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(1)

Section 2.7.6 Synopsis of Individual Studies

⑤ 治療点数

本剤投与終了時の平均値は I 群 24.2 点， II 群 43.1 点でいずれも BDP-CFC 投与終了時と比較して平均値は増加しているが，増加の程度は少なかった．

⑥ 喘息点数

本剤投与終了時の平均値は I 群 28.0 点， II 群 47.6 点でいずれも BDP-CFC 投与終了時と比較して平均値は増加したが，増加の程度は少なかった．

（3）同等性を示すことを意図した実対照薬を用いた試験

I 群（1 回 100 μ g/吸入を 1 吸入，1 日 2 回群）と II 群（1 回 200 μg/ 吸入を 1 吸入，1 日 2 回群）とも起床時 PEFR 変化量はそれぞれ投与終了時で平均 8.1 L/min，0.0 L/min と小さく，この結果，本試験の主解析（群内比較）では，BDP-CFC 400 μ g/日と本剤 200 μg/

日とは等価（I 群）， BDP-CFC 800 μg/ 日と本剤 400 μ g/日とは等価（ II 群）と考えられ，

本剤と BDP-CFC の効力比は本剤：BDP-CFC =2：1 と推定された．本項では，当該データ

を用いて，I 群と II 群間，すなわち製剤間の比較を行い，同等性を検討した．I 群と II 群は，それぞれ肺機能の重症度や本剤投与量が異なり，単純に比較することに問題がある．

しかし，本剤と BDP-CFC とは 2：1 の効力比であることを前提とすると，BDP-CFC から本剤へ等価で投与を切り替えた場合の BDP-CFC からの変化量は理論的にはゼロである．

また，投与前の PEFR は，投与後の PEFR の変化量に影響を及ぼしていない（p = 0.5765）．

したがって，肺機能の重症度が変化量に影響を与えず，BDP-CFC 400 μ g→本剤 200 μ g の群（I 群）及び BDP-CFC 800 μ g→本剤 400 μ g の群（II 群）は，ともに BDP-CFC からの変化量は同じと仮定でき，両群は比較可能と考えられた．ただし，比較可能性を高めるため，PEFR に影響があると考えられる年齢層，性別にて調整した．

表 2.7.6.4.1.2-10 起床時

PEFR

の変化量における群間の差の

90%両側信頼区間 90%

両側信頼区間（

L/min

）^{* 1} 時期差（I群-II群）下限値上限値

1

週時

4.8 -5.5 15.1

2

週時

2.1 -7.2 11.5

3

週時

2.7 -5.6 11.1

4

週時

-0.1 -8.9 8.6

5

週時

4.1 -8.8 17.0

6

週時

8.7 -3.5 20.9

7

週時

13.6 1.8 25.5

8

週時

9.6 -1.5 20.7

全期間を通じた総括的な平均

PEFR

の変化量（Mean change from baseline

over time

）^{* 2}

4.2 -5.2 13.7

固定効果

Num DF Den DF F value p value

群

1 53.4 0.56 0.4559

群

×時期 7 389 1.49 0.1693

時期

7 389 0.77 0.6107

年齢層（Continuous)

1 53.2 17.81 < 0.0001

性別

1 53.3 0.48 0.4915

*1：患者を変量効果，背景因子（6区分の年齢層，性別）及び群（I

群，II群）を固定効果とする線形混合効果モデルを用いて算出．

*2：患者を変量効果，背景因子（6区分の年齢層，性別），群（I群， II群），時期（1，2，3，4，5

，6，7，8），群× 時期を固定効果とする線形混合効果モデルを用いて算出

(2)

Section 2.7.6 Synopsis of Individual Studies

表 2.7.6.4.1.2-10に，評価時期ごとの起床時

PEFR の変化量及び全期間を通じた総括的な起床時 PEFR の変化量（ Mean change from baseline over time）の，それぞれ調整平均値の差（ I 群-II 群）の 90% 両側信頼区間及び分散分析表を示した．総括的な起床時 PEFR の

変化量の 90%両側信頼区間は-5.2～13.7 L/min であった．今回，PEFR の変化量を指標に

同等性を判断する許容差の設定が事前になされていないが，本邦では非劣性試験，同等性試験のマージンとして通常Δ=15～20 L/min が用いられている

²⁰^，²¹^）

．また，本試験ではプラセボ投与群を設定しなかったが，海外で実施した試験

¹⁹⁾

の結果，実薬投与群では本試験と同様に著明な変化はみられなかったが，プラセボ投与群では PEFR はベースラインから大きく減少し，実薬投与群とプラセボ投与群の PEFR の差はおよそ 40 L/min（Δ）であった．よって，本試験においてもプラセボ投与群を設定した場合に PEFR は減少すると予想された．プラセボ投与による PEFR の減少がおよそ 40 L/min であることを考慮すると，

その半分未満であるΔ=15 L/min は妥当な同等性マージンであると考えられた．これに照らして本試験の結果を判断すると，両製剤は投与期間を通じた総括的な変化量の 90%両側信頼区間は上下限ともこのマージン内にあり，両製剤は同等と考えられた．また，今回 PEFR の変化量の Profile を群間で調べたが有意差はなく（p = 0.1693），両群の変化量の推移は類似していると解釈できた．

（4）薬剤の用量，薬物濃度及びそれらと反応との関係

100 μ g/吸入製剤（ I 群）あるいは 200 μ g/ 吸入製剤（II 群）の 1 回吸入直後の口腔内に残留した MF をうがいにより回収し，両製剤の MF 回収量をそれぞれ 1 回吸入量で除すことにより回収率を算出した．製剤間の比較に際しては，吸入量からうがいで回収した量を差し引いた分が気道に定着する画分と推定されることから，[1-回収率]を気道内定着率とし，

これを用いた．今回，吸入製剤の同等性評価に際し，うがい液中回収率に基づく評価基準

を示した指針等は公表されていなかったので，後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラ

イン

²²^）

にある“溶出挙動の同等性の判定”に準じ，Δ =15%（試験製剤の平均気道内定着率

は標準製剤の平均気道内定着率の± 15%の範囲にある）として同等性を考察することとし

た．ただし，当該ガイドラインでは点推定値に基づいてその同等範囲を定めているが，今

回は両製剤の差の 90%両側信頼区間で評価した．

(3)

