芳香族有機溶剤の生体内運命
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(2) 1634. 神. る 目 的 で,ま. 谷. ず トル エ ンの 負 荷 量 と生 体 の 代 謝. 能 力 と の 関 係 に 注 目 した.そ. し て ラ ッ トに 各 種. の 量 の トル エ ン を 注 射 して,尿. 中馬尿 酸排 泄量. 次. 郎. mm,移. 動 相:メ. /0.2,流 検 出 器:. UV254nmで. を 定 量 し て 投 与 量 と の 量 ・影 響 関 係[dose effect relationhip(広 トル エ ン と 共 に,遅. 義)]を. m‑メ. 実. シ レ ン を 用 い て,尿. チ ル 馬 尿 酸(m‑MHA)排. 中. 泄 量 の定 量 を. 実 験材 料 と実験 方法. ラ ッ ト(雌,平. 均 体 重230g)を. 度 調 整 した 飼 育 室 内 で 水 と飼 料(オ 固 型 飼 料)を. 1)ト. 験. 成. ル エ ン 及 びm‑キ. 尿 酸(HA)及. 績. 自 由 に 与 え て,一. シ レ ン投 与 時 の 尿 中 馬. びm‑メ. チ ル 馬 尿 酸(m‑MHA). 排 泄 量 の 経 日変 化. 温. リエ ン タ ル. 匹ず つ採尿 ケー. moles/kgず. つ 腹腔 内 に投 与 した後 の尿. 中HA,. m‑MHAの. 排 泄 量(m. A, B]に. に投 与 量(モ. ル 数)に. 1]に. 示 す.ま. に つ い て は 投 与 前 の 平 均HA量 増 加 量 に つ い て 計 算 し た.即 排 泄 は1日. シ レ ンとそ れぞ れ の尿 中. 日の排 泄 量 の他. 対 す る代 謝 率 を 加 え て 総. 括 し た 成 績 を[Table. II. ① トル エ ン及 びm‑キ. moles/kg/day). 示 し,各. ジ に 入 れ て 実 験 に 用 い た. 実験 方法. シ レン をそ れ ぞ. れ1.5m. を[Fig1. 実験 動物 Wister系. 110kg/cm2,. あ っ た.. ラ ッ トに トル エ ン 及 びm‑キ. 行 い 同 様 に 量 ・影 響 関 係 の 検 討 も行 っ た.. I. 酸=20/80. 力:. 検 討 し た.又,. 乾 性 シ ンナ ー 成 分 と して 広. く用 い ら れ て い るm‑キ. タ ノ ー ル/水/酢. 量0.7ml/min,圧. い で2日. 目 が 多 く,そ. た, HA. を さ し引 い た ち,尿. 中HAの. の 殆 どが 排 泄 さ れ,次. 目 に 多 く, 3日 目 に ほ ぼ正 常 に 回 復 し. 代 謝 産 物 と の 量 ・影 響 関 係 に 関 す る 実 験: (ラ ッ トへ の投 与)ラ ル エ ン或 い はm‑キ 8.2m. moles/kgず. 射 を行 い,注. ッ トを1群 数 匹 と し て ト シ レ ン を1.025; 2.05; 4.1;. つ 各 群 の ラ ッ トに 腹 腔 内 注. 射 群 と し た.ト. ル エ ン, m‑キ. シ. レ ン を投 与 し な い 数 匹 を対 照 群 と した. ② 尿 中代 謝 産 物 排 泄 の 経 日変 動 に 関 す る 実 験 ト ル エ ン 及 びm‑キ moles/kgず. シ レ ン を そ れ ぞ れ1.5m. つ 腹 腔 内 に 注 射 し,経. 日的 に それ. ぞ れ の尿 中 代 謝 産 物 量 の 変 化 を観 察 した. ③ 尿 中HA及. びm‑MHAの. 定量 法. 緒 方 ら の 方 法16)に 従 っ て 高 速 液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィー に よ っ て 定 量 し た.試. 料 尿0.5mlを. 試 験 管 に 入 れ,水0.5mlを. 内 部 標 準 と し てo‑. メ チ ル 馬 尿 酸(10mg/ml東. 京 化 成)を0.1mlを. 添 加 す る.更. に,塩. と し 食 塩 を 約0.3g入 10%メ. 酸 を1滴. ず つ 加 えpHを2. れ て よ く混 合 し た.次. タ ノー ル 含 有 エ チ ル エ ー テ ル3mlを. え て 振 盪 し,エ ー テ ル 層 を採 集 す る.こ 操 作 を2回. の抽 出. く り返 し,抽 出 液 を合 せ そ の う ち3. mlを と り,窒 を0.5mlの. で 加. 素 ガ ス 送 風 下 に 乾 固 し た.残. メ タ ノ ー ル で 溶 解 し,高. マ ト グ ラ フ(日. 立:. 635型)に. 査. 速 液体 クロ. よ り分解 定 量 を. Fig.. 1‑A. Urinary the. urine. Excretion. 行 っ た.測. 定 条 件 は,充 慎 剤: Nucleosil. (Mucherey‑Nagel),カ. ラ ム:. 5 c18. 4.0mm×150. per. body. ±SEM). excretion of. rat. of. hippuric. administerd. were. expressed. weight. (kg). as per. acid toluene.. day.. m. moles (mean. in.
