肺癌・悪性胸膜中皮腫

第13回がん政策サミット 2016秋

セッション1 肺がん：治療

日本肺癌学会 ガイドライン検討委員会 委員長

和歌山県立医科大学 呼吸器内科・腫瘍内科 教授

厚生労働省：

2012年人口動態統計

がんが死因の第一位 その中でも肺がんがトップ

■ 主な部位別がん死亡率（

2012年）

■ 主な死因別死亡数の割合（

2012年）

＊1：男子人口10万対

心疾患

（高血圧以外）

15.8％

脳血管疾患

9.7％

肺炎

9.9％

不慮の事故

3.4％

自殺

2.8％

老衰

2.8％

その他

0

肺

20

30

10

胃

大腸

肝

前立腺

*1

50

人口

10万対

60

膵

死

亡

率

40

56.8

39.0

25.5

_{24.4 23.8}

18.2

悪性新生物

28.7％

年間約

71,000人が肺癌で死亡

全がん75歳未満年齢調整死亡率(H26年)及び

死亡率改善率(H17~26年)

がん部位別粗死亡率の年次推移

（和歌山県）

75歳未満年齢調整死亡率(人口10万対) 2011年

肺がん

肺がん死亡率が高い上位５県は、

男性

青森県、

北海道

、

和歌山県

、鳥取県、

大阪府

肺がん75歳未満年齢調整死亡率の推移

悪性新生物の75歳未満部位別

年齢調整死亡率年次推移（率・ワースト順位）

死亡率 順位 死亡率 順位 死亡率 順位 死亡率 順位 死亡率 順位 死亡率 順位 死亡率 順位 死亡率 順位 死亡率 順位 死亡率 順位 和歌山県 82.2 9 3.3 15 11.8 7 6.9 10 8.2 3 13.3 38 8.4 42 4.2 33 2.4 18 11.6 4 全　　　国 79.0 3.2 9.6 5.6 7.0 14.5 10.5 4.9 2.3 10.5 和歌山県 81.8 11 2.7 32 11.4 8 5.5 28 8.2 1 15.4 11 9.1 35 3.4 44 2.3 24 10.3 22 全　　　国 80.1 3.3 10.1 6.0 7.0 14.7 10.7 4.5 2.4 10.4 和歌山県 87.7 4 3.0 30 12.8 3 8.4 7 8.6 2 16.3 3 9.9 22 3.5 43 1.8 43 10.9 16 全　　　国 81.3 3.4 10.5 6.4 7.0 14.8 10.2 4.6 2.3 10.5 和歌山県 94.0 2 3.9 10 12.1 12 9.2 4 7.5 7 18.1 3 11.4 10 5.5 6 2.3 27 11.7 6 全　　　国 83.1 3.6 11.0 7.0 6.9 14.9 10.8 4.6 2.5 10.5 和歌山県 91.8 4 3.4 25 15.1 2 10.0 6 7.6 5 16.9 5 7.8 47 4.5 23 3.2 11 10.0 25 全　　　国 84.3 3.7 11.4 7.6 6.8 15.1 10.8 4.5 2.6 10.3 和歌山県 88.8 9 3.8 20 12.8 12 10.0 8 6.6 28 17.2 4 7.4 46 3.6 38 3.2 7 9.7 26 全　　　国 84.4 3.7 11.8 7.9 6.7 14.9 10.6 4.2 2.5 10.1 和歌山県 90.3 9 3.7 22 15.1 3 10.1 10 7.2 10 17.9 2 9.1 40 2.3 47 2.4 27 9.6 33 全　　　国 87.2 3.9 12.2 8.7 6.7 15.3 10.8 4.4 2.6 10.5 和歌山県 97.4 3 4.3 9 13.7 12 13.0 5 6.1 35 17.5 4 8.4 42 4.2 21 3.0 11 10.9 17 全　　　国 88.5 4.0 12.7 9.3 6.4 15.3 10.5 4.2 2.6 10.9 和歌山県 98.9 2 2.9 39 13.5 22 12.2 8 7.4 1 18.0 2 12.0 6 5.5 2 3.0 12 11.1 17 全　　　国 90.0 3.9 13.2 9.8 6.6 15.5 10.7 4.3 2.7 10.9 和歌山県 98.5 5 3.3 32 15.6 4 13.6 8 7.4 5 18.0 3 9.2 33 4.4 16 2.6 27 13.7 1 全　　　国 92.4 3.9 13.2 10.6 6.6 15.6 10.4 4.3 2.7 11.2 和歌山県 103.9 3 3.3 8 15.8 11 15.0 7 7.4 5 17.2 4 10.5 13 4.5 17 3.0 13 12.0 12 全　　　国 94.9 3.9 14.5 11.3 6.5 15.8 10.5 4.3 2.7 11.6 和歌山県 99.1 9 4.8 35 15.3 21 16.3 4 6.6 15 17.3 4 8.6 37 3.6 37 3.2 11 12.4 6 全　　　国 94.7 4.1 14.5 11.8 6.3 15.3 10.0 4.2 2.9 11.6 和歌山県 102.2 4 3.3 26 13.4 38 17.2 5 7.5 2 17.7 6 10.4 13 5.1 6 2.4 39 12.2 10 全　　　国 97.0 4.2 15.0 12.6 6.1 16.1 9.9 4.3 2.9 11.6 和歌山県 108.7 3 3.7 20 17.4 10 18.8 5 6.8 7 20.0 1 8.0 43 2.6 46 4.1 6 13.2 5 全　　　国 100.3 4.2 16.0 13.1 6.2 16.5 10.3 4.2 3.0 11.9 肝及び 肝内胆管 平成 15年 平成 20年 平成 19年 平成 18年 平成 17年 平成 16年 平成 25年 平成 26年 平成 14年 平成 13年 平成 23年 平成 22年 平成 21年 平成 24年 大腸 白血病 子宮 乳房 気管・気管支 及び肺 膵 胃 食道 全部位