Section 2.7.6 Synopsis of Individual Studies

表 2.7.6.4.1.2-11 口腔内の残留 MF 回収量及び回収率，並びに気道内定着率

回収量回収率気道内定着率

群吸入量回収時期症例数

Mean

（μg）

S.D. Mean

（%）

Mean（%）

I 100 μ g

初回投与

30 45.6 17.7 45.6 54.4

I 100 μ g 2

週時

28 43.2 15.7 43.2 56.8

I 100 μ g 4

週時

29 46.0 16.4 46.0 54.0

I 100 μ g 8

週時

29 51.4 18.2 51.4 48.6

II 200 μ g

初回投与

31 91.7 38.7 45.8 54.2

II 200 μ g 2

週時

30 93.5 45.6 46.7 53.3

II 200 μ g 4

週時

30 104.0 37.1 52.0 48.0

II 200 μ g 8

週時

30 97.6 38.2 48.8 51.2

表 2.7.6.4.1.2-12

MF

気道内定着率における製剤間の差の

90%両側信頼区間 90% 両側信頼区間（%）

回収時期差（

I

群

-II

群）（

%

）下限値上限値

初回投与

0.2 -7.7 8.2

2

週時

3.6 -5.1 12.2

4

週時

6.0 -1.6 13.7

8

週時

-2.6 -10.8 5.5

全期間を通じた総括的な平均気道内定着率

（

Mean absorbed rate over time

）

*

1.5 -4.6 7.7

固定効果

Num DF Den DF F value p

群

1 59 0.17 0.6778

時期

3 170 1.82 0.1454

群

×

時期

3 170 1.06 0.3676

*：患者を変量効果，群（ I，II），時期（0,2,4,8週），群

×時期を固定効果とする線形混合効果モデルとした総括的な平均気道

内定着率

表 2.7.6.4.1.2-11に，群ごとの口腔内からの平均

MF 回収量及び回収率，並びに，気道内定着率（ 1-回収率）を示した． I 群では，吸入期間中の平均気道内定着率は 48.6～56.8%，

II 群では 48.0～54.2%であった．気道内定着率の調整平均の群間差（I 群-II 群）の 90%両側信頼区間は表 2.7.6.4.1.2-12のとおり，各回収時期において，下限値は -10.8～-1.6 %，

上限値は 5.5～13.7%の範囲であり，全期間を通じた総括的な平均 MF 気道内定着率の群間

差（I 群-II 群）の 90%両側信頼区間は-4.6 ～7.7%であった．

以上の結果，気道内定着率には両製剤とも投与時期に一定の傾向はなく，各時期ともほぼ投与量の半分強が気道内に定着したと推定された．吸入速度の違いで口腔内に付着する薬物量や，うがいの仕方で回収される薬物量の違いによるバラツキもあると考えられたが，

全期間を通じた総括的な平均気道内定着率の両製剤間の差は ± 15%内であり，溶出挙動の

同等性の判定基準に照らすと，両製剤の気道内定着率は同等と考えられた．なお，I 群の

平均気道内定着率は，全期間を通じ II 群の平均気道内定着率± 7%の範囲にあった．

(4)

Section 2.7.6 Synopsis of Individual Studies

（5）有効性の結論

本試験の有効性の結論を以下に示した．

本試験に本登録された患者は 61 例であった．このうち，主要評価項目である PEFR が適切に測定されていないことが明らかであった 2 例を除外した 59 例を FAS 解析集団とした．

I 群及び II 群の本剤投与終了時の起床時の PEFR の変化量の平均値及び変化量の 95%信頼区間はそれぞれ 8.1 ± 36.4 L/min［-6.0～22.2 L/min ］及び 0.0 ± 24.1 L/min［-8.9～8.8

L/min］であった．信頼区間は両群とも「0」を跨いだことから，BDP-CFC 400 μ g/日ある

いは 800 μ g/日から本剤 200 μ g/日あるいは 400 μg/ 日に切り替えた場合，起床時 PEFR は悪化しないことが示唆された．

全期間を通じた総括的な平均起床時 PEFR の変化量における群間の差の 90%両側信頼区間は，-5.2～13.7 L/min （Δ=15 L/min）となり，両製剤は同等と考えられた．また，MF 気道内定着率における全期間を通じた総括的な平均 MF 気道内定着率の 90% 両側信頼区間は-4.6～7.7% （Δ=15% ）となり，同等であると考えられた．

6．安全性

（1）有害事象

すべての有害事象について重症度別分類一覧を付表 1-1 及び 1-2 ，因果関係別分類一覧を

付表

2-1 及び 2-2 に示した．さらに，臨床検査値異常のみを抜き出し，同様に分類した一覧を付表 3-1 及び 3-2 ，並びに付表 4-1 及び 4-2 にそれぞれ示した．

器官別に分類した発現時期別の有害事象の内訳を表 2.7.6.4.1.2-13に示した．

有害事象は 49 例 107 件発現し，各群の発現率は I 群 83.3% （25/30）， II 群 77.4% （24/31 ）であった．発現した有害事象の程度はすべて軽度又は中等度であった．有害事象のうち最も高頻度に発現した事象は鼻咽頭炎で，I 群，II 群ともに試験期間を通じて認められた．

次いで全身障害の発熱が認められた．臨床検査では血中コルチゾール減少が最も頻度が高く，I 群に 2 件，II 群に 3 件認められた．血圧及び脈拍数に変動は認められなかった．なお，頭痛 NOS は II 群にのみ発現が認められ，全期間で散見された．

重篤な有害事象及び程度が高度である有害事象は認められなかった．

試験の中止に至った有害事象は喘息症状の悪化で，I 群及び II 群に 1 件ずつ認められ，

程度はいずれも中等度であった．

治験薬との因果関係が否定できなかった有害事象（副作用）のうち血中コルチゾール減少は I 群に 2 件，II 群に 3 件の計 5 件，また，咽喉頭疼痛，嗄声及び尿糖ブドウ糖陽性はそれぞれ I 群に 1 件，II 群に 1 件の計 2 件ずつが認められた．その他の事象は，I，II 群のいずれかに 1 例認められたのみであった．

なお，患者を高齢者（65 歳以上）と非高齢者（64 歳以下）で層別した場合，有害事象

の発現件数は高齢者 14 例中 12 例に 24 件，非高齢者 47 例中 37 例に 83 件が認められた．

(5)