(3) •~. 芳香族 有機 溶剤 の生 体 内運命 Table. 1635. 2-A. Urinary. increased. excretion. and. metabolic rate. Table. Fig. 1-B. Urinary ic. excretion. acid. in. the. m-xylene.. of urine. Excretion. m.moles. per. body. m-methyle of. rat. was. Urinary. excretion. の そ れ は,. (kg). per. 0.015±0.003m. day. の 総 排 泄 量 の2%)で m‑MHAの. ±0.080m 96%),. 目 の 増 加HA排. moles/kg(3日 2日. moles/kg(3日. 泄 量 は0.790. 0.020±0.004m. 間 の 総 排 泄 量 の2%),. Table. 0.18m. 間 の 総 排 泄 量 の. 目 の そ れ は,. rate. moles/kg(3日 あ っ た.ま. 排 泄 経 過 は,尿. 様 な 経 日 変 化 を 示 し た,即 ち1日. metabolic. 目. moles/kg(3日. た,尿. 中HAの ち1日. 0.05±0.03m. 量 の5%),. 目 が,. 目 の そ れ は,. 1 Urinary excretion rate of HA and m-MHA in the urine of rat admi nisterd toluene and m-xylene, respectively.. * metabolic rate (%)=. increased excreated HA(moles)/ administered toluene (moles). 100. ** metabolic rate (%)=. excreated m-MHA (moles)/ administered m-Xylene (moles). •~100. 0.79±. 間 の 総 排 泄 量 の90%). moles/kg(3日 3日. 中. 排 泄 と 同. で 尿 中 代 謝 産 物 の 殆 ど が 排 泄 さ れ2日 は,. 3日. 間. as. (mean•}SEM). て い た.即. and. hippur administerd. expressed. weight. 2-B. 目のそ れ 間 の総 排 泄. 0.03±0.005m.
(4) 1636. 神. 谷. 次. 郎. 投 与 量0〜2.05m. moles/kgま. で は トル エ ン 投. 与 量 と尿 中HAの. 増 加 量 と の 間 に は,ほ. 例 関 係 が 成 立 し て い る が,こ. ぼ比. の範 囲 を越 え る と. こ の 直 線 関 係 の 勾 配 が0〜2.05m. moles/kg投. 与 に 比 べ て 穏 や か に な っ て い る.ま. た,. m‑キ. シ レ ン投 与 ラ ッ トの 投 与 量 と排 泄 量 と の 関 係 は [Fig, 2‑B]の. 示 す 如 く で あ り,ト. 場 合 と ほ ぼ 同 様 で,投 moles/kgま. Fig.. 2-A. Relationship administerd. between dose of toluene and cumulated amounts. of execeated urinary. HA.. で は ほ ぼ 直 線 関 係 が 認 め ら れ た. 考. 察. トル エ ン 及 びm‑キ. シ レ ンの生 体 内 に お ける. 主 た る 代 謝 経 路17,18)をFig お い て は,投. 3,. 4に 示 す.人. 与 トル エ ンの 約20%が. 泄 さ れ,約80%が る.