1787 Vol. 55 （6）, Jun. 2013 総 説
大腸癌の前癌病変
高山哲治
1)高岡 遠
1)青木秀俊
2)岡本耕一
1)1) 徳島大学大学院 ヘルスバイオサイエンス研究部消化器内科学， 2) 徳島県立中央病院 消化器科 要 旨
大腸癌の前病変としては，まず腺腫（adenoma）があげられ，腺腫は adenoma - carcinoma sequence に より癌に進展する．次いで，traditional serrated adenoma（TSA）や sessile serrated adenoma/polyp （SSA/P）などの鋸歯状ポリープがあげられ，これらの病変は serrated pathway により癌に進展する． 腺腫，TSA, SSA/P の担癌率はいずれも約 10％であり，同程度の発癌ポテンシャルを有すると考えられ る．また，Peutz - Jeghers 症候群や若年性大腸ポリポージスなどの過誤腫性ポリープも低頻度ながら癌 化しうる前癌病変と考えられている．特殊型として，潰瘍性大腸炎の dysplasia があげられ，炎症を背 景に癌（colitic cancer）に進展する．その他に，メチレンブルーに濃染する異常腺管である aberrant crypt foci（ACF）が前癌病変の一つであるとする説が提案されているが，異論もありまだ十分には解明 されていない．
Key words 大腸癌／前癌病変／腺腫／鋸歯状ポリープ／dysplasia／aberrant crypt foci
Ⅰ はじめに 近年，内視鏡技術の進歩と分子生物学の発展に より，大腸の発癌機序や前癌病変が明らかにされ つつある．とくに，これまで癌化しないと考えら れてきた鋸歯状病変から発癌する serrated path-way が明らかにされ注目されてい る 1) ∼ 3) ．Peutz Jeghers 症候群や若年性大腸ポリポージスなどか らも発癌しうることが知られてい る 4) ∼ 7) ．また， 特殊型として潰瘍性大腸炎患者において dyspla-sia から発癌す る 8) ， 9) ．本稿では，腺腫，鋸歯状病 変，Peutz - Jeghers 型ポリープ，若年性ポリープ ならびに潰瘍性大腸炎の dysplasia について，前 癌病変としての意義や内視鏡的特徴を概説する． また，メチレンブルーに濃染する大腸微小病変で ある aberrant crypt foci （ACF） 10) ， 11) についても 言及する．
Ⅱ 大腸癌の発生経路と前癌病変
大腸癌の発生経路は，大きく 1）adenoma - car-cinoma sequence 12) ，2）de novo 発 癌 13) ，3）鋸歯 状ポリープからの発癌（serrated pathway）に分 類される．そのほかに，頻度は低いものの Peutz Jeghers 症候群や若年性大腸ポリポージスなどの 過誤腫から発癌する経路がある．一方，最近我が 国で増加している潰瘍性大腸炎を発生母地とした dysplasia からの発癌（colitic cancer）が増加しつ つある（ Figure 1 ）．従って，主な前癌病変とし て経路 1）の腺腫（adenoma），経路 3）の鋸歯状 ポリープ，経路 4）の dysplasia が重要である． Ⅲ 各前癌病変の発癌ポテンシャルと内視 鏡的特徴 1）腺腫
1996 年に Vogelstein ら 12) が adenoma -
Gastroenterol Endosc 2013；55：1787-95. Tetsuji TAKAYAMA
Precursor Lesions of Colorectal Cancers. 別刷請求先：〒 770 - 8503 徳島市蔵本町 3 - 18 - 15 徳島大学大学院 ヘルスバイオサイエンス研究部消化器内科学 高山哲治
ma sequence を提唱して以来，大腸腺腫は大腸癌 の前病変であることは良く知られている．我が国 の大腸癌取扱い規 約 14) では，大腸腺腫は病理組織 学的に管状腺腫（tubular adenoma），管状絨毛腺 腫（tubullo - villous adenoma），絨毛腺腫（villous tumor），鋸歯状腺腫（serrated adenoma） の 4 つ に分類されている．鋸歯状腺腫については次の項 で述べる．大腸腺腫の大部分は管状腺腫であり， 管状腺腫の約 10％に癌を合併することが報告さ れている．典型的な管状腺腫の内視鏡所見として は，色素散布により Ⅲ L 型 pit（しばしばⅠ型 pit を混在）を呈するものが多い．NBI では，meshed brown capillary vessel（MC vessel）を認める （ Figure 2 ） 15) ．一方，絨毛腺腫は，大腸腺腫全体 の 1.3∼5.6％（欧米では 8.2∼9.0％）を占め，好発 部位は直腸，S 状結腸であり，担癌率は 58∼89％ と高 い 16) ．