トリフルオロメチルケトン誘導体を用いた新規含フ ッ素有機化合物の合成研究
著者 佐々木 秀
学位名 博士（薬学）
学位授与機関 星薬科大学
学位授与年度 2013年度
学位授与番号 32676乙第204号
URL http://id.nii.ac.jp/1240/00000681/
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ト リ フ ル オ ロ メ チ ル ケ ト ン 誘 導 体 を 用 い た 新 規 含 フ ッ 素 有 機 化 合 物 の 合 成 研 究
Synthetic study of new fluorine contained organic compounds using trifluoromethyl ketone derivatives.
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佐 々 木 秀 （ Sasaki, Shigeru ）
論 文 内 容 の 要 旨
フ ッ 素 は 、塩 素 、臭 素 、ヨ ウ 素 と と も に 17 族 に 属 す る 元 素 で あ る 。し か し 、 同 じ ハ ロ ゲ ン 元 素 で も 、 塩 素 や 臭 素 の よ う に 我 々 に な じ み の 深 い 元 素 と は 大 き く 異 な り 、 フ ッ 素 あ る い は フ ッ 素 を 含 む 化 合 物 と な る と 、 大 学 の 専 門 課 程 に お い て す ら 、 実 験 に 用 い る こ と は 極 め て ま れ で あ る 。 し か し な が ら 、 医 薬 、 農 薬 の 分 野 で 既 存 の 医 薬 品 に フ ッ 素 を 導 入 す る こ と に よ り 、 著 し い 生 理 活 性 の 変 化 を も た ら す こ と が 明 ら か と な っ て い る 。 そ こ で 著 者 は 含 フ ッ 素 医 薬 品 中 に し ば し ば 登 場 す る ト リ フ ル オ ロ メ チ ル 基 に 着 目 し 、 有 機 化 合 物 に 容 易 に 導 入 可 能 な ト リ フ ル オ ロ メ チ ル ケ ト ン 誘 導 体 (TFMKs) を 用 い た 新 規 含 フ ッ 素 有 機 化 合 物 の 合 成 法 の 開 発 を 目 指 し た 。 す な わ ち 、 ト リ フ ル オ ロ メ チ ル 基 を 含 有 す る 化 合 物 の 合 成 に お い て 、 ト リ フ ル オ ロ メ チ ル ケ ト ン 部 位 を 有 す る 単 純 な 化 合 物 は 、 よ り 複 雑 な 化 合 物 を 合 成 す る た め の 有 用 な 合 成 中 間 体 と の 考 え か ら 、 新 た な 合 成 法 の 確 立 を 目 指 し た の で あ る 。 以 下 に 概 略 を 述 べ る 。
1， ト リ フ ル オ ロ メ チ ル ケ ト ン お よ び メ チ ル ケ ト ン の 官 能 基 選 択 的 還 元 反 応
TFMKs は 適 当 な グ リ ニ ャ ー ル 試 薬 と の 反 応 に よ り 、 Meerwein-Ponndorf-Ve
rley（ MPV ） 型 の 還 元 を 起 こ す こ と が 報 告 さ れ て い る 。 し か し 、 グ リ ニ ャ ー ル
試 薬 を 用 い た 還 元 で は 、 TFMKs は 還 元 で き る も の の 、 フ ッ 素 原 子 を 含 有 し な
い メ チ ル ケ ト ン 誘 導 体 (MKs) が 、 求 核 攻 撃 を 受 け て し ま う 。 そ こ で 、 TFMKs
に 対 し 、 MPV 型 の 還 元 を 起 こ す 様 々 な 有 機 金 属 試 薬 を 用 い て 反 応 性 を 検 討 し た