Section 2.7.6 Synopsis of Individual Studies

表 2.7.6.4.1.2-13 有害事象発現頻度（1 of 2）

BDP

^{* 1}

-CFC

^{* 2}

400 μ g/日

→本剤

200 μ g/日（ I

群）

BDP-CFC 800 μ g/日

→本剤

400 μ g/日（II

群）

器官別大分類及び事象（

Preferred term）

因果関係

1～3

因果関係

0～ 3

因果関係

1～ 3

因果関係

0～3

眼障害

眼そう痒症 1（3.2）

胃腸障害

下痢NOS

1（ 3.3）

歯肉痛

1（ 3.3）

嘔気

1（3.2）

口腔内不快感

1（3.2

）

1（3.2）

口内炎

1（ 3.3） 1（3.2

）

1（3.2）

頬粘膜のあれ

1（3.2

）

1（3.2）

痔出血

1（3.2）

全身障害及び投与局所様態

疲労

1（ 3.3）

発熱

3（10.0） 3（9.7）

脱力

1（ 3.3）

感染症及び寄生虫症

急性気管支炎NOS

1（3.2）

膀胱炎NOS

1（3.2）

単純ヘルペス

1（ 3.3）

鼻咽頭炎

14（ 46.7） 1（3.2

） 12（38.7）

口腔カンジダ症

1（3.2

）

1（3.2）

慢性副鼻腔炎NOS

1（ 3.3）

傷害，中毒及び処置合併症

関節捻挫 1（3.2）

臨床検査

血中ビリルビン増加

1（3.2）

血中コルチゾール減少

2（6.7） 2（ 6.7） 3（9.7

）

3（9.7）

好酸球数増加

2（6.5）

γ-GTP増加

1（3.2）

尿中ブドウ糖陽性

1（3.3） 1（ 3.3） 1（3.2

）

1（3.2）

リンパ球数減少

1（3.2

）

1（3.2）

好中球数増加

1（3.2

）

1（3.2）

白血球数増加

1（3.2

）

1（3.2）

血中リン増加

1（3.2）

オステオカルシン減少

1（3.2

）

1（3.2）

尿中蛋白陽性

1（3.2）

代謝及び栄養障害

痛風増悪 1（ 3.3）

筋骨格系及び結合組織障害

関節痛

1（ 3.3） 1（3.2）

背部痛

2（ 6.7）

筋硬直

1（ 3.3）

筋肉痛増悪

1（ 3.3）

神経系障害

頚髄神経根痛

1（ 3.3）

浮動性めまい

1（3.3） 1（ 3.3）

味覚異常

1（3.3） 1（ 3.3）

頭痛NOS

3（9.7）

感覚減退

1（ 3.3）

口の錯感覚

1（3.3） 1（ 3.3）

呼吸器，胸郭及び縦隔障害

喘息増悪

1（ 3.3） 1（3.2）

咳嗽

1（ 3.3） 1（3.2）

嗄声

1（3.3） 1（ 3.3） 1（3.2

）

1（3.2）

鼻閉

1（ 3.3） 2（6.5）

咽頭炎

1（ 3.3）

咽喉頭疼痛

1（3.3） 1（ 3.3） 1（3.2

）

3（9.7）

アレルギー性鼻炎NOS

1（3.2）

鼻漏

1（ 3.3） 1（3.2）

くしゃみ

1（3.2）

咽喉刺激感

1（3.2

）

1（3.2）

上気道の炎症

1（ 3.3） 1（3.2）

咽頭紅斑

1（3.2）

(6)

Section 2.7.6 Synopsis of Individual Studies

表

2.7.6.4.1.2-13 有害事象発現頻度（2 of 2）

BDP

^{* 1}

-CFC

^{* 2}

400 μ g/日

→本剤

200μg/日（I

群）

BDP-CFC 800 μg/日

→本剤

400μ g/日（ II

群）

器官別大分類及び事象（

Preferred term）

因果関係

1～ 3

因果関係

0～3

因果関係

1～3

因果関係

0～3

皮膚及び皮下組織障害

アレルギー性皮膚炎

1（3.3）

アトピー性皮膚炎

1（3.3）

湿疹

1（3.2）

発疹

1（3.2）

発現件数

8 48 16 59

発現例数

/ 評価対象例数 7/30 25/30 8/31 24/31

（%）

23.3 83.3 25.8 77.4

因果関係

0：関連なし，1：関連あるかもしれない，2：多分関連あり， 3：明らかに関連あり

*1 BDP:Beclometasone dipropionate

*2 CFC: Chlorofluorocarbon

（2）安全性の結論

本試験の安全性の結論を以下に示した．

有害事象は合計 49 例に 107 件発現し，各群の発現率は I 群 83.3%（25/30 ），II 群 77.4%

（24/31）であった．有害事象の程度はすべて軽度又は中等度であった．

有害事象は鼻咽頭炎の発現頻度が高く，この他に，全身障害として発熱が認められた．

また，臨床検査としては血中コルチゾール減少が I 群に 2 件， II 群に 3 件に認められた．

重篤又は高度な有害事象は認められなかった．

試験を中止した有害事象は，I 群及び II 群にそれぞれ 1 件認められた喘息悪化で，その程度は中等度であった．

治験薬との因果関係が否定できなかった有害事象（副作用）の中で 2 件以上に認められた事象は，血中コルチゾール減少（I 群に 2 件，II 群に 3 件），咽喉頭疼痛，嗄声，尿中ブドウ糖陽性（I 群に 1 件，II 群に 1 件）であった．

なお，患者を高齢者（65 歳以上）と非高齢者（64 歳以下）で層別した場合，有害事象の発現件数は高齢者 14 例中 12 例に 24 件，非高齢者 47 例中 37 例に 83 件であった．血圧及び脈拍数には変化は認められなかった．

7．結論

BDP-CFC 400 μg/ 日又は BDP-CFC 800 μg/ 日を 4 週間以上吸入していた喘息患者を対象に試験を実施した結果， BDP-CFC 400 μ g/日を本剤 200 μg/ 日に，BDP-CFC 800 μ g/日を

本剤 400 μ g/日に切り替えて投与しても起床時の PEFR をはじめとした喘息の状態にはほ

とんど変化は認められず，用量との関係から本剤と BDP-CFC との効力比は 2：1 である事

が示唆された．

(7)

Section 2.7.6 Synopsis of Individual Studies

2.7.6.4.1.2

付表

1-1 BDP

効力比較試験

(JPC- -343-33)

で発現した有害事象の重症度別分類（本剤

200

μ

g/

日群）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

34 18(60.0) 19 14(46.7) 53 25(83.3) 8 7(23.3) 8 7(23.3)

下痢 2 1(3.3) 2 1(3.3)

歯肉痛 1 1(3.3) 1 1(3.3)

口内炎 1 1(3.3) 1 1(3.3)

口の錯感覚 1 1(3.3) 1 1(3.3) 1 1(3.3) 1 1(3.3)

無力症 1 1(3.3) 1 1(3.3)

疲労 1 1(3.3) 1 1(3.3)

発熱 3 3(10.0) 3 3(10.0)

慢性副鼻腔炎 1 1(3.3) 1 1(3.3)

単純ヘルペス 1 1(3.3) 1 1(3.3)

鼻咽頭炎 9 8(26.7) 9 8(26.7) 18 14(46.7)

咽頭炎 1 1(3.3) 1 1(3.3)

血中コルチゾール減少 2 2(6.7) 2 2(6.7) 2 2(6.7) 2 2(6.7)

尿中ブドウ糖陽性 1 1(3.3) 1 1(3.3) 1 1(3.3) 1 1(3.3)

痛風 1 1(3.3) 1 1(3.3)

関節痛 1 1(3.3) 1 1(3.3)

背部痛 1 1(3.3) 1 1(3.3) 2 2(6.7)

筋痛 1 1(3.3) 1 1(3.3)

筋骨格硬直 1 1(3.3) 1 1(3.3)

頚髄神経根痛 1 1(3.3) 1 1(3.3)

浮動性めまい 1 1(3.3) 1 1(3.3) 1 1(3.3) 1 1(3.3)

味覚異常 1 1(3.3) 1 1(3.3) 1 1(3.3) 1 1(3.3)

感覚鈍麻 1 1(3.3) 1 1(3.3)

喘息 1 1(3.3) 1 1(3.3)

咳嗽 1 1(3.3) 1 1(3.3)

発声障害 1 1(3.3) 1 1(3.3) 1 1(3.3) 1 1(3.3)

鼻閉 1 1(3.3) 1 1(3.3)

咽頭不快感 1 1(3.3) 1 1(3.3) 1 1(3.3) 1 1(3.3)

鼻漏 1 1(3.3) 1 1(3.3)