絨毛腺腫は，内視鏡的には大きな無茎 性隆起を呈することが多く，発赤調で絨毛状の表 面模様をとり，粘液が付着する場合が多い．粘液 を洗浄してインジゴカルミンを散布すると，ほと んどがⅣ型 pit を呈する．NBI では，絨毛状に発 育した房状腺管の内部に直線状の血管が認めら れ，その辺縁には白色の明瞭な white zone がある （ Figure 2 ） 17) ． 2）鋸歯状病変 大腸鋸歯状病変は，国際的には Torlakovic 18) や Jass ら 2) の分類が提唱されてきたが，2010 年の WHO 分 類 で は， 大 き く 1）hyperplastic polyp （HP），2）traditional serrated adenoma（TSA）， 3）sessile serrated adenoma/polyp（SSA/P）， の 3 つ に分類されてい る 19) ．
a）Hyperplastic polyp（HP）
HP は，病理組織学的に① goblet - cell type HP （GCHP），② microvesicular type HP（MVHP）， ③ mucin poor type HP（MPHP）に分類されてい るが，ほとんどは MVHP であ る 18) ．HP のほとん どは左側結腸や直腸に認められ，大きさは 10mm 以下，特 に 5 m m 以下の病変が多い．発癌ポテン シャルは低く，少なくと も 5 m m 以下の病変では 癌化の危険性は極めて低い．HP は，病理組織学 的には非腫瘍であるが，K - RAS 変異 13∼57％， B - RAF 変異 11 - 36％，p53 変 異 0 ∼ 15％，と癌遺 伝子の変異を認める．内視鏡的には，無茎性隆起 型（ Ⅰs ）または表面隆起型（ Ⅱa ），色調は褪色ま たは同色調を呈する．色素内視鏡ではⅡ型 pit を Figure 1 主な大腸癌発生経路．
総説■大腸癌の前癌病変 1789 Vol. 55 （6）, Jun. 2013 呈するものが多い．NBI では腺腫で認められる MC vessel は認められず，病変自体が brownish area と し て 認 識 で き な い こ と が 多 い （ Figure 3 ） 20) ．
b）Traditional serrated adenoma（TSA） TSA は，従来より serrated adenoma と呼ばれ て来た病変であり，左側結腸や直腸に多く認めら れる．大きさ は 5 m m 未満から 10mm 以上までさ まざまであるが，10mm 以下のものが多い．TSA の担癌率は約 10％と報告されており，通常の腺腫 と同等の発癌ポテンシャルを有する．内視鏡的に は， Ⅰsp 型や Ⅰp 型などの隆起型または有茎性の 形態をとり，色調は発赤調であるものが多い．し ばしば松毬様または枝サンゴ様の所見を呈し，二 段隆起を伴うものも少なくない．表面は絨毛状を 呈し，絨毛腺腫と鑑別を要するものもある．色素 内視鏡ではⅣ型 pit を呈するものが多く，シダの 葉様の特徴的な所見を呈するものもある．NBI で は HP や SSA/P とは異なり，間質内が全体的に均 一な brownish area として認識されることが多い （ Figure 3 ） 20) ， 21) ．
c）Sessile serrated adenoma/polyp（SSA/P） SSA/P は右側結腸や盲腸に多く認められ，病理 組織学的に HP と類似することから，従来は HP と診断されてきた病変である．2003 年に Torlakovic らにより SSA（sessile serrated adenoma）18) として 提唱され，最近の WHO 分類では SSA/P と記載 されてい る 19) ．我が国では，大腸癌研究会のプロ ジェクト研究において八尾を中心に SSA/P の病 理組織学的診断基準，「明らかな腫瘍とは判定でき ない鋸歯状陰窩からなる病変で，①陰窩の拡張， ②陰窩の不規則分岐，③陰窩底部の水平方向への 変形（逆 T 字/L 字型）のう ち 2 因 子以上を，病 変の 10％以上の領域に認めるものを SSA/P とす る」を提案し た 22) ．最近の報告では，SSA/P の担 癌率も TSA と同様に約 10％と報告されており， 重要な前癌病変の一つと考えられ る 21) ．SSA/P で は，B - RAF 変異が高率に認められ，p16 などのメ a d b e c f Figure 2 管状腺腫及び絨毛腺腫の内視鏡所見． a：管状腺腫の通常観察． b：クリスタルバイオレット染色． c：NBI． d：絨毛腺腫の通常観察． e：インジゴカルミン染色． f ：NBI．