（人口10万人対）

デ

ー

タ

ソ

ー

ス

：

人

口

動

態

統

計

（

厚

生

労

働

省

大

臣

官

房

統

計

情

報

部

出

典

：

国

立

が

ん

研

究

セ

ン

タ

ー

が

ん

情

報

サ

ー

ビ

ス

「

が

ん

登

録

・

統

計

」

2014

2013

2012

2011

2010

2009

2008

2007

2006

2005

2004

2003

2002

2001

現在習慣的に喫煙している者の割合

（平成8年～23年の推移）

現在習慣的に喫煙している者の割合

（平成8年～23年の推移）

県データ： 和歌山県地域がん登録事業報告書平成24年（2012年）罹患集計

全国データ： 全国がんモニタリング集計2012

肺がんの影

肺がんの組織型

～肺がんは一種類ではない～

腺がん

扁平上皮がん

大細胞がん

小細胞がん

非小細胞肺がん

85%

腺癌

扁平上皮癌

小細胞癌

肺がんの組織型別特徴

非小細胞肺がん

腺がん

扁平上皮がん

小細胞がん

割合

約

40-50%

約

25-30%

約

10-15%

性

男女共

男性

男性

年齢

若年者～高齢者

高齢者

高齢者

喫煙

喫煙者～非喫煙者

重喫煙者

重喫煙者

発生部位

肺野末梢部に多い

肺門部に多い

様々

進行速度

普通

普通

早い

抗がん剤の反応

比較的悪い

比較的悪い

比較的良い

非扁平上皮

肺がん

朝日新聞デジタル

_{2016/01/20より}

1993年から2002年にがんと診断された約35,00人

1997年から2002年に肺がんと診断

I期

IV期

遠隔転移とは

がんは周囲の正常細胞を

押しのけて血管等の中に入る

がんの増殖曲線

がん細胞

10

9

_{(10億) 個}

=

1cm

目に見えない

(検査では発見できない)