上気道の炎症 1 1(3.3) 1 1(3.3)

アレルギー性皮膚炎 1 1(3.3) 1 1(3.3)

アトピー性皮膚炎 1 1(3.3) 1 1(3.3)

すべての有害事象（N=30，25例53件）

有害事象名軽度中等度計

関連の否定できない有害事象（N=30，7例8件）

高度不明

すべての有害事象胃腸障害

軽度中等度

高度不明計

全身障害および投与局所様態

感染症および寄生虫症

臨床検査

代謝および栄養障害筋骨格系および結合組織障害

神経系障害

呼吸器、胸郭および縦隔障害

皮膚および皮下組織障害

(8)

Section 2.7.6 Synopsis of Individual Studies

付表

1-2 BDP

効力比較試験

(JPC- -343-33)

400

μ

g/

日群）

(1 of 2)

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

41 16(51.6) 34 17(54.8) 75 24(77.4) 15 7(22.6) 2 2(6.5) 17 8(25.8)

眼そう痒症 1 1(3.2) 1 1(3.2)

悪心 1 1(3.2) 1 1(3.2)

口腔内不快感 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2)

口内炎 2 1(3.2) 2 1(3.2) 2 1(3.2) 2 1(3.2)

頬粘膜のあれ 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2)

痔出血 1 1(3.2) 1 1(3.2)

発熱 1 1(3.2) 2 2(6.5) 3 3(9.7)

急性気管支炎 1 1(3.2) 1 1(3.2)

膀胱炎 1 1(3.2) 1 1(3.2)

鼻咽頭炎 6 5(16.1) 9 7(22.6) 15 11(35.5)

口腔カンジダ症 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2)

鼻炎 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2)

関節捻挫 1 1(3.2) 1 1(3.2)

血中ビリルビン増加 1 1(3.2) 1 1(3.2)

血中コルチゾール減少 2 2(6.5) 1 1(3.2) 3 3(9.7) 2 2(6.5) 1 1(3.2) 3 3(9.7)

好酸球数増加 1 1(3.2) 1 1(3.2) 2 2(6.5)

γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加 1 1(3.2) 1 1(3.2)

尿中ブドウ糖陽性 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2)

リンパ球数減少 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2)

好中球数増加 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2)

白血球数増加 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2)

血中リン増加 1 1(3.2) 1 1(3.2)

オステオカルシン減少 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2)

尿中蛋白陽性 1 1(3.2) 1 1(3.2)

関節痛 1 1(3.2) 1 1(3.2)

頭痛 8 3(9.7) 8 3(9.7)

すべての有害事象（N=31，24例75件）

有害事象名軽度中等度計

関連の否定できない有害事象（N=31，8例17件）

高度不明

すべての有害事象眼障害

軽度中等度

高度不明計

胃腸障害

全身障害および投与局所様態感染症および寄生虫症

傷害、中毒および処置合併症臨床検査

筋骨格系および結合組織障害神経系障害

(9)

Section 2.7.6 Synopsis of Individual Studies

付表

1-2 BDP

効力比較試験

(JPC- -343-33)

400

μ

g/

日群）

(2 of 2)

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

喘息 1 1(3.2) 1 1(3.2)

咳嗽 1 1(3.2) 1 1(3.2)

発声障害 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2)

鼻閉 1 1(3.2) 1 1(3.2) 2 2(6.5)

咽喉頭疼痛 2 2(6.5) 2 2(6.5)

咽頭不快感 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2)

アレルギー性鼻炎 1 1(3.2) 1 1(3.2)

鼻漏 1 1(3.2) 1 1(3.2)

くしゃみ 5 1(3.2) 5 1(3.2)

咽喉刺激感 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2)

上気道の炎症 2 1(3.2) 2 1(3.2)

咽頭紅斑 1 1(3.2) 1 1(3.2)

湿疹 2 1(3.2) 2 1(3.2)

発疹 1 1(3.2) 1 1(3.2)

不明計

すべての有害事象（N=31，24例75件）関連の否定できない有害事象（N=31，8例17件）

軽度中等度高度不明計軽度中等度高度

皮膚および皮下組織障害呼吸器、胸郭および縦隔障害

有害事象名

(10)

Section 2.7.6 Synopsis of Individual Studies

付表

2-1 BDP

効力比較試験

(JPC- -343-33)

で発現した有害事象の因果関係別分類（本剤

200

μ

g/

日群）

件数例数（％）件数例数（％）件数例数（％）件数例数（％）件数例数（％）

すべての有害事象 45 24(80.0) 8 7(23.3) 53 25(83.3)

胃腸障害

下痢 2 1(3.3) 2 1(3.3)

歯肉痛 1 1(3.3) 1 1(3.3)

口内炎 1 1(3.3) 1 1(3.3)

口の錯感覚 1 1(3.3) 1 1(3.3)

無力症 1 1(3.3) 1 1(3.3)

疲労 1 1(3.3) 1 1(3.3)

発熱 3 3(10.0) 3 3(10.0)

慢性副鼻腔炎 1 1(3.3) 1 1(3.3)

単純ヘルペス 1 1(3.3) 1 1(3.3)

鼻咽頭炎 18 14(46.7) 18 14(46.7)

咽頭炎 1 1(3.3) 1 1(3.3)

臨床検査

血中コルチゾール減少 2 2(6.7) 2 2(6.7)

尿中ブドウ糖陽性 1 1(3.3) 1 1(3.3)

代謝および栄養障害

痛風 1 1(3.3) 1 1(3.3)

筋骨格系および結合組織障害

関節痛 1 1(3.3) 1 1(3.3)

背部痛 2 2(6.7) 2 2(6.7)

筋痛 1 1(3.3) 1 1(3.3)

筋骨格硬直 1 1(3.3) 1 1(3.3)

神経系障害

頚髄神経根痛 1 1(3.3) 1 1(3.3)

浮動性めまい 1 1(3.3) 1 1(3.3)

味覚異常 1 1(3.3) 1 1(3.3)

感覚鈍麻 1 1(3.3) 1 1(3.3)

喘息 1 1(3.3) 1 1(3.3)

咳嗽 1 1(3.3) 1 1(3.3)

発声障害 1 1(3.3) 1 1(3.3)

鼻閉 1 1(3.3) 1 1(3.3)

咽頭不快感 1 1(3.3) 1 1(3.3)

鼻漏 1 1(3.3) 1 1(3.3)

上気道の炎症 1 1(3.3) 1 1(3.3)

アレルギー性皮膚炎 1 1(3.3) 1 1(3.3)

アトピー性皮膚炎 1 1(3.3) 1 1(3.3)

有害事象名

すべての有害事象（n=30，25例53件）

関連なし関連の可能性あり多分関連あり明らかに関連あり計

(11)

Section 2.7.6 Synopsis of Individual Studies

付表

2-2 BDP

効力比較試験

(JPC- -343-33)

400

μ

g/

日群）（

1 of 2

）

すべての有害事象 58 22(71.0) 16 7(22.6) 1 1(3.2) 75 24(77.4)

眼障害

眼そう痒症 1 1(3.2) 1 1(3.2)

胃腸障害

悪心 1 1(3.2) 1 1(3.2)