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と こ ろ 、 ジ エ チ ル 亜 鉛 を 用 い る こ と に よ り 還 元 反 応 が 進 行 す る こ と を 見 出 し た 。 ジ エ チ ル 亜 鉛 は 通 常 、 還 元 剤 と し て は 用 い ら れ て お ら ず 、 フ ッ 素 を 含 有 し な い MKs で は 還 元 反 応 は 進 行 し な い 。そ こ で 、ジ エ チ ル 亜 鉛 に よ る 還 元 反 応 が 官 能 基 選 択 的 に 進 行 す る と 考 え 、 TFMKs お よ び MKs の 混 合 物 を 用 い て 、 様 々 な 条 件 で 検 討 を 行 っ た 。 そ の 結 果 TFMKs の み が 還 元 さ れ る こ と を 見 出 し た 。 さ ら に 、 上 記 の 反 応 と は 逆 の 選 択 性 を 持 つ 反 応 、 す な わ ち TFMKs 共 存 下 に お け る MKs の 選 択 的 還 元 反 応 の 開 発 を 行 っ た 。そ の 結 果 、塩 化 セ リ ウ ム と 水 素 化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム を 組 み 合 わ せ た 反 応 を 適 用 す る こ と に よ り 、 高 い 官 能 基 選 択 性 で フ ッ 素 を 含 有 し な い MKs の み が 還 元 さ れ る こ と を 明 ら か に し た 。 ま た 、 新 た に 見 出 し た 官 能 基 選 択 的 な 還 元 反 応 の 一 般 性 の 証 明 も 行 っ た 。
2， ジ エ チ ル 亜 鉛 ‐ 第 2 級 ア ミ ン 触 媒 を 用 い た ト リ フ ル オ ロ メ チ ル ケ ト ン の 直 接 的 ア ル ド ー ル 反 応
ジ エ チ ル 亜 鉛 を 用 い た TFMKs の 官 能 基 選 択 的 還 元 反 応 の 際 、 副 生 成 物 と し て 得 ら れ る ア ル ド ー ル 付 加 体 に 着 目 し 、 著 者 は ジ エ チ ル 亜 鉛 の 構 造 を 修 飾 す る こ と に よ り 、 選 択 的 に ア ル ド ー ル 反 応 の み を 進 行 さ せ る 新 た な 反 応 の 開 発 を 目 指 し た 。そ の 結 果 、触 媒 量 の ジ エ チ ル 亜 鉛 お よ び N,N ’ - ジ メ チ ル エ チ レ ン ジ ア ミ ン (DMEDA) 触 媒 を 用 い る こ と で 効 率 的 に 直 接 的 ア ル ド ー ル 反 応 が 進 行 す る こ と を 見 出 し た 。
さ ら に 、 本 ア ル ド ー ル 反 応 が 一 般 性 の あ る 有 用 な 反 応 で あ る こ と を 証 明 す る
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た め に 、 各 種 の TFMKs お よ び MKs を 用 い て ジ エ チ ル 亜 鉛 -DMEDA 触 媒 を 用 い た 直 接 的 ア ル ド ー ル 反 応 を 検 討 し 一 般 性 の 証 明 を 行 っ た 。
3，Dy(OTf)
3－ PYBOX 触 媒 を 用 い た ト リ フ ル オ ロ メ チ ル - エ ノ ン と イ ン ド ー ル 類 の 不 斉 フ リ ー デ ル － ク ラ フ ツ ア ル キ ル 化 反 応
ト リ フ ル オ ロ メ チ ル 基 が 電 子 求 引 性 基 で あ る に 着 目 し 、 共 役 ト リ フ ル オ ロ メ チ ル ケ ト ン を 求 電 子 剤 と し て 用 い た 新 規 含 フ ッ 素 有 機 化 合 物 の 合 成 法 に つ い て 検 討 を 行 っ た 。 す な わ ち 、 TFMKs の 強 い 電 子 求 引 性 に よ り 活 性 化 し て い る 炭 素 － 炭 素 2 重 結 合 を 有 す る ト リ フ ル オ ロ メ チ ル - エ ノ ン 誘 導 体 が 、 イ ン ド ー ル と の フ リ ー デ ル － ク ラ フ ツ ア ル キ ル (F-C) 反 応 に 応 用 出 来 る と 考 え た の で あ る 。 様 々 な 条 件 検 討 の 結 果 、 ラ ン タ ノ イ ド ト リ フ ラ ー ト を 用 い る こ と で イ ン ド ー ル の 3 位 に て ト リ フ ル オ ロ メ チ ル - エ ノ ン に 対 し 1,4- 付 加 反 応 が 進 行 す る こ と を 見 出 し た 。