がん細胞が存在する

可能性がある

I 期：肺の中だけ

リンパ節転移なし

_原発巣

IV 期：癌性胸水, 遠隔転移

_遠隔転移

II 期：肺門リンパ節転移

肺門リンパ節

III 期：縦隔リンパ節転移

縦隔リンパ節

肺がんの病期 (進行度を表す)

目に見えない転移のある可能性

進行度・組織型からみた

転移のある可能性

進行度

I

II

IIIA

IIIB

IV

非小細胞肺がん

小細胞肺がん

非小細胞肺がんの標準的治療

病期

基本治療

追加治療

IA

手術

なし

IB

術後補助

化学療法

II

III

(手術可能)

III

(手術不能)

胸部放射線

化学療法

IV

化学療法

ほぼ全ての肺癌に

化学療法（薬物療法）が

標準的治療として

組み込まれている。

日本肺癌学会のガイドライン

64.9%

29.5%

4.9%

0.7%

© 2006-2016 Nikkei Business Publications, Inc. All Rights Reserved.

日常診療で「肺癌診療ガイドライン」を参照する医師

過去1年間に非小細胞肺がん患者の薬物治療を行った経験がある268人

改訂ごとに確認をし、

治療方針を決定している

改訂ごとではないが、

時々参照し、治療方針を

決定している

ガイドラインはそれほど

参照していない

ガイドラインは参照していない

肺癌診療ガイドラインの改定

2003年 EBMの手法による肺癌診療ガイドライン

EBMの手法による肺がんの診療ガイドライン策定に関する研究班

2005年 EBMの手法による肺癌診療ガイドライン

日本肺癌学会

_{/ 編}

2010年 肺癌診療ガイドライン2010年版

日本肺癌学会のホームページ(http://www.haigan.gr.jp)

2012年 肺癌診療ガイドライン2012年版

2013年 肺癌診療ガイドライン2013年版

2014年 5月, 11月 肺癌診療ガイドライン2014年版

2015年11月, 2016年7月 肺癌診療ガイドライン2015年版

2016年12月 肺癌診療ガイドライン2016年版(予定)

2 ~ 5 年

毎年

年2回

頻回な改訂が必要な理由は

化学療法（薬物療法）

の進歩によるもの

非小細胞肺がんの標準的治療

病期

基本治療

追加治療

IA

手術

なし

IB

術後補助

化学療法

II

III

(手術可能)

III

(手術不能)

胸部放射線

化学療法

IV

化学療法

Cisplatin レジメン

1995

進行非小細胞肺がんの治療成績

1 年生存率

5%→

15%

生存期間中央値

8

ヵ月

程度

NSCLC Collaborative Group.

BMJ 1995

EGFRチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)

