticals、Biogen Idec Inc.、Genzyme Corporation、Merck & Co., Inc.、NEUROTEC PHARMA、Novartis Pharmaceuticals Corporation、sanofi-aventis、Teva Pharmaceuticals USA
スピーカーまたはスピーカースビューローのメンバーとして務める会社名：Almirall Prodesfarma, S.A.、Bayer HealthCare Pharmaceuticals、Biogen Idec Inc.、Genzyme Corporation、Merck & Co., Inc.、NEUROTEC PHARMA、Novartis Pharmaceuticals Corporation、sanofi-aventis、Teva Pharmaceuticals USA
臨床研究の助成金を受け取った会社名：Almirall Prodesfarma, S.A.、Bayer HealthCare Pharmaceuticals、Biogen Idec Inc.、Genzyme Corporation、Merck & Co., Inc.、NEUROTEC PHARMA、Novartis Pharmaceuticals
Corporation、sanofi-aventis、Teva Pharmaceuticals USA
Montalban医学博士は、EMAよって承認された薬剤、機械的デバイス、生物製剤、または診断法の認可外の使用につい て考察する意図はありません。 Montalban医学博士は、EMAよって承認されていない治験中の薬剤、機械的デバイス、生物製剤、または診断法につい て考察する意図はありません。 Angela Vidal MD バル・デブロン大学病院神経／神経免疫学科およびカタルニア多発性硬化症センター（Cemcat）（スペイン バルセロ ナ）神経学科医 開示：Angela Vidal MDは、関連する金銭上の関係がないことを開示しました。 Vidal 医師は、EMAよって承認された薬剤、機械的デバイス、生物製剤、または診断法の認可外の使用について考察する 意図はありません。 Vidal 医師は、EMAよって承認されていない治験薬、機械的デバイス、生物製剤、または診断法について考察する意図は ありません。 Ron Schaumburg、MA Scientific Director, Medscape, LLC 開示：Ron Schaumburgは関連する金融上の利益相反関係がないことを開示します。
Lynne Kolton Schneider、博士
フリーランスライター（フロリダ州ボカラトン）
開示：Lynne Kolton Schneider、博士は、関連する金銭上の関係がないことを開示しました。
Stephen Krieger、MD
マウントサイナイ病院マウントサイナイ医科大学 コリン・ゴールドスミス・ディケンソン多発性硬化症センター（ニュ ーヨーク州ニューヨーク）神経学科助教授、 ディレクター、神経学レジデントプログラム
開示：Stephen Krieger、MDは、以下の金融上の利益相反関係があることを開示しました。
アドバイザーまたはコンサルタントとして務める会社名：Acorda Therapeutics、Bayer HealthCare
Pharmaceuticals、Genzyme Corporation、Novartis Pharmaceuticals Corporation、Questcor Pharmaceuticals, Inc.、Teva Neuroscience, Inc.
スピーカースビューローのメンバーとして務める会社名：Teva Neuroscience, Inc .臨床研究の助成金を受け取った会社名： Bayer HealthCare Pharmaceuticals
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Patricia K. Coyle、MD
ストーニーブルック大学（ニューヨーク州ストーニーブルック）、臨床部副部長、MS コンプリヘンシブ・ケア・センタ ーディレクター
開示：Patricia K. Coyle、MDは、以下の金融上の利益相反関係があることを開示しました。
アドバイザーまたはコンサルタントとして務める会社名：Acorda Therapeutics、Bayer HealthCare
Pharmaceuticals、Biogen Idec, Inc.、EMD Serono, Inc.、 Genentech, Inc.、Genzyme Corporation、Mylan Laboratories, Inc. Sanofi、Novartis Pharmaceuticals Corporation、Roche; Teva Neuroscience, Inc. 臨床研究の助成金を受け取った会社名：Actelion Pharmaceuticals, Ltd.、Novartis Pharmaceuticals Corporation、Opexa Therapeutics, Inc.
Gavin Giovannoni教授、MBBCh、博士、FCP、FRCP、FRCPath
バーツ・ロンドン医学歯学校（英国、ロンドン）、ニューロサイエンス＆トラウマセンター、神経学科教授
開示：Gavin Giovannoni、MD、博士、FCP、FRCP、FRCPathは、以下の金融上の利益相反関係があることを開示しま した。
アドバイザーまたはコンサルタントとして務める会社名：Biogen Idec Inc.、FivePrime Therapeutics、Genzyme Corporation、GW Pharmaceuticals、Ironwood Pharmaceuticals, Inc.、Merck Serono、Novartis Pharmaceuticals Corporation、Roche、Sanofi、Synthon BV、Teva Pharmaceuticals USA、Vertex Pharmaceuticals Incorporated スピーカースビューローのメンバーとして務める会社名：Biogen Idec Inc.; Genzyme Corporation; GW
Pharmaceuticals; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Roche; Sanofi Xavier Montalban MD、博士 上記。 Claire S. Riley、MD コロンビア大学メディカルセンター（ニューヨーク州ニューヨーク）、神経学助教授 開示：Claire S. Riley、MDは、以下の金融上の利益相反関係があることを開示しました。
アドバイザーまたはコンサルタントとして務める会社名：Biogen Idec Inc.、Genzyme Corporation、Novartis Pharmaceuticals Corporation、Teva Neuroscience, Inc.