又,. ルエ ンの. 与 量0〜2.05m. 馬 尿 酸 と して 尿 中 へ 排 泄 さ れ. o‑, m‑, p‑Cresolと. れ る の は1%以. して尿 中へ 排 泄 さ. 下 に す ぎ な い.キ. て は,生 体 に取 り込 ま れ た 後, の う ち1個. に. 呼 気 中 に排. シ レンに おい 2個 の メ チ ル 基. が 酸 化 さ れ,メ チ ル 安 息 香 酸 と な り,. グ リ シ ン抱 合 に よ り メチ ル 馬 尿 酸 と し て 尿 中 へ 排 泄 さ れ る.又,キ る量 は2%以. 本 実 験 で は,ラ m‑キ Fig. 2-B. Relationship. between dose of m-xylene. administerd. and cumulated. excreated. urinary. amounts. of. ッ トを用 い,ト. ,生. トル エ ン, m‑キ. シ レ ン を そ れ ぞ れ1.5m. つ 腹 腔 内 投 与 し た 場 合 の 尿 中HA の 排 泄 量 の 経 日変 化:. 実 験 成 績 の 項 に 示 す よ う に,ラ. 又,増 4日. 間 の 総 排 泄 量 の3%)で. 加HA排. 泄 量, m‑MHA排. 目 は 殆 ど0を. m‑MHA量. は,. 示 し た.従. 3日. あ っ た.. 泄量 ともに っ て,. HA,. 目 まで の排 泄 量 を総 排 泄. 体内. 運 命 を追 及 した.. 及 びm‑MHAと. moles/kg(3日. ル エ ン或 い は. シ レ ンの 尿 中 代 謝 産 物 を 測 定 し. moles/kgず. m-MHA.. シ レノール と して排 泄 さ れ. 下 に す ぎ な い.. 与 し た トル エ ン又 はm‑キ. ッ トに お い て 投. シ レ ン は0‑24時. 殆 ど 排 泄 さ れ る こ と が 認 め ら れ た.緒 の ボ ラ ン テ ィ ア に よ る196ppm曝 HA量. 間に. 方 ら13). 露 後 の尿 中. の 半 減 期 は10時 間 で あ り,暴 露26時 間 後. 量 と し た.以 後,こ れ を総 排 泄 量 と し て 用 い る.. で ほ ぼ 平 常 値 に 回 復 して い る と い う報 告 と ほ ぼ. 2)ト. 一 致 を示 し た .. ル エ ン,及. びm‑キ. シ レ ンの投 与量 と尿. 投 与 量 と 尿 中 代 謝 産 物 排 泄 量 と の 関 係;. 中代謝 産物 の排 泄 量 との 関係 前 項 の 成 績 か ら,投 与 さ れ る3日. 目まで に投. 人 体 負 荷 量 と排 泄 量 と の 関 係 に つ い て,池. 田は. 与 量 の殆 どが 排 泄 さ れ る こ と が推 定 さ れ たの. ト リ ク ロ ロ エ チ レ ン で は 気 中 濃 度 の200ppmま. で,. で は気 中濃 度 と代謝 濃 度 の間 に直接 関係 が ある. 3日 目 ま で の 累 積 排 泄 量 を 総 排 泄 量 の 指 標. と し て トル エ ン及 びm‑キ. シ レ ンの投 与量 と総. と 認 め た19).一. 方,パ. ー ク レ ン は , 50ppmま. 次 い で,代. 謝 率 の 算 出値 を 加 え て 総 括 した もの. で は 両 者 の 間 に 直 接 関 係 が あ る が ,こ れ を越 え て, 200ppmま で は 明 ら か に 気 中 濃 度 に対 す る. を[Table. 2 A,. 排 泄 量 の 低 下 が み ら れ る と 報 告 し て い る.. 排 泄 量 と の 関 係 を[Fig. B]に. 2 A,. 示 す.即. B]に. 示 し た.. ち,ト. ルエン.