Afatinib Japanese ex19del

Kato T, Yamamoto N, et al. Cancer Sci 2015

生存期間中央値

46.9

ヵ月

生存期間中央値

49.4

ヵ月

ALK-TKI: Cizotinib⇒Creritinib

Gainor JF, et al. Clin Cancer Res. 2015

非小細胞肺がんに使用する薬剤

Driver 変異

targeted

therapy

VEGF

targeted

therapy

免疫

checkpoint

inhibitor

殺細胞性

抗がん剤

EGFR-TKI

1

st

_{-G: Gefitinib, Erlotinib}

2

nd

_{-G: Afatinib}

3

rd

_{-G: Osimertinib}

ALK-TKI

1

st

_{-G: Crizotinib}

2

nd

_{-G: Alectinib, Ceritinib}

Bevacizumab

Ramucirumab

PD-1

Nivolumab

Pembrolizumab

PD-L1

Atezolizumab

Cisplatin

Carbplatin

Pmetrexed

Paclitaxel

Docetaxel

S-1

etc

がんの状態

がんは、無秩序に増殖し

大きくなった細胞の塊

遺伝子異常と発がん

多段階発がん

正常

がん

非小細胞肺がんのdriver 変異

Pao W. Lancet Oncol 2011改変

1987

2004

2009

IV期

非小細胞

肺がん

非扁平上皮

がん

扁平上皮

がん

EGFR

遺伝子変異

陽性

EGFR

遺伝子変異・

ALK

遺伝子転座

陰性 or 不明

ALK

遺伝子転座

陽性

一次化学療法の

レジメンは

Performance Status

と 年齢

を考慮して決定

EGFR, ALK 検査は

必須ではない

IV期非小細胞肺がん

一次化学療法

肺癌診療ガイドライン2015 ver 1.1

肺がんの遺伝子変異の頻度

喫煙歴と地域差

Suda K, et al. Cancer Metastasis Rev 2010

薬剤

商品名

承認年

第一世代

Gefitinib

Erlotinib

イレッサ

タルセバ

2002年

2007年

第二世代

Afatinib

Dacomitinib

ジオトリフ

‐

2014年

-第三世代

Osimertinib

Olumutinib

Rociletinib

ASP8273

タグリッソ

‐

‐

‐

2016年

-非小細胞肺がんに対するEGFR-TKIs

Maemondo M,et al. N Eng J Med2010

Mitudomi T,et al. Lancet Oncol 2010

Zhou C,et al. Lancet Oncol 2011

_{Sequist LV, Yamamoto N, et al. J Clin}

Oncol 2013

IV期非小細胞肺がん

一次化学療法

肺癌診療ガイドライン2015 ver 1.1

EGFR

遺伝子変異

陽性

Performance Status

0−1

Performance Status

3−4

Performance Status

2

75歳

未満

75歳

以上

EGFR-TKI: Gef, Erlo, Afa (A)

通常の抗がん剤治療(B)

Gefitinib (C1)

Gefitinib or erlotinib (A)

通常の抗がん剤治療(B)

*：有意差有り

21試験（2006-2014） 1468

名の安全性解析

Gefitinib : 13試験 (n=457)

Erlotinib : 5試験 (n=513)

Afatinib : 3試験 (n=498)

Takeda M.et al, Lung Cancer 2015

薬剤

商品名

承認年

第一世代

Gefitinib

Erlotinib

イレッサ

タルセバ

2002年

2007年

第二世代

Afatinib

Dacomitinib

ジオトリフ

‐

2014年

-第三世代

Osimertinib

Olumutinib

Rociletinib

ASP8273

タグリッソ

‐

‐

‐

2016年

-非小細胞肺がんに対するEGFR-TKIs

Yu HA. Clin Cancer Res 2013

EGFR-TKIの耐性機序

Osimertinib: AURA2

無増悪生存期

間中央値

9.9 m

（95％CI: 8.5-12.3）

奏効率

70%

（95％CI: 64-77%）

IV期非小細胞肺がん

二次化学療法

肺癌診療ガイドライン2015 ver 1.1

通常の抗がん剤治療(B)

Osimertinib (B)

1次治療で

EGFR-TKI

未使用

PS

0−2

PS

3−4

Gef, Erlo, Afa (A)

Gefitinib (C1)

1次治療で

EGFR-TKI

使用

PS

0−1

PS

2

PS

3−4

EGFR

T790M (+)

EGFR

T790M (-)

通常の抗がん剤治療

(B)

化学療法は

推奨しない

EGFR

遺伝子

変異

陽性

Osimertinib: AURA 3

Osimertinib 80mg

1日1回投与

CDDP or CBDCA+PEM

3週ごと 1サイクル

増悪後にオシメルチニブへのクロスオーバー許容

主要評価項目

・無増悪生存期間

（PFS）

副次評価項目

・奏効率

・奏効期間

・病勢コントロール率

・全生存期間（OS）

・QOL

・安全性

無作為化

2：1

・年齢18歳以上

・EGFR-TKIによる治療中ま

たは治療後に進行が認

められた局所進行または

転移性非小細胞肺癌

・T790M変異陽性

・PS 0-1

今年12月のWCLCで公表予定

IV期非小細胞肺がん

二次化学療法

肺癌診療ガイドライン2015 ver 1.1

ALK 遺伝子

転座

EGFR遺伝子

変異

陰性/不明

PS

2

PS

0-1

Nivolumab (SQ; A, Non-SQ B)