内容のレビューアー Nafeez Zawahir、MD CME Clinical Director、Medscape, LLC 開示：Nafeez Zawahir MDは、関連する金融上の関係がないことを開示しました。 査読者 Michelle Fabian、MD マウントサイナイ医科大学、 神経学助教授 開示：Michelle Fabian、MDは、関連する金銭上の関係がないことを開示しました。
内容 Medscape診療チャレンジは症例に基づくアクティビティであり、診療に基づく臨床判断質問によって課題を提供し、結 果に基づいて専門の教授陣からのフィードバックとアドバイスが組み込まれています。誤った判断を行うと、なぜその判 断が誤りでありその判断に基づく臨床的結果のフィードバックが提示されます。次に、臨床判断の時点に戻る機会が与え られ、理解を深めて選択できるようになります。症状に基づく学習環境によって患者の潜在的な転帰を観察し、あなたの 臨床判断の成功または結果を客観的に分析できるようになります。 臨床判断に加えて、各症例には、知識をテストする質問も含まれています。これらの質問の回答を選択した後、どれが正 しい回答か、他の受講者がどのように同じ質問に回答したか、正しい回答の説明を見ることができます。 Medscape診療チャレンジは、現実的な環境下で将来の知識検索を支持するように設計され、それが臨床的能力および診 断技術を向上する基礎となります。 症例1：バーバラ 重度の頭痛とMRI病変部が認められる31歳の女性。 症例2：エドワード 多発性硬化症のCISと診断され、再発のおそれがある43歳の男性。
症例1: 導入
31歳のバーバラは歯科医です。彼女は毎日約10本のたばこを吸い、経口避妊薬を服用しています。その他に関連する既 往歴はありません。 彼女は、約3ヶ月前に、悪心、嘔吐、その他の神経学的症状を併発しない重い頭痛を経験しました。彼女は1～10のスケ ールで痛みを7のスコアを示しました。頭痛には警告的な徴候はありませんでしたが、このタイプの頭痛を経験するのは 彼女にとって異常でした。彼女は最初に、一般の神経科の外来診療で診察を受け、緊張性頭痛の診断を受けました。脳の MRI（ガドリニウム造影なし）では、T2強調画像で境界が明瞭な卵型の脳室周囲の高信号病変部を示し、少なくとも1か 所は皮質近傍病変です（図1）。放射線検査の報告では、これらの病変部は多発性硬化症（MS）などの炎症性脱髄性疾 患を高度に示唆すると示されていました。[1]Pg.6
図1 MSなどの炎症性脱髄性疾患を示唆する病変部。 これらの所見に基づき、あなたの同僚がバーバラさんをあなたの診療所に照会します。バーバラさんに最初の診察時にあ なたは詳細な既往歴を確認し、その時に彼女は緊張性頭痛について述べますが、その他の以前の神経学的症状については 否定します。神経学的検査では、左側にわずかな反射亢進およびバビンスキー徴候があるのを除いて正常です。 バーバラさんの検査結果について、あなたは彼女にどう伝えますか？ 脳のMRIで観察された病変部は非特異的で、片頭痛タイプの頭痛の患者で頻繁に見られるものである 彼女はMSの2010年McDonald 基準を満たす彼女にはRIS（radiologically isolated syndrome）がある 彼女にはRISがあるが、将来にMS症状を発現する可能性は低い
彼女にはRIS（radiologically isolated syndrome）がある 結果として生じること： RISの特定は、確定的ではありませんがMSの診断が示唆されます。将来にMS症状を発現する危険性を評価するため、追 加検査（完全血球算定および腰椎穿刺）を実施します。 正しい回答の説明： 非侵襲的手技の使用の増加に伴って、脳MRIで偶発的な所見が発見されることがより一般的になっています。[2] これら の所見は非特異的であるか、その他の症状（脳卒中、腫瘍など）を示唆するか、または脱髄性疾患を顕著に示唆する形 態学的特徴および局所的な分布を示している可能性があります。「RIS（radiologically isolated syndrome）」は、MS を顕著に示唆する放射線学的異常をもつ無症候性患者を説明するために最近導入された言葉です。[3] RIS患者の30 ～45%が2.3～5.4年以内に臨床的MS症状を示すことを、いくつかの観察研究が報告しています。[3-7] 臨床症状を発現す る危険性、すなわちMSを発現する危険性は、いくつかの追加検査で良好に推測できる可能性があります。さらに、RIS の診断は、これらの病変部についてより優れた説明がない時にのみ、受け入れられます。したがって、その他の疾患を 除外し、オリゴクローナルバンドの存在を確認するために、あなたは完全血球算定および腰椎穿刺の指示を検討したい かも知れません。[3] 脳のMRIで観察された病変部は非特異的で、片頭痛タイプの頭痛の患者で頻繁に見られるものである 結果として生じること： 病変部は多くの場合、頭痛に関連しているとバーバラさんに伝えます。彼女は頭痛の治療を開始しますが、それは原因 となっている疾患に対処するものではありません。 説明： 片頭痛の既往歴はなく、彼女にとってこれが激しい頭痛の最初の経験でした。脳MRIの病変部は、脱髄性疾患に非常に特 異的であり、予想されない所見です。 彼女はMSの2010年McDonald 基準を満たす 結果として生じること： MSの基準を満たしているとバーバラさんに正しくない情報を通知し、適切ではない治療を開始します。 説明： これらの放射線診断基準は、患者が脱髄性疾患を示唆する臨床症状を示している場合にのみ適用すべきです。[8] この症 例では、MS病変部は予想しない所見であり、この時点ではMSの診断を行うことはできません。 脳のMRIで観察された病変部は非特異的で、片頭痛タイプの頭痛の患者で頻繁に見られるものである 彼女はMSの2010年McDonald 基準を満たす
