敗血症の早期蘇生プロトコル

慈恵

ICU勉強会 2017年11⽉28⽇

研修医 ⽝養 舜

EGDT(Early Goal Directed Therapy)

・2001年, Riversらが提唱した敗⾎症の早期蘇⽣protocol. ・⽇本語で早期⽬標指向型治療．

・敗⾎症診断後6 時間以内に, CVP・MAP・Ht・ScvO2が ⽬標値になるように補液・昇圧・輸⾎し，循環管理.

N Engl J Med. 2001 Nov 8;345(19):1368-77 ・単施設RCT ・263 ⼈ （①SIRS criteriaを2項⽬以上② 20 ml/kg/min投与後も SBP≤ 90 mmHg or 乳酸≥ 4 mmol/Lの2つを満たす.） ・経験的治療群 vs EGDT群 ・EGDT群はprotocolに従って治療

【EGDT群のprotocol】 6時間以内に CVP≧8mmHg MAP≧65mmHg ScvO2≧70% Ht≧30% を達成 = 【28⽇死亡率】 経験的治療群 vs EGDT群 = 46.5 % vs 30.5 % →EGDT群で有意に改善． 2015年7⽉21⽇ ⽕曜勉強会

Intensive Care Med. 2004 Apr;30(4):536-55

RiversらのRCTをもとに,

Riversらの研究の問題点

・単施設RCTであり, 普遍性に乏しい. ・⼊院時より低CVP, 低ScvO2, ⾼乳酸⾎症であり, 対象が 重症患者に限られていた可能性がある. Crit Care. 2008;12(5):223 低CVP 低ScvO2 ⾼乳酸⾎症 ・CVP（前負荷の指標）, ScvO2（組織酸素需要量の指 標）の信頼性が低い.

そこでEGDTの普遍性の検証のため,

2014年に3つの⼤規模RCTが施⾏された.

・アメリカの31施設でのRCT ・2008年3⽉-2013年5⽉の間の1341⼈ ・Protocol-based EGDT群 vs protocol-based standard therapy 群 vs usual care群 ・Primary outcome：60⽇院内死亡率 ・Secondary outcome：⻑期間死亡率, ICU⼊室率, ICU滞在 期間, ⼊院期間, 臓器補助（昇圧剤・⼈⼯呼吸・⼈⼯透 析）使⽤率 etc. N Engl J Med. 2014 May 1;370(18):1683-93 2014年5⽉13⽇⽕曜勉強会

各群間で死亡率に有意差を認めない.

・昇圧剤や人工呼吸器の使用率, ICU滞在期間, ⼊院期間,

重⼤な合併症イベント発症率において各群間で有意差を 認めない.

・オーストラリア, ニュージーランドの31施設でのRCT ・2008年10⽉5⽇-2014年4⽉23⽇の間の1600⼈ ・ Usual care群 vs EGDT群 ・Primary outcome：90⽇死亡率 ・Secondary outcome：28⽇死亡率, ICU滞在期間, ⼊院期 間, 臓器補助（昇圧剤・⼈⼯呼吸・⼈⼯透析）使⽤率 etc. N Engl J Med. 2014 Oct 16;371(16):1496-506

結果

・両群間で, ICU滞在期間, ⼊院期間, 人工呼吸器_・⼈⼯透

析の使用率に有意差を認めない.

N Engl J Med. 2015 Apr 2;372(14):1301-11 ・イギリスの56施設でのRCT ・2011年2⽉16⽇-2014年7⽉24⽇の間の1260⼈ ・ Usual care群 vs EGDT群 ・Primary outcome：90⽇死亡率 ・Secondary outcome：SOFA scoreの変化, 臓器補助使⽤率, 28⽇死亡率, ICU滞在期間, ⼊院期間, 費⽤ etc. 2015年7⽉21⽇⽕曜勉強会

結果

両群間で死亡率に 有意差を認めない.

・EGDT群において, SOFA scoreの増悪, 輸液量の増加, 昇圧剤や 輸⾎頻度の増加, ICU滞在期間の増加, 医療費の増加を認める.

Intensive Care Med. 2015 Sep;41(9):1549-60

3研究のmeta-analysisの結果, EGDTは90⽇死亡率を改善 しないことがわかった.