続 い て 、中 心 金 属 に ラ ン タ ノ イ ド 系 ト リ フ ラ ー ト を 選 択 し 、 配 位 子 と し て 入 手 容 易 な キ ラ ル な ビ ス オ キ サ ゾ リ ン を 用 い る こ と で 本 反 応 を 不 斉 触 媒 反 応 に 展 開 し た 。 そ の 結 果 、 ジ ス プ ロ シ ウ ム ト リ フ ラ ー ト お よ び PYBOX を 組 合 せ た 触 媒 が 有 効 で あ る こ と を 見 出 し た 。 本 反 応 は 、 ト リ フ ル オ ロ メ チ ル -エ ノ ン に 芳 香 環 が 共 役 す る 場 合 、 芳 香 環 上 の 置 換 基 の 位 置 や 電 子 的 性 質 に か か わ ら ず 高 い 立 体 選 択 性 で 付 加 体 が 得 ら れ た 。ま た X 線 結 晶 構 造 解 析 に よ り 得 ら れ た 付 加 体 の 絶 対 配 置 を 決 定 し た 。
4 ，ブ レ ン ス テ ッ ド 酸 触 媒 を 用 い た ト リ フ ル オ ロ メ チ ル - イ ノ ン と イ ン ド ー ル 類 の フ リ ー デ ル － ク ラ フ ツ ア ル キ ル 化 反 応
エ ノ ン の 炭 素 ― 炭 素 2 重 結 合 を 3 重 結 合 に 変 換 し た ト リ フ ル オ ロ メ チ ル -
イ ノ ン と イ ン ド ー ル の F-C 反 応 は 報 告 さ れ て い な い 。そ こ で 著 者 は ト リ フ ル オ
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ロ メ チ ル - イ ノ ン を 用 い た イ ン ド ー ル と の フ リ ー デ ル － ク ラ フ ツ ア ル キ ル 化 反 応 を 行 う こ と と し た 。 そ の 結 果 、 安 息 香 酸 を 触 媒 と し て 用 い る こ と で イ ン ド ー ル の 3 位 に て ト リ フ ル オ ロ メ チ ル - イ ノ ン に 対 し 1,2- 付 加 反 応 が 進 行 し ト リ フ ル オ ロ メ チ ル プ ロ パ ル ギ ル ア ル コ ー ル が 得 ら れ る こ と を 見 出 し た 。 さ ら に 、 本 反 応 が 一 般 性 の あ る 有 用 な 反 応 で あ る こ と を 証 明 す る た め に 、 各 種 ト リ フ ル オ ロ メ チ ル - イ ノ ン お よ び イ ン ド ー ル 誘 導 体 を 用 い て 安 息 香 酸 触 媒 を 用 い た F-C 反 応 を 検 討 し 一 般 性 の 証 明 を 行 っ た 。
ま た 、 得 ら れ た ト リ フ ル オ ロ メ チ ル プ ロ パ ル ギ ル ア ル コ ー ル に ト リ フ ル オ ロ 酢 酸 を 酸 触 媒 に 用 い て イ ン ド ー ル 誘 導 体 を 反 応 さ せ る こ と で 、 含 フ ッ 素 非 対 称 ビ ス イ ン ド リ ル 誘 導 体 が 高 収 率 で 得 ら れ る こ と を 見 出 し た 。
以 上 、 著 者 は ト リ フ ル オ ロ メ チ ル ケ ト ン お よ び メ チ ル ケ ト ン 誘 導 体 の 官 能 基
選 択 的 還 元 反 応 、 直 接 的 ア ル ド ー ル 反 応 、 並 び に 不 飽 和 ト リ フ ル オ ロ メ チ ル ケ
ト ン 誘 導 体 を 用 い た フ リ ー デ ル - ク ラ フ ツ ア ル キ ル 化 反 応 お よ び 含 フ ッ 素 非 対
称 ビ ス イ ン ド リ ル プ ロ ピ ン 誘 導 体 の 合 成 を 達 成 し た 。
学 位 授 与 機 関 星薬科大学
ｻｻｷ ｼｹﾞﾙ
佐々木 秀 （埼玉県）
学 位 の 種 類 博士（薬学）
学 位 記 番 号 乙 第２０４号 学 位 授 与 年 月 日 平成26年3月15日 学 位 授 与 の 要 件
学 位 論 文 の 題 名 氏 名 ( 本 籍 )
学位規則第4条第2項該当者
トリフルオロメチルケトン誘導体を用いた新規含フッ素有機化合物の合成研
究
論文審査の結果の要旨及び担当者
氏 名
佐々木 秀
論文審査担当者
主査 教授 東山公男 ◎ 副査 教授 津吹政可 ⑥ 副査 教授 杉。和幸 ⑳
題 目