彼女にはRIS（radiologically isolated syndrome）がある 彼女にはRISがあるが、将来にMS症状を発現する可能性は低い
Pg.8
彼女にはRISがあるが、将来にMS症状を発現する可能性は低い 結果として生じること： MSをおそらく発症しないとあなたはバーバラさんに伝えます。将来、彼女がチクチクする痛みやMSのその他の症状を経 験する時点でも、彼女は治療を求めなくなります。 説明： RISの用語は、MSを顕著に示唆する放射線診療上の病変部をもつ無症候性患者に適用されます。[3] バーバラさんが約5 年以内にMS症状を発現する可能性は高くなります。現在、RIS（radiologically isolated syndrome）が認められ、MSを発症する危険性を確認するために、追加試験（完全 血球算定および腰椎穿刺など）を実施する必要があることをバーバラさんに説明します。 MSの病態修飾治療をいつ開始すべきですか？ 脳MRIの結果にかかわらず、最初の脱髄性イベント（CIS）が起こるとすぐに CISが起こり、他の説明が除外され、MRIがMSを示唆する複数の病変を示す場合 2回目の発作が起こり、その結果、MSの診断を確認できた後 CISを示唆する症状がなくても、MRIで脱髄性疾患が疑われる場合
回答の説明： 神経学的障害の最初のエピソードは、「clinically isolated syndrome」（CIS）と呼ばれます。 ほとんどのCIS患者は 数年後にMSを発症するでしょう。 CISで治療を開始する基準は、その他の診断を除外した後に、MSを発症する危険性 が高い患者（脳MRIに、MSを示唆する無症候性病変を示すなど）の特定に基づいています。 酢酸ガラティラメル、テリ フルノミド、インターフェロンが2回目の再発の発現を顕著に遅らせ、臨床的に定義されているMSへの進行を遅延させ る可能性があることが、5つの臨床試験で実証されました。[9-13] これらの治療のすべては、フォローアップ時のMRIで新 しい炎症性の活動を顕著に減少させました。 ガドリニウム造影剤を使った新しい脳MRIを実施することを彼女に推奨します。その画像は、水抑制画像（FLAIR法）と T2強調画像で複数の高信号病変部の存在を示します。これらの病変部は、両方の脳半球の脳室周囲白質にあり、左前頭 葉の皮質近傍に2箇所の病変部があり、テント下の部分に病変部はありません。ガドリニウムの投与後に2箇所の病変部 が強調され、1箇所は左側脳室側角に隣接し、もう1箇所は右側脳室体部に隣接しています（図2）。 図2 バーバラさんの脳MRI。FLAIR法とT2強調画像で複数の高信号病変部が認められる。 脳MRIの結果にかかわらず、最初の脱髄性イベント（CIS）が起こるとすぐに CISが起こり、他の説明が除外され、MRIがMSを示唆する複数の病変を示す場合 2回目の発作が起こり、その結果、MSの診断を確認できた後 CISを示唆する症状がなくても、MRIで脱髄性疾患が疑われる場合
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MS診断の2010年版のMcDonald基準に基づくと、以下の記述のどれが正しくないですか？ 空間的多発性を判断するためにガドリニウム増強が必要である 空間的多発性は、CNSの2つ以上の領域に1つ以上のT2病変によって実証できる DITは、フォローアップ時のMRIに新しいT2またはガドリニウム増強病変部によって実証できる DITは、同時に起こる無症候性のガドリニウム増強病変部/増強効果のない病変部によって実証できる空間的多発性を判断するためにガドリニウム増強が必要である 空間的多発性は、CNSの2つ以上の領域に1つ以上のT2病変によって実証できる DITは、フォローアップ時のMRIに新しいT2またはガドリニウム増強病変部によって実証できる DITは、同時に起こる無症候性のガドリニウム増強病変部/増強効果のない病変部によって実証できる 回答の説明： 従来は、他のトポグラフィーが発生した場合、2回目の再発後の空間的多発性（DIS）と時間的多発性（DIT）に基づい て診断されました。 幸いにも、DISとDITは今日、脳MRIで確認できるため、早期の診断が可能です。 McDonald基準の 2010年版では、MSを示唆する最初の症状が発現した後に、一回のMRIでMSを診断できるようになり、DISのエビデン スにガドリニウム増強が必要でなくなりました。[8-14] あなたは脊髄MRIも指示します。C3-C4のレベルで、頸髄の右側の側柱に小さい高信号病変部の存在が認められます。病 変部はガドリニウムの投与後に強調されません（図3）。 図3 バーバラさんの脊髄MRI。増強効果が見られない小さい高信号病変部が認められる。 視覚誘発電位は、右側の視覚伝導路で正常でしたが、左側の視覚伝導路で遅延を示しました。その他の治療可能な疾患 を除外し、オリゴクローナルバンドの検出によってMSの診断を支持するために、脳脊髄液（CSF）分析が推奨されま す。あなたは脊椎穿刺を行います。CSFの生化学分析は正常であり、オリゴクローナルバンドは検出されませんでした。 最後に、完全血球算定は、ビタミンDのレベルが低いのを除いて正常な結果を示しました（表1）。