口腔内不快感 1 1(3.2) 1 1(3.2)

口内炎 2 1(3.2) 2 1(3.2)

頬粘膜のあれ 1 1(3.2) 1 1(3.2)

痔出血 1 1(3.2) 1 1(3.2)

発熱 3 3(9.7) 3 3(9.7)

急性気管支炎 1 1(3.2) 1 1(3.2)

膀胱炎 1 1(3.2) 1 1(3.2)

鼻咽頭炎 15 11(35.5) 15 11(35.5)

口腔カンジダ症 1 1(3.2) 1 1(3.2)

鼻炎 1 1(3.2) 1 1(3.2)

傷害、中毒および処置合併症

関節捻挫 1 1(3.2) 1 1(3.2)

臨床検査

血中ビリルビン増加 1 1(3.2) 1 1(3.2)

血中コルチゾール減少 3 3(9.7) 3 3(9.7)

好酸球数増加 2 2(6.5) 2 2(6.5)

尿中ブドウ糖陽性 1 1(3.2) 1 1(3.2)

リンパ球数減少 1 1(3.2) 1 1(3.2)

好中球数増加 1 1(3.2) 1 1(3.2)

白血球数増加 1 1(3.2) 1 1(3.2)

血中リン増加 1 1(3.2) 1 1(3.2)

オステオカルシン減少 1 1(3.2) 1 1(3.2)

尿中蛋白陽性 1 1(3.2) 1 1(3.2)

筋骨格系および結合組織障害

関節痛 1 1(3.2) 1 1(3.2)

神経系障害

頭痛 8 3(9.7) 8 3(9.7)

有害事象名

(12)

Section 2.7.6 Synopsis of Individual Studies

付表

2-2 BDP

効力比較試験

(JPC- -343-33)

400

μ

g/

日群）（

2 of 2

）

喘息 1 1(3.2) 1 1(3.2)

咳嗽 1 1(3.2) 1 1(3.2)

発声障害 1 1(3.2) 1 1(3.2)

鼻閉 2 2(6.5) 2 2(6.5)

咽喉頭疼痛 2 2(6.5) 2 2(6.5)

咽頭不快感 1 1(3.2) 1 1(3.2)

アレルギー性鼻炎 1 1(3.2) 1 1(3.2)

鼻漏 1 1(3.2) 1 1(3.2)

くしゃみ 5 1(3.2) 5 1(3.2)

咽喉刺激感 1 1(3.2) 1 1(3.2)

上気道の炎症 2 1(3.2) 2 1(3.2)

咽頭紅斑 1 1(3.2) 1 1(3.2)

湿疹 2 1(3.2) 2 1(3.2)

発疹 1 1(3.2) 1 1(3.2)

有害事象名

(13)

Section 2.7.6 Synopsis of Individual Studies

付表

3-1 BDP

効力比較試験

(JPC- -343-33)

で発現した臨床検査値異常の重症度別分類（本剤

200

μ

g/

日群）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

すべての有害事象 3 3(10.0) 3 3(10.0) 3 3(10.0) 3 3(10.0)

臨床検査

血中コルチゾール減少 2 2(6.7) 2 2(6.7) 2 2(6.7) 2 2(6.7)

尿中ブドウ糖陽性 1 1(3.3) 1 1(3.3) 1 1(3.3) 1 1(3.3)

不明計

有害事象名

(14)

Section 2.7.6 Synopsis of Individual Studies

付表

3-2 BDP

効力比較試験

(JPC- -343-33)

で発現した臨床検査値異常の重症度別分類（本剤

400

μ

g/

日群）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

件数

例数

（％）

すべての有害事象 12 6(19.4) 2 2(6.5) 14 8(25.8) 7 3(9.7) 1 1(3.2) 8 4(12.9) 臨床検査

血中ビリルビン増加 1 1(3.2) 1 1(3.2)

血中コルチゾール減少 2 2(6.5) 1 1(3.2) 3 3(9.7) 2 2(6.5) 1 1(3.2) 3 3(9.7)

好酸球数増加 1 1(3.2) 1 1(3.2) 2 2(6.5)

尿中ブドウ糖陽性 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2)

リンパ球数減少 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2)

好中球数増加 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2)

白血球数増加 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2)

血中リン増加 1 1(3.2) 1 1(3.2)

オステオカルシン減少 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2) 1 1(3.2)

尿中蛋白陽性 1 1(3.2) 1 1(3.2)

不明計

有害事象名

(15)

Section 2.7.6 Synopsis of Individual Studies

付表

4-1 BDP

効力比較試験

(JPC- -343-33)

で発現した臨床検査値異常の因果関係別分類（本剤

200

μ

g/

日群）

件数例数件数例数件数例数件数例数件数例数

すべての有害事象 3 3(10.0) 3 3(10.0)

臨床検査

血中コルチゾール減少 2 2(6.7) 2 2(6.7)

尿中ブドウ糖陽性 1 1(3.3) 1 1(3.3)

有害事象名

すべての有害事象　（n=30, 3例3件）

(16)

Section 2.7.6 Synopsis of Individual Studies

付表

4-2 BDP

効力比較試験

(JPC- -343-33)

で発現した臨床検査値異常の因果関係別分類（本剤

400

μ

g/

日群）

件数例数件数例数件数例数件数例数件数例数

すべての有害事象 6 5(16.1) 8 4(12.9) 14 8(25.8)

臨床検査

血中ビリルビン増加 1 1(3.2) 1 1(3.2)

血中コルチゾール減少 3 3(9.7) 3 3(9.7)

好酸球数増加 2 2(6.5) 2 2(6.5)

尿中ブドウ糖陽性 1 1(3.2) 1 1(3.2)

リンパ球数減少 1 1(3.2) 1 1(3.2)

好中球数増加 1 1(3.2) 1 1(3.2)

白血球数増加 1 1(3.2) 1 1(3.2)

血中リン増加 1 1(3.2) 1 1(3.2)

オステオカルシン減少 1 1(3.2) 1 1(3.2)

尿中蛋白陽性 1 1(3.2) 1 1(3.2)

有害事象名

すべての有害事象　（n=31, 8例14件）

(17)