EGDTの有⽤性が疑問視される中, SSCG 2016が発表された. ・ ・SSCGの初期蘇⽣の項⽬からEGDTを削除. ・EGDTの有害性は⽰されていないので, 使⽤してもいい が, 推奨はしない. ・次のbundleを推奨. Intensive Care Med. 2017 Mar;43(3):304-377

・3時間以内に達成すべき項⽬ ①乳酸値_{を測定する}. ②抗⽣剤投与前に血液培養を採取_する. ③広域抗生剤を投与_する. （これは1時間以内.） ④低⾎圧 or 乳酸値≥ 4 mmol/Lに対して30 mL/kgの晶質液 を投与_する. ・6時間以内に達成すべき項⽬ ⑤初期輸液に反応しない低⾎圧に対してMAP≥ 65 mmHg を⽬標に昇圧剤投与. ⑥上記でも低⾎圧 or 初期乳酸値4 mmol/L以上のとき (1)バイタル, CRT, ⽪膚所⾒ (2)CVP, ScvO2, UCG, PLRや輸液チャレンジのうち2項⽬ のいずれかをもとに循環動態を評価. ⑦初回乳酸値⾼値の場合は, 乳酸値を再測定する.

SSCGが推奨するbundle

・先ほどのmeta-analysisは, 3試験の結果を統計解析 し, 平均化しただけ. ↓ ・対象患者間には, 敗⾎症の重症度・受けた治療内 容・患者背景の違いがあり, これによる治療効果へ の影響も加味したmeta-analysis が必要. ↓ ・3試験の患者データ全てをランダムに割り付け, 患者レベルのmeta-analysis （=meta-analysis of individual patient data )を⾏ったのが次の試験.

N Engl J Med. 2017 Jun 8;376(23):2223-2234 ・ProCESS, ARISE, ProMISeの3つのRCTのmeta-analysis of individual patient data ・3試験の患者3723⼈ ・Usual care群 vs EGDT群 ・Primary outcome：90⽇死亡率 ・Secondary outcome：臓器補助, 28⽇死亡率, ICU滞在 期間, ⼊院期間, 費⽤ 2017年5⽉30⽇⽕曜勉強会

PRISM

両群で90⽇死亡率に有意差を認めない.

・EGDT群では, usual-care群よりもICU滞在期間が有意に⻑い.

・EGDT群では, usual群よりも有意差はないものの, コストが⾼い. ・EGDT群では, 昇圧剤の使⽤頻度が有意に多く, 投与期間は⻑い.

・RiversらのRCTの対象患者は重症例（死亡率46.5 %）の み. その後のPRISM試験は軽症例も多く含まれていた. Intensive Care Med. 2016 Jun;42(6):1048-50 ↓ ・重症敗⾎症ならば, EGDTは有⽤なのでは？ ↓ ・PRISM試験において, subgroup解析し, RiversらのRCT対 象患者と同等の重症度の群（死亡率35-50 %）でusual care群 vs EGDT群の死亡率を⽐較. ↓ RiversらのRCTとPRISM試験とで, usual care群 vs EGDT 群の死亡率の有意差になぜ解離が生じるか

Subgroup解析において, 重症群でもusual care群とEGDT 群の間で死亡率に有意差を認めない.

↓ ・PRISM試験では, 重症度に関わらずEGDTとusual care の死亡率に有意差を認めない. ↓ ・RiversらのRCTの時代よりも, usual careの質が向上 したため（＝早期診断・早期治療・⾼度な医療資源 の存在）, PRISM試験ではusual care群とEGDT群の間で 死亡率に有意差がなかったのではないか.

・PRISM試験は, ①良質なusual careが受けられる先進国 において ②成⼈の敗⾎症に対して, EGDTが有⽤ではない ことを⽰した. ↓ ・しかし, PRISM試験で想定されていない条件に対して も同様の結果が得られる確証はない. ↓ ・EGDTの途上国や⼩児を対象としたRCTが必要. Intensive Care Med. 2015 Sep;41(9):1676-8 ↓ ・途上国で, EGDTに準じた敗⾎症初期蘇⽣protocolのRCT がなさなれた.

N Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2483-95 ・途上国の⼩児敗⾎症に対する初期蘇⽣protocolの有⽤ 性の評価（輸液の種類・投与⽅法を重視したprotocol） ・ウガンダ, ケニア, タンザニアの多施設RCT ・重症敗⾎症（ショックを伴わない敗⾎症）の⼩児3141 ⼈ ・5 % albumin 20-40 mL/kg bolus群 vs NS 20-40 mL/kg bolus 群 vs no bolus群 ・ Primary outcome：48時間死亡率

・Bolus投与群はno bolus群に⽐べ, 48 時間死亡率が有意 に⾼い. → 医療資源が限られている途上国では, 輸液のbolus投与 は小児敗血症の死亡率を高める. Albumin bolus (10.6 %) Saline bolus (10.5 %) No bolus (7.3 %) 48 h 死亡率 Bolus therapy vs no bolus 1.45 (95% CI, 1.13 to 1.86; P = 0.003)

結果

Crit Care Med. 2014 Nov;42(11):2315-24

・ザンビアにおける modified EGDTの有⽤性の評価 ・ザンビアの単施設RCT

・重症敗⾎症（SIRS 2点以上+感染+多臓器不全）の112⼈ ・modified EGDT群 vs usual care群

※ modified EGDT：晶質液2 L bolus投与→ JVP< 3 cmで追加 2 L投与→ MBP< 65 mmHgでdopamine 10 γで開始

→Hb< 7 g/dLで輸⾎.

・両群間で, 院内死亡率に有意差を認めない.

・もともと呼吸不全を認めた患者群では, 100 % vs 70 % (relative risk, 1.43; 0.95–2.14)とmodified EGDT群で死亡率 が有意に⾼かったため, 試験は中止. →⼈⼯呼吸器管理という医療資源が不⾜している途上 国では, 敗⾎症＋呼吸不全_{の患者への補液は危険}. 院内死亡率 Modified EGDT 64.2% Usual care 60.7% (RR, 1.05; 0.79-1.41)

結果

ここまでのまとめ

・EGDTは成⼈の敗⾎症の初期蘇⽣protocolとして, 有効 と考えられていた. ・しかし良質な敗⾎症治療が可能な近年の先進国では, もはや EGDTは不要であることが, ⼤規模RCTやそのmeta-analysisにより⽰された. ・限られた医療資源しかない途上国でEGDTのRCTを施⾏ したが, 今のところその有⽤性は証明されていない. （⼩児や呼吸不全ではEGDTの有害性さえ指摘された.） ・治療介⼊前に呼吸不全のない途上国の成⼈敗⾎症患 者を対象した場合, EGDTに準じたprotocolは有⽤か？ →この検証が今回のザンビアでのRCT.

⾸都：ルサカ ⼈⼝：約1450万⼈ (東京都の約1.1倍) ⾯積：約75万km2 (⽇本の約2倍) 平均寿命：51.83 歳 HIV感染率(15-49y) 12.5 % 結核患者：42700/10万⼈ 1千⼈あたり医師数： 0.07⼈ (⽇本は2.14⼈) ICU病床数：10床/国 世界ランキング 国際統計格付けセンター（http://top10.sakura.ne.jp/index.html）

ザンビア

⽬的：途上国（ザンビア）における敗⾎症に対する初期 蘇⽣protocolの有⽤性の評価

STUDY DESIGDN

・単施設⾮盲検化

RCT

・期間：

2012年10⽉22⽇-2013年11⽉11⽇

・施設：ザンビア⼤学附属教育病院（

1500床）

・対象：

18歳以上の敗⾎症患者212⼈

POPULATION

・2012年10⽉22⽇-2013年11⽉11⽇にザンビア⼤学病院 救急部に受診し, 下記条件を満たした患者. 【Inclusion criteria】 ①感染症が疑われ, SIRS criteriaを2項⽬以上を満たす. ②低⾎圧（SBP≦ 90 mmHg or MBP≦ 65 mmHg） 【Exclusion criteria】 低酸素血症(PaO2< 90 %), 頻呼吸(RR> 40 /min), _消化管出 ⾎, ⼼不全, 末期腎不全, 頸静脈圧上昇, ヘルニア嵌頓, 緊 急⼿術適応

RANDOMIZATION

・条件を満たした患者382⼈を早期蘇⽣protocol群と usual care群にコンピューターで治療介入前に_ランダム

BLINDING

・割り付けられた後に, 患者⾃⾝・医療者は, 患者がど ちらの群なのかわかってしまう. ＝患者と医療者は⾮盲検化. ・試験結果の評価や分析を⾏う研究グループは盲検化 されている. ・両群の医師達は, 治療場所（⼀般病棟 or 集中治療 室）や抗⽣剤治療の内容を決定できる.