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表1 バーバラさんの臨床検査結果 測定値 基準値 赤血球 4.8 × 1012/L 4.4-5.5 ヘモグロビン 14.5 g/dL 13.1-16.3 ヘマトクリット 42.1% 38.7-48.6 平均赤血球容積 87.0 fL 84.1-95.4 白血球 10.1 × 109/L 4.9-9.3 好中球 79.3% 40.0-80.0 リンパ球 23.1% 20.0-50.0 単球 5.4% 2.5-16.0 好酸球 1.9% 0.5-11.0 好中球 0.4 × 109/L 1.4-6.5 血小板 189.9 × 109/L <0.7 平均血小板容積 8.7 fL 7.4-10.4 赤血球沈降 11 mm/1 時間 <15 1-25-OHビタミンD 20 ng/mL 32.0-80.0 トリヨードチロニン（T3） 128.0 ng/dL 82.0-180.0 チロキシン（T4） 6.9 μg/dL 4.5-12.5 甲状腺刺激ホルモン（TSH） 2.50 mU/L 0.40-4.00 葉酸 11.1 ng/mL 4.0-19.0 コバラミン（ビタミンB12） 522 pg/mL 360-1051バーバラさんの検査結果に基づき、あなたの次のステップは何ですか？ CSFにオリゴクローナルバンドが認められない場合は、これは脱髄性疾患でないことを示唆するため、緊張 性頭痛を治療するため、彼女を一般神経科に照会する SC病変部の存在と、ガドリニウム増強病変部の存在は、MSの高リスクをも意味するため、第一選択の病態修 飾治療を彼女に開始する ガドリニウムを使った新しい脳と脊椎のMRIが時間と空間で分布を示すため、MSの診断を確認する 彼女はMS症状を発症する危険性が高いと判断し、ビタミンDの補給を開始することを提案する
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彼女はMS症状を発症する危険性が高いと判断し、ビタミンDの補給を開始することを提案する 結果として生じること： 彼女はMS症状を発症する危険性が高いと判断し、彼女を綿密に追跡して、彼女が経験するすべての症状を監視します。 これらの病変部にその他の説明がないことを確認するまで、病態修飾治療を遅らせます。 正しい回答の説明： 最初のMRIの活動性病変の存在（約三分の一の患者に存在）は、臨床的進行、およびフォローアップの脳MRIで新しい病 変部を発症する危険性が高いことを意味することが、複数の観察研究で示唆されました。また、頸髄にある無症候性の 病変部は、脳MRIの所見にかかわらず、短期間の間（1.6年）にCISまたは一次進行型MSのいずれかに進行する危険性が 高いことを意味しています。したがって、バーバラさんはMSを発症する危険性が高く、綿密な監視が推奨されます。（ クラスAの研究ではありませんが）最近の研究によると、ビタミンDが免疫系で重要な役割を果たすこと、ビタミンDレ ベルの低いCIS患者ではMSを発症する危険性が高くなる可能性があることが示唆されました。したがって、彼女のビタ ミンDレベルの増加は、彼女には有害ではなく、疾患の発症を予防する可能性が示唆されます。[15,16] CSFにオリゴクローナルバンドが認められない場合は、これは脱髄性疾患でないことを示唆するため、緊張 性頭痛を治療するため、彼女を一般神経科に照会する 結果として生じること： バーバラさんを照会した一般神経科医は、彼女がMSを発症する危険性が高いことを知らないため、彼女に新しい症状が 現れるかを綿密に監視しなくなります。 説明： CSFにオリゴクローナルバンドが存在することは、脱髄性プロセスを意味しますが、これらのバンドは最初の脱髄性事象 を有する患者の最大31%に存在しない場合があります。[17] SC病変部の存在と、ガドリニウム増強病変部の存在は、MSの高リスクをも意味するため、第一選択の病態修 飾治療を彼女に開始する 結果として生じること： RISの診断に基づいて、バーバラさんにMSの治療を開始しますが、彼女がMS症状を発症するかどうかが確かでないた め、彼女が有害事象に曝される可能性があります。 説明： RIS患者でMSの治療の必要性を支持する証拠がないため、有害事象の可能性がある薬剤を開始する前にMSの診断を確認 することが重要です。 CSFにオリゴクローナルバンドが認められない場合は、これは脱髄性疾患でないことを示唆するため、緊張 性頭痛を治療するため、彼女を一般神経科に照会する SC病変部の存在と、ガドリニウム増強病変部の存在は、MSの高リスクをも意味するため、第一選択の病態修 飾治療を彼女に開始する ガドリニウムを使った新しい脳と脊椎のMRIが時間と空間で分布を示すため、MSの診断を確認する 彼女はMS症状を発症する危険性が高いと判断し、ビタミンDの補給を開始することを提案するガドリニウムを使った新しい脳と脊椎のMRIが時間と空間で分布を示すため、MSの診断を確認する 結果として生じること： バーバラさんは脱髄性の事象を示唆する症状を今まで発現したことがないため、あなたのMS診断は不正確であり、治療 を開始することは不適切になります。 説明： McDonald 基準は、症状はCNS脱髄性疾患（MS）と一致する場合にのみ、適用されるべきです。緊張性頭痛は典型的な 症状ではありません。診断は不正確です。 あなたは、バーバラさんが将来にMSを発症する危険性について彼女に伝えます。活動性病変部または増強病変部、かつ 脊髄病変部の存在は、近い将来にバーバラさんがMSを発症する危険性が高いことを意味します。したがって、彼女を綿 密に監視することを推奨します。一部の神経科医が新しい病変部、脳萎縮、またはブラックホールを発現するRIS患者の 治療を考慮することに注意します。 何が予想できるか、いつあなたに相談すべきかを彼女に知らせるために、あなたはMSで起こり得る症状についてバーバ ラさんに説明しました。彼女のビタミンDの不足に対処するため、ビタミンDの補給を開始します。また、喫煙がMSの 危険性と障害の進行に関連しているため、彼女にたばこをやめる必要があることも推奨しました。[18,19] あなたは彼女を 禁煙プログラムに照会します。 過去1年間バーバラさんを監視してきました。彼女はこれまで良好な状態でした。しかし、彼女は今日、チクチクする感 覚が右のつま先から始まり、約2日で右足まで上がってきたことをあなたに報告します。現在では、反対側のつま先でも 同じチクチク感を感じています。彼女は来院し、あなたは彼女の両足で感覚障害があること、右足に軽度の近位側感覚 異常を確認します。