Section 2.7.6 Synopsis of Individual Studies

2.7.6.4.1.3 気管支喘息を対象としたフランカルボン酸モメタゾン DPI

とプロピオン酸

フルチカゾン

DPI

との比較試験（JPC-

-343-32）〔CTD

における記載箇所：5.3.5.1.3〕

1．試験の目的及び方法

（1）試験の概略

気管支喘息患者を対象に，本剤

200 μ g/日の FP-DPI 200 μg/

日分

2

に対する非劣性を検証した．試験方法の概略を表

2.7.6.4.1.3-1

に示した．

表

2.7.6.4.1.3-1

試験方法の概略（

1 of 5

）

項目内容

試験の目的

試験開始前に吸入ステロイド薬を使用していた気管支喘息患者を対象として，本剤

200 μg/

日又はプロピオン酸フルチカゾンドライパウダーインヘラー（

FP-DPI

）

200 μg/日分 2

を

8

週間経口吸入投与し，本剤の有効性が

FP-DPI

に比して劣らないこ

とを検証した（実薬対照非劣性試験）．有効性の主要評価項目は，起床時

PEFR

とした．

試験の種類多施設共同，無作為化，非盲検，並行群間比較

対象プロピオン酸ベクロメタゾン（

BDP-CFC

）

400 μg/

日を吸入している気管支喘息患者

使用薬剤

1

吸入につき

MF 100 μg

を含有する吸入用散剤（ロット番号：D100-MF2［SPRI

Batch no.78012-038

］又は

D100-MF 5

［

SPRI Batch no.79229-035

］）

1

噴霧につき

BDP 100 μg

を含有する吸入剤（ロット番号：1A008-MF）

1

ブリスター中に

FP 100 μg

を含有する吸入用散剤（ロット番号：

875-MF

）

投与群本剤群：BDP-CFC 400 μg/日+本剤

200 μg/日 FP-DPI

群：

BDP-CFC 400 μ g/

日

+FP-DPI 200 μg/

日

投与方法

本剤群：第

1

投与期

BDP 100 μ g

を

1

回

2

吸入

1

日

2

回経口吸入第

2

投与期

MF 100 μg

を

1

回

1

吸入

1

日

2

回経口吸入

FP-DPI

群：第

1

投与期

BDP 100 μg

を

1

回

2

吸入

1

日

2

回経口吸入

第

2

投与期

FP 100 μg

を

1

回

1

吸入

1

日

2

回経口吸入

投与期間第

1

投与期

4

週間第

2

投与期

8

週間

診断及び組み入れ基準

1．選択基準

（

1

）第

1

投与期開始

4

週間以上前から

BDP-CFC

を

400 μg/

日で吸入している患者

（2）第

2

投与期開始前

1

週間の起床時

PEFR

の平均値が予測値の

60%以上かつ PEFR

の日内変動（｜夜

PEFR-

起床時

PEFR

｜

/

夜

PEFR×100

）の平均値が

30%以下の患者

（

3

）

PEFR

の測定が可能で，｢喘息日記｣の記録について協力の得られる患者

（4）年齢：16歳以上

（

5

）性別・病型：不問

（6）入院・外来：外来患者

（

7

）本試験参加について第

1

投与期開始前に患者本人による文書同意が得られた患者．ただし，患者が

16

歳以上

20

歳未満の場合は，患者本人と代諾者より文書同意が得られた患者

(18)

Section 2.7.6 Synopsis of Individual Studies

表

2.7.6.4.1.3-1 試験方法の概略（2 of 5

）

項目内容

診断及び組み入れ基準

2

．除外基準

（

1

）全身性ステロイド薬を以下の方法で使用している患者

①投与量にかかわらず常用している場合

②第

1

投与期に

1

日でもプレドニゾロン換算で

5 mg/

日を超えて使用した場合

③第

1

投与期の全身性ステロイド薬の使用がプレドニゾロン換算で

5 mg/

日以下であっても頓用と判断されない場合

（

2

）有効な抗菌剤の存在しない感染症，又は真菌症（全身あるいは口腔内）を合併している患者

（

3

）ステロイド薬及び乳糖に対して過敏症の既往歴のある患者

（

4

）次の疾患を合併し，治験責任（分担）医師が本試験への参加を不適当と判断した患者

①結核性疾患，呼吸器感染症

②緑内障，白内障

③骨粗鬆症

④心疾患，高血圧，肝・腎障害，糖尿病

⑤慢性気管支炎，肺気腫及び気管支拡張症など

（

5

）副腎皮質系機能の低下によると考えられる症状が認められ，治験責任（分担）医師が本試験への参加を不適当と判断した患者

（

6

）妊娠中・授乳中の患者，又は妊娠している可能性のある患者，及び患者本人又はパートナーが試験期間中に妊娠を希望している患者

（

7

）喘息発作重積状態の患者

（

8

）過去に本剤又は

FP-DPI

を一度でも使用した経験のある患者

（

9

）本試験開始前

6

ヵ月以内に他の試験に参加している場合，その治験薬の性質や試験デザイン等から，治験責任（分担）医師が本試験への参加を不適当と判断した患者

（

10

）その他，治験責任（分担）医師が本試験への参加を不適当と判断した患者

併用薬剤及び併用療法

1．許容される併用療法

（

1

）経口，注射，坐剤ステロイド薬（頓用［プレドニゾロン換算で

1

日あたり

5 mg

まで］を可とする）．

（

2

）外用（皮膚）ステロイド薬（効力が

mild

以下であること）

以下の薬剤は，従来より使用している場合併用可とする．また，試験期間を通じて用法・用量を一定に保つこととした．）

（

3

）経口

β

2刺激薬

（4）吸入・注射

β

₂刺激薬（頓用のみ）

（

5

）抗アレルギー薬（メディエーター遊離抑制薬，ヒスタミン

H

1

-

拮抗薬，トロンボキサン

A

₂阻害薬，トロンボキサン

A

₂受容体拮抗薬，ロイコトリエン拮抗薬，

Th

2サイトカイン阻害薬）

（6）キサンチン誘導体

（

7

）抗コリン薬

（8）鎮咳・去痰薬

（

9

）漢方薬

（10）減感作療法

（

11

）非特異的療法

(19)

Section 2.7.6 Synopsis of Individual Studies

表

2.7.6.4.1.3-1 試験方法の概略（3 of 5

）

項目内容

併用薬剤及び併用療法

2

．禁止される併用療法

（1）ステロイド薬（吸入）

（

2

）

β

遮断薬

観察項目及びスケジュール

試験スケジュール第

1

投与期

（

BDP-CFC）

第

2

投与期

（本剤

/FP-DPI）

第

1

投与期

開始前開始時^{* 1}

4

週時

（第

2

投与期開始時）

2

週時

4

週時

8

週時

（又は中止時）

患者背景の調査，同意の取得 ○

適格性の確認 ○ ○ ○

患者の登録 ○ ○

治験薬処方 ○

（BDP-CFC） ○ ○

吸入指導 ○

（BDP-CFC） ○ ○ ○

治験薬回収 ○

（BDP-CFC） ○ ○

喘息日記交付 ○ ○

喘息日記の確認 ○ ○ ○ ○

喘息日記回収 ○ ○

ピークフローメーターの交付 ○ 肺機能検査

（FEV1 . 0，FEV1 . 0 %，

FVC，%FVC）

○ ○ ○

臨床検査^{* 2} ○ ○

口腔・咽頭所見^{* 3} ○ ○ ○

安静時血圧（坐位），脈拍数 ○ ○ ○

ラ音 ○ ○ ○

身長・体重 ○

問診 ○ ○ ○ ○ ○ ○

有害事象の観察 ○ ○ ○

併用薬剤/療法の確認 ○ ○ ○ ○ ○ ○

最終全般有効度 ○

来院 ○ ○ ○ ○ ○ ○

吸入ステロイド薬の使用

BDP

-CFC

BDP-CFC（試験用）

本剤/FP-DPI

治験薬返却 ○（BDP-CFC） ○ ○

PEFR

の測定喘息日記の記録患者実施

患者アンケート

回答 ○

*1：同意取得後であれば，同意取得当日に実施して可

*2：血液学的検査（RBC， Hb， Ht，WBC

，WBC分画，Pt）

血清生化学的検査（

GOT［ AST］，GPT［ALT

］，Al-P，γ-GTP，T-Bil，LDH，BUN，

Cr，Na， K，Cl，Ca

，P）

尿検査（蛋白，糖，ウロビリノーゲン）

副腎皮質系機能検査（血中コルチゾール濃度測定：日内変動を避けるため，原則として一定時間に採血）

骨代謝マーカー（オステオカルシン濃度測定：日内変動を避けるため，原則として一定時間に採血）

血糖マーカー（HbA1 C）妊娠検査（hCG，女性のみ）

にて一括測定

*3：視診による評価で，口腔カンジダ症が疑われた場合に，綿棒で検体を採取．

(20)