(5) 芳香 族 有機 溶剤 の生体 内運 命. Fig. 3 Metabolic pathways. 1637. of toluene.. 響 関 係 の 直 線 関 係 が 成 立 し な く な り,肝(肝 に お け る 代 謝 速 度(能. 力)が. 臓) 減 少 し,一 定 の 限. 界 が あ る こ と が 推 定 さ れ た. こ の 成 績 は,次 報 の 四塩 化 炭 素 投 与 後 の トル エ ン, m‑キ. シ レ ン代 謝 に 関 す る 検 討 の 基 礎 的. 研 究 と し て も有 効 で あ っ た. 結 Fig. 4 Metabolic. pathways. トル エ ン及 びm‑キ. of xylenes.. 論 シ レ ン を ラ ッ トの 腹 腔 内. に注 射 後 の 尿 中代 謝 産 物 を測 定 し,以 下 の 成 績 を得 た. トル エ ン に つ い て は,そ で あ る.そ. のTLVは100ppm. 1)ト. し て 緒 方 ら18)の 人 工 暴 露 室 の 実 験. に よ っ て200ppmま. で は,吸. 収 量 とHA排. と の 間 に 直 線 関 係 を認 め て い る.し エ ン, m‑キ. 泄量. 間暴 露 の吸 入. びm‑メ. 両 代 謝 産 物 は と もに,尿 日 目 に排 泄 さ れ,又,. ル 比)で,ト. の 体 重60kgと. 仮 定 し て, 0.71m. は, 56.93±24.45%を. 出 され る.今. 回 の投 与 実 験 で,量. 算. ・影 響 関 係 を. た も つ 限 界 量 は 上 記 よ り ラ ッ トで は, 2.05m moles/kgを. 示 し た(一. た 値).ラ れ ば2.05m 0.71m. に計算 し. ッ トと 人 の 代 謝 能 力 が 同 じ と仮 定 す moles/kgの. moles/kgを. 限 界 値 は200ppm,. 越 え て い る こ と と す る.即. ち,今 回 の 実 験 よ り,ト. 2)ト. ル エ ン,キ. シ レ ンにお. いて も投 与 量 が 一 定 量 を越 え た 場 合 に は 量 ・影. ル エ ン は55±5.8%,. m‑キ. シレン. 示 した.. ル エ ン の 投 与 量 と尿 中 馬 尿 酸 排 泄 量 と の. 関 係 に つ い て,. 定 濃 度 の長 時 間 の吸 入. の 場 合 との 比 較 は 完 全 で は な い が ,仮. 中 排 泄 量 の 殆 どが1. 3日 目 に は ほ ほ投 与 前 の. レベ ル に 回復 した.投 与 暴 露 す る 尿 中排 泄 率(モ. 量 を ラ ッ トの 腹 腔 内 の 注 射 量 に 換 算 す る と,人 moles/kgと. シ レ ン投 与 時 の 尿 中 馬 チ ル 馬 尿 酸(m‑MHA). 排 泄 量 の 経 日 変 動 に つ い て,. か し,ト ル. シ レ ンの高 濃 度 の暴 露 につ い ては. 報 告 さ れ て い な い. 200ppm/8時. ル エ ン及 びm‑キ. 尿 酸(HA)及. トル エ ン投 与 量0〜2.05m で は,ト. moles/kgの. 範 囲. ルエ ン投 与 量 と尿 中 馬 尿 酸 の 増 加 量 と. の 間 に は,ほ. ぼ 比 例 関 係 が 成 立 して い た . 2.05. m moles/kgを. 越 え る と 両 者 間 の 勾 配 が0〜. 0.25m moles/kg投 3). m‑キ. m‑MHAの. 与 に比 べ て 緩 や か に な っ た.. シ レ ン 投 与 ラ ッ トの 投 与 量 と 尿 中 排 泄 量 の 関 係 に つ い て,.