これらの症状はおそらく、脊髄炎によるものであることをあなたは彼女に説明し、彼女はコルチコ ステロイド治療を受けることに同意します。あなたは新しい脳MRIを指示し、治療への反応を見るため、将来の治療オプ ションについて話し合うために1ヶ月後に別の予約を設定します。 彼女が1ヶ月後に来院すると、ステロイド治療は効果があっ たこと、症状がほぼ完全になくなったことを報告します。 脊髄炎は、病変部の原因となっている脱髄性疾患の最初の 症状であったことを説明します。ステロイド治療を開始し た2週間後に実施した脳MRIは、新しい病変部の存在を示 し、ほとんどは脳室周囲ですが、1箇所の新しい病変部が脳 橋にあります。いずれの病変部も、ガドリニウム投与後に 増強効果を示しませんでした。 過去にはMSの診断は空間的多発性（DIS）と時間的多発 性 (DIT）での病変部の所見に基づいて行われたことを、あ なたは彼女に説明します。幸いにも、最近の進歩で、DIS とDITが脳MRIで実証できるようになり、診断がより早期 にできるようになりました。[14] McDonald 基準の2010年 版では、MSを示唆する最初の症状が現れた後に、一回の MRIでMSを診断できるようになりました。[8,14] バーバラさ
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新しい症状の出現と新しい脳の病変を予防するために、病態修飾治療を 開始することを彼女に推奨します。[20] あなたは利用可能なすべての治 療オプションを彼女に説明します。彼女は針を恐れており、また彼女と 夫は近い将来に子供を作ることを計画していたと彼女は述べます。 多くの治療オプションがあり、どの薬を選択すべきかわからないため、 彼女はどの治療が彼女に最も適しているかについてあなたの意見を尋ね ます。 バーバラさんの状況を考えると、どの治療法が、化の状に推奨する最適な治療オプションですか？ インターフェロンβ フマル酸ジメチル フィンゴリモド ファンピリジンフマル酸ジメチル 結果として生じること： あなたはフマル酸ジメチルを処方します。これは第一選択経口薬であり、針を恐れる彼女には最適であり、一般的に忍 容性があり、彼女が妊娠したい時に容易に投与を中止できます。彼女はこの治療に同意し、その後、治療に順守しま す。 正しい回答の説明： フマル酸ジメチルは、再発寛解型MS（RRMS）の第一選択治療用に欧州医薬品庁によって最近承認された経口薬です。 フマル酸ジメチルは、免疫の恒常性に必須な、酸化ストレスおよび代謝的ストレスの反応の中心である、核因子（赤血 球由来2）関連因子（Nrf2）の転写経路を活性化させます。また、CNSのミエリン維持の調整因子として関係づけられて います。この経路を活性化すると、酸化ストレスの細胞毒性の影響を低減する可能性があります。フマル酸ジメチルは また、樹枝状細胞の分化をシフトする、炎症性サイトカインの産生を抑制する、または炎症性経路を直接に阻害するこ とによって、免疫細胞応答の調節で役割を果たす可能性があります。バーバラさんはMSを示唆する最初のエピソードを 経験し、最新の脳MRIは、MSに関する空間的多発性（DIS）と時間的多発（DIT）の2010 McDonald基準に適合しまし た（増強病変部は認められませんでしたが、以前のMRIと比較して新しい病変部が認められました）。フィンゴリモドは 第二選択治療としてEMAによって承認され、ファンピリジンは歩行能力の改善のために承認されています。患者が針を 恐れているため、彼女はインターフェロンの治療に順守できないと思われます。 インターフェロンβ 結果として生じること： あなたはインターフェロンβを処方します。彼女は針を恐れているため、治療の順守を妨げ、疾患を管理する能力を低下 します。 説明： バーバラさんは針を恐れていると述べています。このため、おそらく治療の順守を低下させるでしょう。この患者には 経口の治療オプションがより適した代替治療になります。 フィンゴリモド 結果として生じること： あなたはフィンゴリモドを処方しますが、彼女は使用の基準に適合しないため、薬品へのアクセスを拒否されます。 説明： 欧州では、フィンゴリモドは第二選択治療として承認され、インターフェロンβでの治療にかかわらず活動性疾患の患 インターフェロンβ フマル酸ジメチル フィンゴリモド ファンピリジン
Pg.18
ファンピリジン 結果として生じること： あなたは、MSで歩行能力を改善するために承認されたファンピリジンでの治療を処方します。MSの進行には影響がな く、彼女は疾患を管理できません。 説明： ファンピリジン（カリウムチャンネルブロッカー）は、歩行の障害があるMS患者で、歩行能力を改善するために承認さ れています。この薬は、原因となっている疾患に影響しません。 バーバラさんはあなたの推奨に同意し、フマル酸ジメチルを開始します。彼女は、軽度で許容できる程度の下痢と悪心 を報告しますが、治療を順守します。彼女は時間が経つにつれてこれらの有害事象が低下したことを報告します。治療 の開始以来、再発はなく、総合障害度（Expanded Disability Status Scale、EDSS）に変化はありません（図4）。彼 女は1年後に治療を中止し、数ヵ月後に妊娠します。彼女は今、女の子の赤ちゃんを母乳で育てています。翌月に治療を 再開する予定です。 図4 総合障害度（EDSS）。症例2: 導入