TREATMENT

【初期蘇⽣protocol群】 ・割り付けられてから1時間以内に晶質液2 L bolus投与. ・その後4時間かけて2 L追加補液. ・1 L補液するごとに診察し, 下記溢⽔所⾒ （①SpO2 3 %低下 ②RR 5回/min上昇 ③JVP≥ 3 cm） を認めたら補液を終了する. ・救急部受診時からの総補液量は最⼤4 Lまで. ・2 Lのbolus投与をしてもMBP< 65 mmHgならば, MBP≥ 65 mmHgを⽬標にdopamine末梢持続投与を10 γ から開始. ・Hb< 7 g/dL or ⾼度の顔⾯蒼⽩がある場合は, 輸⾎. 【Usual care群】 補液, 昇圧剤, 輸⾎は医師の采配に任される.

頸静脈圧

(JVP)測定法

・仰臥位head up 45 °で 測定. ・内頸静脈拍動最⾼点 を同定し, 胸⾻⾓からの 垂直距離(a)を測定. ・右房-胸⾻⾓の垂直距 離= 5 cm(b)を利⽤. ・a+b≒ CVP (CVP ↑は8 cm以上. 本試 験ではa≥ 3 cmと定義.)

・患者が歩⾏出来ないほどの全⾝状態であったため, 体 重測定ができず, 栄養状態の評価は上腕径で⾏った. ・補液量については, 「治療介⼊直後-6 h」, 「6 h-24 h」, 「24-72 h」で記録した. ・退院した患者の28⽇後の⽣存率については, 患者また はその親族に電話して聞いた.

DATA COLLECTION

OUTCOMES

・Primary outcome 院内死亡率 ・Secondary outcome ①28⽇死亡率, 死亡までの時間 ②治療による低酸素⾎症・頻呼吸の発症頻度 ③総補液量 ④抗菌薬・昇圧剤・輸⾎の使⽤状況 ⑤副作⽤（dopamineの⾎管外漏出, 組織虚⾎, 壊死, 医原性肺⽔腫, 輸⾎の副作⽤ etc.）

STATISTICAL ANALYSIS

・ ・前回のザンビアでのmEGDTのRCTの死亡率をもとに, 死亡率を65 %と仮定. ・死亡率の絶対危険度20 %低下を検出する.（前回のザ ンビアでの試験での相対危険度30.8 %低下に相当.） ・検出⼒= 80 % 有意⽔準α= 0.5 以上よりsample sizeを212とした. ・Modified intention-to-treat →割り付け後にinclusion criteriaを満たさないことが判 明した患者（3 ⼈）は対象から除外. 結果的に対象患者は209 ⼈.

STATISTICAL ANALYSIS

・連続変数：平均値・標準偏差または中央値・四分位範囲. ・カテゴリー変数：頻度・割合. ・グループ間のparametric連続変数：t 検定 ・グループ間のnonparametric連続変数：Mann-Whitney検定 ・カテゴリーデータ：χ2検定 ・⽣存期間：log-rank検定 ・2群間の院内死亡率：χ2検定 ・Subgroup解析：Mantel-Haenszel検定 ・解析はStata version 12.1を使⽤.

Patients

Entry 3515⼈除外症例：3133⼈ ↓ Met inclusion criteria：382⼈ 除外症例： ・Met exclusion Criteria ：127⼈ ・ 満たしたが不参加：43⼈ ↓ 試験対象：212⼈ Protocol群：107⼈ Usual care群：105⼈ ↓ 割り付け後除外：3⼈ Protocol群：106人 Usual care群：103人 ↓ Follow up失敗：15⼈ Protocol群：97⼈ Usual care群：97⼈

Characteristic

低栄養 若年（36.7 歳） 高いHIV陽性率 免疫不全多い 結核の既往多い 患者背景に有意 差を認めない. 208/209人は人 工呼吸器のない 一般病棟で管理. 乳酸低値もいる

・呼吸器感染症が最多.