(6) 1638. 神. 谷. 次. た 緒 方 正 名 教 授 に深 く感 謝 の 意 を表 し ま す.又,. ト ル エ ン の そ れ と ほ ぼ 等 し く2.05m moles/kgま. で は 直 線 関 係 を 示 し,そ. 郎. れ を越 え. 実験 に御 意 見,御 協 力 い た だ い た藤 沢 邦 康 氏 に感. る と両 者 者 の 勾 配 が 緩 徐 に 左 っ た.. 謝 の意 を表 します. 本 論 の 要 旨 は,第53,. 稿 を終 え る にあ た り,御 指 導,御 校 閲 い た だ い. 文 1.. Williams. RT:. 54回 日本 産 業 衛 生 学 会 で. 発 表 した.. 献. The metabolism of aromatic hydrocarbons. (methyl benzenes),. in Detoxication. Mechanisms 2nd ed, Chapman and Hall, London (1959) pp 194-196. 2.. Gilette JR:. Side chain oxidation of alkyl substituted ring compounds:. I.. Enzymatic oxidation of. p-nitrotoluene. J Biol Chem (1959) 234, 139-143. 3. Astrand I: Toluene exposure I, Concentration in alveolor air and blood at rest and during exercise. Work-Environ 4.. Health (1972) 9, 119-130.. Bradodej Z: Beurteilung der Gefahrdung durch Toluol in der Industrie Mitteis der Hippursaure Bes timmung im Harn. Arbeits Med Sozial Med Arbeitshug. (1968) 3, 254.. 5.. Srbova J and Teisinger J:. 6.. Gerarde HW: Toxicology and Biochemistry of Aromatic Hydrocarbons. Elsevier Publishing Co., Am. On the metabolismus of toluene. Prac Lek. (1953) 5, 259-263.. sterdam (1960) pp 141-150. 7.. Srbova J and Teisinger J:. Absorption and elimination of toluene in man. Prac Lek. (1952) 4, 41. -47. 8.. Teisinger J and Srbova J: Lelimination de I'acide benzoique dans I'urine etson rapport avec Ia con -cenration maximum tolerable de toluene dans I'air. Arch mal Prof Med Trav Secur Soc (1955) 16, 216 -220 .. 9.. ACGIH: Biological Exposure Indices Committee,. Threshold limit value for chemical substance in the. work environment and biological exposure indices with intended chanes for 1984-1985. 10.. 緒 方 正 名:ト. 11. Patty FA:. ル エ ン 障 害 に 関 す る 検 討,. J Ind. Industrial Hygine and Toxicology.. Health. (1981). 23, 3‑32.. 2nd revised edition,. lnterscience,. New York, (1962). pp1226-1241. 12. Ogata M, Sugiyama K and Morishita H: Studies on poisoning (IV), Toluene concentration in air and urinary hippuric acid measured by paper chromatography. and mass screening examination. method.. Acta Med Okayama (1962) 16, 283-292. 13. Ogata M, Tomokuni K and Takatsuka Y: Urinary excrerion of hippuric acid and m- or p-methyl hip puric acid in the urine of persons exposed to vapors of toluene and m- or p-xylene posure, Br J Ind Med (1970) 27, 43-50. 14. Engstorm K, Husman K and Pfaffli P: exhaled and urine analysis, 15. Gerarde HW:. Evaluation of occupational exposure to xylene by blood,. Scand J Work Environ Health (1978) 4, 114-121.. Industrial Hygine and Toxicology, Pattyed, Interscience. pp 1226-1234. 16. Ogata M and Taguchi T: quid chromatography:. as a test of ex. Publisher,. New York (1962). Quantitatie analysis of urinary glycine conjugates by high performance li. excretion of hippuric acid and methylhippuric acids in the urine of subjects ex. posed to vapours of toluene and xylenes,. Int Arch Occup Environ Health (1986) 58. 121-129.. 17.. ACGIH編,緒. 方 正 名 訳:生. 物 学 的 暴 露 指 標,同. 文 書 院,東. 京(1987). pp 72‑77. 18.. ACGIH編,緒. 方 正 名 訳:生. 物 学 的 暴 露 指 標,同. 文 書 院,東. 京(1987). pp 85‑87.
(7) 芳 香族 有機 溶剤 の生 体 内運 命 19. Ikeda M, Ohtsuji T, thicholroethanol. 1639. Imamura T and Komoike Y: Urinary excretion of total trichloro-compounds,. and tricholrothylene and tetracholro-ethylene,. Br J Ind Med (1972) 29, 328-333..
(8) 1640. Fate. 神. of aromatic urine. solvents of rats. 谷. 次. in animals.. I. Excretion. administered. Jiroh Department Okayama. toluene. and. of metabolites. in the. m-xylene.. KAMIYA of Public. University. (Director:. 郎. Prof.. Health,. Medical. School.. M. Ogata). The metabolism of toluene and m-xylene, which were injected into rats, was studied. A linear relationship existed between the amount of toluene injected into rats and urinary HA in the range of over 0 to 2.05m moles/kg of toluene. The same relationship was noted with m-xylene. Amounts of HA and m-MHA excreted in urine decreaed with the lapse of time from the 1st to 3rd day. The amounts recovered to the level before the injection on the 3rd day..
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