エドワードさんは43歳で、既婚者で子供が二人います。彼は今、著名な電子機器会社の営業部門で働いています。 彼の神経学的疾患は、8年前に左眼で視覚のぼけと、眼を動かした時に後眼窩痛を感じた時に始まりました。彼は視神経 炎と診断され、3 gのメチルプレドニゾロンの静脈注入で治療を受けました。彼は何事もなく平穏に回復しました。完全 血球算定では顕著な所見はなく、CSFの生化学的解析も正常でした。オリゴクローナルバンドはCSFに認められました が、血清には認められませんでした（表2）。 表2：関連する臨床検査所見 視覚誘発電位で左側の視覚伝導路に潜時に遅延があることを確認し、脱髄性の病因を示唆しています。脳のMRIは、両 方の脳半球の脳室側角に隣接して境界が明瞭な卵状の病変部と、中小脳脚にあるいくつかのテント下病変部の存在を示 し、記述された病変のいずれもは増強を示しません（図5）。 検査 結果 免疫学 抗核抗体 陽性 1/80 抗壁細胞抗体 陰性 抗平滑筋抗体 陰性 抗ミトコンドリア抗体 陰性 抗LKM抗原抗体 陰性 抗レチクリン抗体 陰性 抗Ro (SS/A)抗体 陰性 抗SS-B/La抗体 陰性 微生物学 B burgdorferi IgG陰性 T pallidum IgG陰性 VIH 1-2 IgG陰性Pg.20
図5 エドワードさんの脳MRI。増強効果のない複数の病変部が認められる。 あなたはCIS（MSなどの炎症性脱髄性疾患を示唆する最初のエピソード）を診断します。患者は第2の再発を発症する危 険性が高いため、あなたは第一選択の病態修飾治療を開始することを彼に推奨します。[20] あなたの推奨にかかわらず、 エドワードさんはこの時点での治療を拒否します。しかし、彼は臨床と放射線のフォローアップに同意します。 CISの診断の1年後に実施されたフォローアップの脳MRIでは最大6箇所の新しい病変部が確 認されます。1箇所は皮質近傍でオープンリング状の強調があります。数ヵ月後に、彼は両眼 水平複視を経験し、それは彼が左側を見る時に主に現れます。彼は来院し、あなたは右眼に 核間性眼筋麻痺を確認します。あなたは彼をIVステロイドで再度治療します。彼は部分的に 回復しますが、左側を見る時に軽度の複視を引き続き経験します（EDSS 2.0）。 彼はやっと病態修飾治療を開始することに同意し、あなたがすべての治療オプションを説明 した後、彼は、週一回（週末）自分で注入できるように、筋肉内（IM）インターフェロンβ治療の開始を選択します。彼 は針をそれほど好きでなく、より頻繁に自分で注入したくないと説明します。また、この治療法は仕事の妨げになって いないと感じています。 1年目の治療中は、エドワードさんはあなたに相談する必要がありませんでした。このフォロ ーアップの来院で、あなたは彼に再発に伴う症状がないか確認します。しかし、彼は新しい 再発はないと否定します。彼の神経学的検査は、EDSSの進行もなく安定しています。しか し、治療開始後1年後に実施したフォローアップのMRIでは、増強効果のない4箇所の新しい 病変があります。エドワードさんは、治療を順守していたことを確認します。MRIの所見に基づいて、エドワードさんに何と伝えますか？
彼は、第二選択治療として、ナタリズマブなど、より積極的な治療に変更すべきである
1年目に再発がなく、MRIの所見も顕著ではないと彼を安心させ、12ヶ月後にフォローアップで来院させる 彼は6ヶ月後にフォローアップのために来院すべきであり、症状が現れたらあなたに通知すべきである 彼は酢酸ガラティラメルの毎日の注入に変更すべきである
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彼は6ヶ月後にフォローアップのために来院すべきであり、症状が現れたらあなたに通知すべきである 結果として生じること： エドワードさんはこの管理計画を受け入れ、インターフェロンβの治療を順守するつもりであると述べます。彼はまた、 再発を示唆する症状が現れたら、あなたに連絡し、治療の変更が必要になったら、その可能性を検討することに同意し ます。 正しい回答の説明： 1年目の治療中に臨床上およびMRI上での疾患活動性が認められると、それ以降の年の疾患の転帰に影響を与える可能性 があることを研究が示しています。[21]エドワードさんが治療を開始してから1年目に実施した脳MRで新しい病変部が複 数認められました。これらの病変部は増強病変ではないため、治療の開始後にすぐに現れた可能性があります。この症 例での推奨は、治療の1年目に臨床上の疾患活動性がなかったことを確認することです。神経学的検査で再発または変化 がなかったため、新しい症状が発現した場合連絡するように彼に指示すべきです。それによって、MSを管理するために 異なるアプローチを開始すべきかどうか評価できます。彼は一貫した臨床的および放射線学的なモニタリングが必要で す。フォローアップには6ヶ月の間隔が妥当です。ネタリズマブに切り替えると、不必要に危険性の高い有害事象に曝す ことになります。より頻繁に注入を必要とする、別の注入可能な薬剤（酢酸ガラティラメルなど）に切り替えても、よ り優れた有効性が得られない可能性があり、また治療への順守に影響する可能性があります。 彼は、第二選択治療として、ナタリズマブなど、より積極的な治療に変更すべきである 結果として生じること： あなたは彼の治療をネタリズマブに切り替えます。これは、不必要に進行性多巣性白質脳症（PML）を発現する危険性 に曝します。 説明： MRI上の疾患活動性だけでは通常、より積極的な治療が必要かを確認するには十分ではありません。より高い危険性の有 害事象に曝す治療法では、特に該当します。 1年目に再発がなく、MRIの所見も顕著ではないと彼を安心させ、12ヶ月後にフォローアップで来院させる 結果として生じること： あなたが安心させたため、患者は治癒したと考え、治療を中止します。 説明： 新しい症状がないことが、MRI上で新しい病変部が現れることより重要であるとエドワードさんを安心させることは、不 適切です。再発がなかったことを確認するために、詳細にわたるインタービューが必要です。将来の治療を決めるため にフォローアップのMRIが必要です。 彼は、第二選択治療として、ナタリズマブなど、より積極的な治療に変更すべきである 1年目に再発がなく、MRIの所見も顕著ではないと彼を安心させ、12ヶ月後にフォローアップで来院させる 彼は6ヶ月後にフォローアップのために来院すべきであり、症状が現れたらあなたに通知すべきである 彼は酢酸ガラティラメルの毎日の注入に変更すべきである彼は酢酸ガラティラメルの毎日の注入に変更すべきである 結果として生じること： エドワードさんは、針を使うため、治療を始めるのを躊躇しました。新しい治療法では、さらに順守する意思が弱くなり ます。 説明： 頻繁に注射することは彼のライフスタイルに合わないため、順守が低下する危険性があります。 半年に1回の定期的フォローアップ来院で、エドワードさんは、約2か月前に左腕にチクチク感を感じたと説明します。 その感覚は約1週間続きました。その症状が日常生活を妨げなかったため、特に連絡はしませんでした。あなたは再度の MRIを推奨し、治療を変更する可能性について彼と話し合います。 進行性多巣性白質脳症（PML）の危険性を増加させる要因でないのは以下のいずれですか？ MS症状を発現する年齢 JCウイルス抗体陽性の状態 免疫抑制薬剤の使用歴 2年を超えるナタリズマブの使用