・肺結核が⾼頻度で, 全体の38.3 %は肺結核を合併.

・両群間で抗⽣剤投与開始までの時間に有意差を認めない.

Microbial pathogens

Primary outcome（院内死亡率）

Protocol群 vs usual care群= 48.1 % vs 33.0 % (p = 0.3) ・Protocol群で有意に院内死亡率が⾼い.

Secondary outcome（Hemodynamic）

・総補液量はprotocol群で有意に多い. ・Protocol 群の41⼈(38.7 %)は, 4 Lまたはprotocolに反し て4 L以上投与した. ・Protocol群の65 ⼈(61.3 %)は, 溢⽔所⾒を認めたため, 4 L補液する前に補液を中⽌した.

Usual care群の補液量

・補液のbolus投与を施⾏し たのは, usual care群の50⼈ (48.3 %). ・Usual care群では, 補液の bolus投与をせず, 治療介⼊後 から24 hで合計3 L投与した 患者が最も多かった.

Secondary outcome

（

Change from baseline after enrollment）

・乳酸値はprotocol群で有意に改善したが, 両群間で⾎圧 の変化に有意差を認めない.

Secondary outcome

（

Vasopressor, transfusion ）

・Dopamineの使⽤率はprotocol群で有意に多い. ・輸⾎率は両群に有意差を認めない.

Secondary outcome（Adverse events）

Subgroup 解析

・HIV陽性患者では, protocol群の⽅が死亡率が有意に⾼い. その他 のsubgroup解析では重症度によらずprotocol群の⽅が死亡率が有意 に⾼い.

・現在の先進国のRCTでは, EGDTは標準治療と治療効 果は変わらないという⾒解. ・しかし, 今回の途上国ザンビアでのRCTでは, EGDTに 準ずる治療（protocol群）は院内死亡率上昇・呼吸状 態の増悪を来すという結果. ↓ なぜか？

Discussion①

Discussion②

（⼈⼯呼吸器の不⾜）

① ・途上国では, HIV陽性患者, 結核既往患者が多く, 補液のbolus投与 による肺⽔腫や呼吸不全のリスクが先進国より⾼い可能性あり. ・今回のRCTでは, 呼吸状態の増悪は protocol > usual care. →途上国のprotocol群は治療後の呼吸不全のリスク⼤. ②先進国ならば, 呼吸不全の患者に対して⼈⼯呼吸器管理が可能 だが, 途上国では⼈⼯呼吸器が使⽤できずに呼吸状態が増悪した 患者を挿管せずに病棟管理. ①＋② ＝⼈⼯呼吸器という医療資源の不⾜が, 呼吸不全を来しやすい途 上国のprotocol群で死亡率を増悪させた？

Discussion③

（中⼼静脈カテーテルの不⾜）

①総補液量・呼吸状態の増悪は protocol > usual care. ② ・今回のRCTでは, 中⼼静脈カテーテルがなかったため, EGDTの評 価項⽬のCVPをJVPで代⽤. ・しかし呼吸状態が増悪した患者のうちJVPの上昇を認めたのは 10 %未満であり, JVPの上昇は容量負荷の指標として有⽤でな かった可能性がある. ①＋② ＝中⼼静脈カテーテルという医療資源の不⾜のために使⽤した JVPが溢⽔を⾒逃してしまい, 補液過剰となりやすいprotocol群で 死亡率が増悪した？

Discussion④

（ 昇圧⼿段が

dopamineのみ）

Crit Care Med. 2012;40(3):725-730 ①昇圧剤の使⽤率は protocol群で有意に多い. ②ショック患者に対する 昇圧は, dopamineの⽅が norepinephirineよりも死亡 率が⾼い. ①＋② ＝昇圧⼿段が死亡率の⾼ いdopamineのみであった ため, 昇圧剤使⽤頻度の⾼ いprotocol群において死亡 率が上昇した？

Strength

・ランダム化されていること. ・割り付け時は医療者・患者は盲検化されていたこと. ・データの観察や記録や収集は, 盲検化された研究グ ループが施⾏したこと. ・従来のEGDTのRCTと異なり, protocol群とusual care群 との間に①輸液のbolus投与の有無②総補液量の有意差 があり, これらの敗血症への影響を検証できる.