Section 2.7.6 Synopsis of Individual Studies

表

2.7.6.4.1.3-1 試験方法の概略（4 of 5

）

項目内容

<

有効性

>

主要評価項目：起床時

PEFR

副次評価項目：夜の

PEFR

，肺機能検査値（

FEV

1 . 0，

FEV

1 . 0 %，

FVC

，

%FVC

），症状点数，喀痰点数（量及び切れ），日常生活点数，夜間睡眠点数，治療点数，喘息点数，最終全般有効度，患者の印象，ラ音

評価項目

<

安全性

>

自覚症状，他覚所見

臨床検査値（血液学的検査，血清生化学的検査，尿検査，副腎皮質系機能検査，

骨代謝マーカー，血糖マーカー，妊娠検査［女性のみ］）

バイタルサイン（安静時坐位血圧，脈拍数）

口腔・咽頭所見

解析方法

1

．計画時の解析手法比較可能性の検討

患者背景のうち，名義尺度データには

Fisher ’s exact test

を，順序尺度データと計量値には

Wilcoxon-Mann-Whitney test

を用いて，投与群間の均質性を検討することとした．

有効性の解析手法

（

1

）起床時

PEFR

変化量（主解析）：投与終了時のベースライン（第

2

投与期開始前

1

週間）からの起床時

PEFR

変化量について，ベースラインを共変量，

投与群を因子とした共分散分析を行い，この誤差分散を用いて，投与群間の差（本剤群－FP-DPI群）の

95%両側信頼区間を算出した．非劣性マージ

ン

Δ=20 L/min

とし，信頼区間の下限値が

- Δ

より大きいとき非劣性と判定した．

（

2

）その他の

PEFR

：投与終了時のベースラインからの夜の

PEFR

変化量，各観察時期（第

2

投与期の投与

1，2，3，4，5，6，7，8

週時）のベースラインからの起床時及び夜の

PEFR

変化量について，主解析と同じモデルにより

95%両側信頼区間を求めた．

（

3

）肺機能検査：投与終了時及び各観察時期（第

2

投与期の投与

4

，

8

週時）の

FEV

1 . 0，FEV1 . 0 %，FVC及び%FVCについて，ベースラインを共変量，投与

群を因子とした共分散分析を行い，この誤差分散を用いて，投与群間の差

（本剤群－FP-DPI群）の

95%

両側信頼区間を算出した．

（

4

）自覚症状及び併用薬剤・療法の評点：投与終了時及び各観察時期（第

2

投与期の投与

1，2，3，4，5，6，7，8

週時）の症状点数，喀痰点数（量及び切れ），日常生活点数，夜間睡眠点数，治療点数，喘息点数について，ベースラインを共変量，投与群を因子とした共分散分析を行い，この誤差分散を用いて，投与群間の差（本剤群－

FP-DPI

群）の

95%

両側信頼区間を算出した．

（

5

）最終全般有効度：中等度以上の有効率について，投与群間の差（本剤群－

FP-DPI

群）の

95%両側信頼区間を算出した．判定不能は，有効率算出時の

分母に含めることとした．

（6）各評価項目の記述統計量を算出した．また，起床時

PEFR

については別途，

高齢者（

65

歳以上）と非高齢者（

64

歳以下）別に記述統計量を算出した．

（7）投与群間に患者背景のインバランスが認められた場合には，主要評価項目についてそれらのインバランスを調整した解析を実施することとした．

(21)

Section 2.7.6 Synopsis of Individual Studies

表

2.7.6.4.1.3-1 試験方法の概略（5 of 5

）

項目内容

解析方法

（

8

）感度分析として，

FAS

と同様の解析手法により

PPS

に基づいた主要評価項目の解析を実施した．

安全性の解析手法

（1）有害事象及び副作用について，発現例数及び発現率を投与群別，発現時期別，各事象別，程度別に集計することとした．高齢者と非高齢者別の発現例数及び発現率も別途集計した．

（

2

）有害事象及び副作用の有無において，

FP-DPI

群を基準にした本剤群のリスクについて，ロジスティック回帰分析によりオッズ比とその

95%両側信頼

区間を算出することとした．

（3）臨床検査値等は，投与群別に記述統計量を算出した．

2．信頼水準，有意水準

有意水準は両側

5%

とし，比較可能性及び交互作用の検討では両側

15%

とした．

信頼区間は両側とし，信頼水準を

95%

とした．

目標症例数本剤群

100

例，

FP-DPI

群

100

例計

200

例

症例数の設定根拠

評価項目を投与終了時における起床時

PEFR

のベースラインからの変化量とし，本剤群と

FP-DPI

群の平均変化量の差は

± 0 L/min

と仮定した．算出に使用する標準偏差については，本邦で実施した臨床第Ⅱ相試験（JPC-

-343-21

）で得られたデータを参考とした．すなわち，当該試験では

BDP-CFC

を

2

ヶ月以上

400

～

800 μg/

日使用している患者が対象となったが，そのうち，本試験対象と同様の

BDP-CFC 400 μ g/

日を使用して組み入れられた患者の変化量の標準偏差は本剤

200 μg/

日群で

39.4 L/min （n = 21），BDP-CFC 400 μ g/日群で 52.0 L/min（n = 23）であった．

この情報から本試験に必要な症例数の設定に当たっては変化量の標準偏差を

50 L/min

と仮定することとした．そこで，非劣性の下側の同等限界を-20 L/minとすると，有意水準片側

2.5%

，検出力

80%

で

t

検定により本剤群の

FP-DPI

群に対する非劣性を示すのに必要な症例数は

1

群

100

例となった．

非劣性限界の設定根拠

Steinijans

ら^{3 2}^）は，臨床的な観点から許容できる投与群間の差は

PEFR

で

10%

（約

35

～

45 L/min

）又は

FEV

1 . 0で

10%

あるいは

PEFR

のベースライン値の約

6%

としている．国内で実施した臨床第Ⅱ相試験（JPC-

-343-21）では，各群のベースラ

イン値の約

6%

は

20 L/min

に相当し，さらに患者自身が改善したと感じられる

PEFR

の最小値は

18.7 L/min

であることが報告されている ^{3 3}^）．よって今回の非劣性マージンは

Δ = 20 L/min

と設定した．

医学専門家

コントローラー

解析担当者シェリング･プラウ株式会社臨床統計解析部部長

実施医療機関計

37

医療機関

試験期間（最初の患者の同意日）

20

年月日

（最後の患者の規定の検査・観察終了日）20 年月

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Section 2.7.6 Synopsis of Individual Studies