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回答の説明： すべての薬剤には潜在的な副作用の危険性があります。 転帰を改善するため、患者用の治療を処方する前にどのような 副作用があるかを知る必要があります。 JCウイルスは、日和見感染であるPMLの原因となります。 PMLの危険性が高い 患者は、2年を超えるナタリズマブ治療を受け、以前の免疫抑制薬剤を服用し、JCウイルス陽性である患者です。[22] エドワードさんは3週間後にMRIを予約します。しかし、MRIを実施する前に、目まいがして歩行中に不安定に感じたた め、あなたの診察室を訪れます。神経学的検査では、左側の水平注視で軽度の複視（最近の再発からの後遺症）、左足 に軽度の近位感覚異常（腰筋の筋力 4/5）、両方の左端で中程度の測定障害が確認されます。彼は休息なしに、または 補助なしに500 m以上を歩行できますが、継ぎ足歩行は補助なしでは不可能であり、失調性歩行を示しています。あな たは再びIVステロイドで彼を治療し、彼は部分的に治癒しました。この最近の再発後の彼のEDSSスコアは3.0でした（ 以前の評価と比べると明らかに悪化しました）。 MS症状を発現する年齢 JCウイルス抗体陽性の状態 免疫抑制薬剤の使用歴 2年を超えるナタリズマブの使用 これらの最近の事象に基づいて、彼に何を推奨しますか？ より頻繁に投与する、別の第一選択薬（1日おきにインターフェロンの皮下注射（SC）、など）に変更すべきで ある 別の第二選択治療（ナタリズマブやフィンゴリモド）に切り替えるべきである 現在の治療を変更しないことを推奨する別の第二選択治療（ナタリズマブやフィンゴリモド）に切り替えるべきである 結果として生じること： あなたはMS用薬剤を効能の高い別の薬剤に変更します。彼の疾患は安定化します。 正しい回答の説明： エドワードさんのMSは数年間、低頻度のインターフェロン治療で安定していましたが、疾患が再び活動的になってい るようです。ナタリズマブとフィンゴリモドは、完全で適切な治療経過（通常は、1年以上の経過）にもかかわらず1回 以上の再発がある患者用に、EMAによって第二選択治療として承認されています。[23,24] さらに、昨年は1回の再発でな く、おそらく2回の再発があったと考えられます（彼はチクチク感を経験しました）。昨年の再発以後、彼のEDSSが悪 化しました。再発とEDSSの進行、MRI上の疾患活動性の増加（次のMRIによって実証されるでしょう）は、インターフ ェロンβ治療への応答の低下を示すと特定されている要因です。すべてを考慮すると、より効果的な薬剤に切り替えるこ とが、エドワードさんにとって今、最善の治療オプションであると考えられます。 より頻繁に投与する、別の第一選択薬（1日おきにインターフェロンの皮下注射（SC）、など）に変更すべきで ある 結果として生じること： あなたは、より頻繁なインターフェロン皮下注射の治療へ変更します。これは同様の効能を提供し、彼の疾患を安定化 させません。 説明： 別の第一選択薬をより高い頻度で投与する治療への変更は、もはや一般的な診療ではありません。彼の疾患を管理する 上で、その他の多くの治療オプションが今、利用可能です。 現在の治療を変更しないことを推奨する 結果として生じること： あなたは、すでに効能を失っているように見える、低頻度のインターフェロン治療をエドワードさんに継続します。彼 にもう一回再発が起こりました。 説明： エドワードさんは、インターフェロン治療への低い応答を予想する2つの臨床的要因（再発とEDSSの進行）がありま す。したがって、彼のMSを安定化させるために、あなたは別のアプローチを考慮した方がよいかも知れません。 より頻繁に投与する、別の第一選択薬（1日おきにインターフェロンの皮下注射（SC）、など）に変更すべきで ある 別の第二選択治療（ナタリズマブやフィンゴリモド）に切り替えるべきである 現在の治療を変更しないことを推奨する
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エドワードさんのMSは何年にもわたって低頻度のインターフェロン治療で安定していたが、疾患が再び活動的になって いるようであるとあなたは彼に説明します。彼にはインターフェロン治療への応答の低さを示す2つの臨床的要因、すな わち、再発とEDSSの進行があることに注目します。[25] エドワードさんのMSはほぼ10年前に診断されました。今、彼 は40代であり、以前では再発から回復しましたが、今回は回復できない可能性があります。彼のEDSSは今、3です。彼 は、身体障害の進行を予防するために、MSのコントロールを達成することが重要である、疾患の段階にいます。したが って、あなたは、彼がより効果的な治療に切り替えることを推奨し、第二選択薬剤としてナタリズマブまたはフィンゴリ モドのいずれかを開始することを提案します（表3）。 