Doc +/- Ramcirumab (B)

Pemetrexed (Non-SQ B)

Erlotinib (C1)

PS

3-4

化学療法は推奨しない

Docetaxel (B)

Remetrexed (Non-SQ B)

Erlotinib (C1)

免疫療法

抗体 B7 CTLA-4 B7 _CD28 活性化シグナル MHC TCR 樹状細胞 T細胞 リンパ節 末梢組織 T細胞 がん細胞

プライミング段階

エフェクター段階

抗PD-1抗体 抗体 PD1 PD-L1 TCR MHC

Pembrolizumab

（キートルーダ）

Nivolumab

（オブジーボ）

Nivolumab の臨床試験

非小細胞肺がん2次治療

生存期間

CHECKMATE017

扁平上皮癌

CHECKMATE057

非扁平上皮癌

Nivolumab

(n = 135)

Docetaxel

(n = 137)

MST (m)

9.2

6.0

HR =

0.59

, P = 0.0025

Nivolumab

(n = 292)

Docetaxel

(n = 290)

MST (m)

12.2

9.4

HR =

0.73

, P = 0.0015

免疫チェックポイント阻害剤の副作用

一般的な抗がん剤と異なった副作用が出現する

しばらくしてから出現する可能性がある

Gettinger SN. et al., ESMO2015 Abstract 3094

発現

n （％）

初回投与からの期間 （週）

甲状腺機能亢進・低下症

下垂体炎

劇症1型糖尿病

重症筋無力症・筋炎

脳炎・髄膜炎

心筋炎

ステロイド

インフリキシマブ

(関節リウマチ等)

ステロイド

ミコフェノール酸モフェチル

(移植後の拒絶反応の抑制)

Nivolumab Phase I Study：3年フォローアップ

Gettinger S, et al. J Clin Oncol 2015

20%の

効果の長期継続

80% ?

最適使用推進ガイドライン

非小細胞肺がんに対する

ニボルマブ

(オブジーボ®)

薬価

(60kg, 3mg/kg/回/2週間毎)

300万円弱/月

日本全体

300万円 x 70,000人

= 2,100億円月

各悪性腫瘍におけるPD-L1発現

Solange Peters, ESMO 2916 サテライトセミナー

Agent

PD-L1 Ab

Pembrolizumab

22C3 (DAKO)

Nivolumab

28-8 (DAKO)

Durvalumab

SP263 (Ventana)

Aterolizumab

SP142 (Ventana)

N=305

生存曲線

Martin R, Hotta K, et al.

ESMO 2016 & N Engl J Med 2016

HR: 0.60

(95%CI 0.41-0.89)

進行非小細胞肺がん

一次治療

_{; Pembrolizumab}

IV期

非小細胞

肺がん

非扁平上皮

がん

扁平上皮

がん

EGFR

遺伝子変異

陽性

EGFR

遺伝子変異・

ALK

遺伝子転座

陰性 or 不明

ALK

遺伝子転座

陽性

一次化学療法の

レジメンは

Performance Status

と 年齢

を考慮して決定

EGFR, ALK 検査は

必須ではない

IV期非小細胞肺がん

一次化学療法

肺癌診療ガイドライン：

近い将来

ROS1

遺伝子転座

陽性

PD-L1 > 50%

肺癌治療方法の地域格差をなくすために

ガイドラインを普及させる

95％の肺癌治療医はガイドラインを使用している

ガイドライン通りの治療をする

手術・放射線治療

通常の治療ができれば十分

特別な機械を整備するより、適切なタイミングで実施

できる体制を整えているかどうかが重要

抗がん剤治療（化学療法）

最新の治療（1年で変化）に対応できているかが重要

薬剤の選択だけではなく副作用対策も含めて

バイオマーカー検査の体制を整えていることも重要