⑤ 治療点数

本剤投与終了時の平均値は I 群 24.2 点， II 群 43.1 点でいずれも BDP-CFC 投与終了時 と比較して平均値は増加しているが，増加の程度は少なかった．

⑥ 喘息点数

本剤投与終了時の平均値は I 群 28.0 点， II 群 47.6 点でいずれも BDP-CFC 投与終了時 と比較して平均値は増加したが，増加の程度は少なかった．

（3）同等性を示すことを意図した実対照薬を用いた試験

日とは等価（I 群）， BDP-CFC 800 μg/ 日と本剤 400 μ g/日とは等価（ II 群）と考えられ，

本剤と BDP-CFC の効力比は本剤：BDP-CFC =2：1 と推定された．本項では，当該データ

を用いて，I 群と II 群間，すなわち製剤間の比較を行い，同等性を検討した．I 群と II 群 は，それぞれ肺機能の重症度や本剤投与量が異なり，単純に比較することに問題がある．

しかし，本剤と BDP-CFC とは 2：1 の効力比であることを前提とすると，BDP-CFC から 本剤へ等価で投与を切り替えた場合の BDP-CFC からの変化量は理論的にはゼロである．

また，投与前の PEFR は，投与後の PEFR の変化量に影響を及ぼしていない（p = 0.5765）．

PEFR

90%両側信頼区間 90%

L/min

1

4.8 -5.5 15.1

2

2.1 -7.2 11.5

3

2.7 -5.6 11.1

4

-0.1 -8.9 8.6

5

4.1 -8.8 17.0

6

8.7 -3.5 20.9

7

13.6 1.8 25.5

8

9.6 -1.5 20.7

PEFR

over time

4.2 -5.2 13.7

Num DF Den DF F value p value

1 53.4 0.56 0.4559

×時期 7 389 1.49 0.1693

7 389 0.77 0.6107

1 53.2 17.81 < 0.0001

1 53.3 0.48 0.4915

*1：患者を変量効果，背景因子（6区分の年齢層，性別）及び群（I

*2：患者を変量効果，背景因子（6区分の年齢層，性別），群（I群， II群） ，時期（1，2，3，4，5

Section 2.7.6 Synopsis of Individual Studies

PEFR の変化量及び全期間を通じた総括的 な起床時 PEFR の変化量（ Mean change from baseline over time）の，それぞれ調整平均値 の差（ I 群-II 群）の 90% 両側信頼区間及び分散分析表を示した．総括的な起床時 PEFR の

変化量の 90%両側信頼区間は-5.2～13.7 L/min であった．今回，PEFR の変化量を指標に

同等性を判断する許容差の設定が事前になされていないが，本邦では非劣性試験，同等性 試験のマージンとして通常Δ=15～20 L/min が用いられている

．また，本試験では プラセボ投与群を設定しなかったが，海外で実施した試験

（4）薬剤の用量，薬物濃度及びそれらと反応との関係

これを用いた．今回，吸入製剤の同等性評価に際し，うがい液中回収率に基づく評価基準

を示した指針等は公表されていなかったので，後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラ

イン

にある“溶出挙動の同等性の判定”に準じ，Δ =15%（試験製剤の平均気道内定着率

は標準製剤の平均気道内定着率の± 15%の範囲にある）として同等性を考察することとし

た．ただし，当該ガイドラインでは点推定値に基づいてその同等範囲を定めているが，今

回は両製剤の差の 90%両側信頼区間で評価した．

Section 2.7.6 Synopsis of Individual Studies

Mean

S.D. Mean

Mean（%）

I 100 μ g

30 45.6 17.7 45.6 54.4

I 100 μ g 2

28 43.2 15.7 43.2 56.8

I 100 μ g 4

29 46.0 16.4 46.0 54.0

I 100 μ g 8

29 51.4 18.2 51.4 48.6

II 200 μ g

31 91.7 38.7 45.8 54.2

II 200 μ g 2

30 93.5 45.6 46.7 53.3

II 200 μ g 4

30 104.0 37.1 52.0 48.0

II 200 μ g 8

30 97.6 38.2 48.8 51.2

MF

90%両側信頼区間 90% 両側信頼区間（%）

I

-II

%

Microsoft Word - ★CTD_ 表紙・目次・略語表　マスキング doc

本剤投与終了時の平均値は I 群 24.2 点， II 群 43.1 点でいずれも BDP-CFC 投与終了時と比較して平均値は増加しているが，増加の程度は少なかった．

本剤投与終了時の平均値は I 群 28.0 点， II 群 47.6 点でいずれも BDP-CFC 投与終了時と比較して平均値は増加したが，増加の程度は少なかった．

を用いて，I 群と II 群間，すなわち製剤間の比較を行い，同等性を検討した．I 群と II 群は，それぞれ肺機能の重症度や本剤投与量が異なり，単純に比較することに問題がある．

しかし，本剤と BDP-CFC とは 2：1 の効力比であることを前提とすると，BDP-CFC から本剤へ等価で投与を切り替えた場合の BDP-CFC からの変化量は理論的にはゼロである．

*2：患者を変量効果，背景因子（6区分の年齢層，性別），群（I群， II群），時期（1，2，3，4，5

PEFR の変化量及び全期間を通じた総括的な起床時 PEFR の変化量（ Mean change from baseline over time）の，それぞれ調整平均値の差（ I 群-II 群）の 90% 両側信頼区間及び分散分析表を示した．総括的な起床時 PEFR の

同等性を判断する許容差の設定が事前になされていないが，本邦では非劣性試験，同等性試験のマージンとして通常Δ=15～20 L/min が用いられている

．また，本試験ではプラセボ投与群を設定しなかったが，海外で実施した試験

MF 回収量及び回収率，並びに，気道内定着率（ 1-回収率）を示した． I 群では，吸入期間中の平均気道内定着率は 48.6～56.8%，

II 群では 48.0～54.2%であった．気道内定着率の調整平均の群間差（I 群-II 群）の 90%両側信頼区間は表 2.7.6.4.1.2-12のとおり，各回収時期において，下限値は -10.8～-1.6 %，

本試験に本登録された患者は 61 例であった．このうち，主要評価項目である PEFR が適切に測定されていないことが明らかであった 2 例を除外した 59 例を FAS 解析集団とした．

I 群及び II 群の本剤投与終了時の起床時の PEFR の変化量の平均値及び変化量の 95%信頼区間はそれぞれ 8.1 ± 36.4 L/min［-6.0～22.2 L/min ］及び 0.0 ± 24.1 L/min［-8.9～8.8

いは 800 μ g/日から本剤 200 μ g/日あるいは 400 μg/ 日に切り替えた場合，起床時 PEFR は悪化しないことが示唆された．

2-1 及び 2-2 に示した．さらに，臨床検査値異常のみを抜き出し，同様に分類した一覧を付表 3-1 及び 3-2 ，並びに付表 4-1 及び 4-2 にそれぞれ示した．