Limitation

・中規模の単施設研究であること. →普遍性に⽋ける. ・発症のonsetが介⼊よりも数⽇-1週間前の症例あり. →治療内容の違い(protocol or usual care)とはべつに, 敗⾎ 症への治療介⼊時期の違いが死亡率に影響を及ぼし得る. ・割り付け後は, 医療者や患者は盲検化されていない. →バイアスの原因になり得る. ・JVPという信頼性の低い指標を⽤いたこと. →JVPが容量負荷を反映していない可能性. ・全患者のうち, 集中治療室で治療できたのは1⼈のみ. →途上国の医療を反映しているが, ⼀般化はしづらい.

Conclusion

・HIV, 結核の罹患率が⾼く, 医療資源に制限がある途上 国では, EGDTに準じた治療（輸液のbolus投与・昇圧）は usual careに⽐べて院内死亡率を⾼める. ・途上国の敗⾎症治療における輸液のbolus投与・昇圧 の有⽤性について更なる検証を要する.

Editorial

今回の

RCTの問題点・課題

（本⽂の

limitationで指摘されたもの以外

）

・_{Protocol自体に補液過剰のriskがあり, 今後の改善が望まれる.} ①初回のbolus投与が⼀律2 L. （体重の記載はないが, SSCGで推奨 されている20-30 mL/kgを明らかに上回る. ） ②Bolus投与後の補液は, 溢⽔所⾒さえなければ⾎圧が改善して いたとしても, 2 Lを4 時間で追加投与. ③その溢⽔の評価も, 補液1 Lを追加するタイミングのみであり 少ない. （1時毎に評価するなど, より頻回におこなうべき.） ・対象に純粋な感染症(not 敗血症)が含まれていた可能性あり. ①対象に多い低栄養患者はしばしば低⾎圧を合併する. ②乳酸値が上昇していない患者も含まれている. ③usual care群では無治療で⾎圧が改善した患者がいる.

・治療介⼊群とコントロール群の区別が明確. ・設定したoutcomeについて患者の追跡を⼗分におこ なっている. ・Subgroup解析とsecondary outcomeに⼀貫性がある. ・途上国の敗⾎症死亡率を改善させるためには, ⼤規模 臨床研究とそれにより⾒出されたprotocolの作成が必要. 今回の研究はその先駆的な存在である.

今回の

RCTの評価すべき点①

・今回のRCTでは, ①輸液のbolus投与の有無②総補液量の違いで 両群を割り付けることができた_. (cf. 従来のEGDTのRCTでは, ①対象全員が割り付け前に輸液の bolus投与②両群間の総補液量の有意差がないものが多い.) → 輸液のbolus投与や過剰な補液が敗血症の院内死亡率を高める 可能性が示唆された. N Engl J Med. 2017 Jun 8;376(23):2235-2244 N Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2483-95 ・敗⾎症において, 輸液の初回bolus投与(30 mL/kg)と院内死亡 率は相関しない. ・アフリカの⼩児に対して輸液のbolus投与は有意に死亡率を ⾼めた. →敗血症の初期蘇生protocolにおける輸液のbolus投与の意義に 疑問. これについての更なる検証が望まれる.

今回の

RCTの評価すべき点②

私⾒

・今回のRCTがおこなわれたザンビアは, ⽇本と医療資源や患者 背景が⼤きく異なるため, ⽇本における今後の敗⾎症の治療⽅ 針として参考になる点は確かに少ない. ・今までの先進国でのEGDTのRCTでは, EGDT群とusual care群の 間に総補液量や輸液のbolus投与の有無に違いはなかった結果, 呼吸不全→⼈⼯呼吸器使⽤率に有意差を認めなかったとも考え られる. 途上国のみならず先進国でも, 総補液量の違いや輸液の bolus投与の有無についてのRCTを⾏い, 敗⾎症治療における適 切な補液について検討してもよいのではないだろうか. ・先進国には補液過剰による呼吸不全に対して⼈⼯呼吸器とい う⼿段があるが, 漫然と補液を⾏っていいということにはなら ない. SSCGが推奨する補液量は過剰である可能性があり, 今後は この点を念頭に治療にあたると共に, 今後の知⾒に注⽬したい.

参考：各

RCTでの補液量

【今回のRCT】