表3 承認済みの病態修飾治療 第一選択治療 • アレムツズマブ（IV）* • β-インターフェロン：インターフェロンβ-1a（IM、SC）、イ ンターフェロンβ-1b（SC） • フマル酸ジメチル（経口） • 酢酸ガラティラメル（SC） • テリフルノミド（経口） 第二選択治療 • アレムツズマブ（IV）* • フィンゴリモド（経口） • ナタリズマブ（IV） *注記：アレムツズマブは、臨床上または画像上の特徴によって定義される活動性再発寛解型 多発性硬化症(RRMS)の成人患者の治療に適応されます 警告：現在の治療で活動性がない疾 患、または安定化した疾患をもつ患者には推奨されません。[26] あなたは、PMLを発症する危険性が低いなど、各治療の利点と不利点のすべてについて話し合います（彼はJCウイルス 抗体陰性で、以前に免疫抑制療法を受けたことがありません）。家族と話し合った後、エドワードさんはナタリズマブが 最適な治療オプションであると決めます。推奨にしたがって、治療を開始する前に脳MRIを実施し、ナタリズマブ治療中 に新しい高信号病変の出現を監視するためにベースラインとして役立てます。 これらの経口薬剤の作用機序のどれが、リンパ系器官からのリンパ球移動の予防に関与しますか？ フマル酸ジメチル ファンピリジン フィンゴリモド テリフルノミド回答の説明： フィンゴリモドは、リンパ球のスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）受容体の機能的な拮抗薬として作用することによっ て、リンパ節からリンパ球が移行する能力を抑制し、リンパ球の喪失ではなく、リンパ球の再分布を促進します。これ によって、病原性リンパ球のCNSへの浸潤を低下できます（病原性リンパ球はCNSで神経の炎症と神経組織の損傷を起 こします）。ファンピリジンは、局所脱髄軸索の伝導を回復するカリウムチャンネルブロッカーです。テリフルノミド は、ミトコンドリアのジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼ（DHO-DH）（ピリミジンのデノボ合成をブロックする） の選択的、非競合的、可逆的阻害薬です。 エドワードさんはナタリズマブ治療で2年間、良好であるように見えました。しかし、一番最近のフォローアップで、 あなたは彼のJCウイルスの状態を再評価し、抗体陽転が認められました。今、彼はJCウイルス抗体陽性であり、PMLを 発症する危険性がより高くなりました。あなたが彼に説明した後、彼はナタリズマブの服用を継続しないことを決めま す。 フマル酸ジメチル ファンピリジン フィンゴリモド テリフルノミド この時点でエドワードさんにどの治療を推奨しますか？ 彼はインターフェロンでの治療を再開すべきである 彼は2年間安定したため、あなたは、治療の「休日」を取り、臨床的に、また脳MRIを繰り返すことで彼を綿 密に監視することを推奨する 彼はナタリズマブを終了して、経口薬剤に切り替えるべきである
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彼はナタリズマブを終了して、経口薬剤に切り替えるべきである 結果として生じること： エドワードさんは1つの経口薬剤に切り替えることに同意します。この薬剤は彼の疾患の活動性の再発を抑制し、安定し た状態に維持します。 正しい回答の説明： フィンゴリモドやフマル酸ジメチルなどの、新しい薬剤は疾患活性を抑制することが実証されており、この場合のよう に、患者が第一選択治療が成功しなかった場合に良好な治療オプションになる可能性があります。新しい薬剤を開始す る前に、ナタリズマブを停止した後に数カ月待機すべきかどうかの疑問は、まだ解決されていません。2つの免疫の変更 を起こさせる薬剤が同時に体内にあると、PMLの危険性を高める可能性があるという懸念が過去にはありました。しか し、フランスの多施設試験から得られた最近のエビデンスによると、ナタリズマブの休薬期間を長くすると、重大な再 発の危険性を高め、回復が不完全になるため、休薬期間は3ヶ月未満である必要があることを示唆しています。[27] 彼はインターフェロンでの治療を再開すべきである 結果として生じること： 3ヶ月間の休薬期間の後、あなたは彼をインターフェロン治療に戻し、再発が起こります。 説明： ナタリズマブは第二選択治療であり、通常は、インターフェロン治療などの第一選択治療にもかかわらず疾患の活動性 が認められる患者用です。デ・エスカレーション療法は、疾患を抑制するのに効果的な方法ではありません。 彼は2年間安定したため、あなたは、治療の「休日」を取り、臨床的に、また脳MRIを繰り返すことで彼を綿 密に監視することを推奨する 結果として生じること： あなたはナタリズマブを終了しますが、それに替わる治療を行いません。彼は数カ月以内に重度の再発を経験します。 説明： ナタリズマブを終了した後、疾患の活動が治療前のレベルに戻るか、またはそれより悪くなる可能性があります。ナタ リズマは、多くの場合、治療にもかかわらず疾患の活動が高い患者に処方されます。彼は活動性の再発を予防するため に、別の効果的なMS薬剤を必要とします。 2つの治療オプション（フィンゴリモドまたはフマル酸ジメチル）についてエドワードさんと話し合った後、彼はフィン ゴリモド治療に切り替えたいと述べます。短期間（2ヶ月間）の休薬期間の後、あなたは彼にこの治療を開始します。あ なたの診察室で、エドワードさんが心臓モニターを受けている間にあなたが最初の投与分を投与します。副作用は見ら れず、彼を帰宅させます。 9ヶ月後、彼は再発がなく安定した状態であり、EDSSスコアにも変化はありません。 彼はインターフェロンでの治療を再開すべきである 彼は2年間安定したため、あなたは、治療の「休日」を取り、臨床的に、また脳MRIを繰り返すことで彼を綿 密に監視することを推奨する 彼はナタリズマブを終了して、経口薬剤に切り替えるべきである参照文献
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