チル化も高率に認められることから，右側の MSI 陽性癌の前病変と考えられている．SSA/P は，内 視鏡的には文字通り平坦型が多く，褪色調を呈す るものが多い．また，ほとんどの SSA/P では粘 液を付着している．色素内視鏡では，開大したⅡ 型 pit（または Ⅲ H 型 pit）を呈するものが多い． NBI では brownish area を呈さず，小樹枝状血管 を伴うものが多い （ Figure 3 ） 21) ． 3）Peutz - Jeghers 型ポリープ Peutz - Jeghers 症候群では，全消化管にポリポ ージスを呈する先天性疾患であり，12.9∼27.8％に 大腸癌を合併す る 4) ．Peutz - Jeghers 症候群に認め られる大腸ポリープは，病理組織学的には過誤腫 であり，非腫瘍に分類される．しかし，LKB1 の 遺伝子異常を有し，発癌ポテンシャルを有する． 孤発性の Peutz - Jeghers 型ポリープも少なからず 報告されており，同様に発癌ポテンシャルを有す ると考えられている．内視鏡的には，一般的に白 色調を呈し，大きくなると有茎性となり，分葉状 とな る 5) ．拡大観察ではⅣ型（またはⅡ型の混在） pit を呈することが多い （ Figure 4 ） 19) ． 4）若年性ポリープ 若年性ポリポージス症候群（juvenile polyposis syndrome；JPS）は，若年期に直腸や S 状結腸を a d g b e h c f i Figure 3 大腸鋸歯状病変の内視鏡所見． a∼c：過形成性ポリープ（HP）． d∼f：古典的鋸歯状腺腫（TSA）．
g∼i：Sessile serrated adenoma/polyp（SSA/P）．
総説■大腸癌の前癌病変 1791 Vol. 55 （6）, Jun. 2013 中心にポリポージスを呈する遺伝性の症候群であ る 6) ．JPS は，SMAD4 や BMPR1A 遺伝子の異常 による遺伝性疾患であり，病理組織学的には過誤 腫性ポリープを形成する．JPS では 17.3∼37.9％に 大腸癌を合併し，発癌リスクが高い．一方，孤発 性の若年性ポリープ は 2 ∼ 4 歳 をピークに発症す るが，成人にも発症しうる．孤発性の若年性ポリ ープの癌化ポテンシャルは低いとされているが， 成人例では癌化例も報告されてい る 7) ．若年性ポ リープは，内視鏡的には大型，球状の形態をとり， 有茎性または亜有茎性である．表面は発赤調，浮 腫状であり，白苔やびらんを伴うことが多 い 19) ． 拡大観察では，Ⅰ型 pit を呈するものが多い（ Fig-ure 4 ）． 5）潰瘍性大腸炎における dysplasia 潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis；UC）の患者 では，慢性炎症を有する大腸粘膜を発生母地とし て高率に癌（colitic cancer）を発生する．1949 年 Warren 23) が UC 患者においては dysplasia と呼ば れる異型腺管が発生して癌に進展するという仮説 を提唱して以来，dysplasia - carcinoma sequence が広く受け入れられている．Dysplasia は異型度に より low - grade dysplasia（LGD），high - grade dys-plasia（HGD）に分類される．HGD 症例の 42％に 大腸癌を合併する．LGD 症例ではわずか 16％に 癌を合併するのみであるが， 5 年 間で半数以上に 発癌す る 24) ．また，Dysplasia には隆起を形成する ものと平坦なものがあり，前者は DALM（dyspla-sia - associated lesion or mass）とも呼ばれてい る 25) ．DALM は，ポリープ状， 平型，絨毛状な どさまざまな形態をとるが，内視鏡的には比較的 診断しやすい．境界明瞭な 平隆起型の DALM は，周囲粘膜に比べて褪色調を呈することが多 い．一方，dysplasia 全体の約半数は平坦型であ り，内視鏡的に診断することが困難な病変もあ る．平坦型 dysplasia を検出するためには，周囲 粘膜と色調の異なる発赤または褪色領域の領域を a d b e c f Figure 4 Peutz - Jeghers 型ポリープ及び若年性ポリープの内視鏡所見．
a：Peutz - Jeghers 型ポリープの通常内視鏡所見． b：インジゴカルミン染色．
c：NBI．
d：若年性ポリープの通常内視鏡所見． e，f：インジゴカルミン染色．
探すとともに，色素内視鏡により粘膜表面の微細 な凹凸不整を観察し，狙撃生検を行う必要がある． Dysplasia は，色素内視鏡により Ⅲs 型，Ⅲ L 型， Ⅳ型などの pit pattern を呈するが，周囲の背景粘 膜が正常な pit pattern を呈しないため診断に苦 慮する病変が多い．NBI 観察では，pit 周囲の血管 が観察され褐色調を呈するものが多い（ Figure 5 ）．
Ⅳ Aberrant crypt foci (ACF)
1987 年，Bird は大腸発癌物質（アゾキシメタ ン）を投与したマウスやラットの大腸粘膜にメチ レンブルーに濃染する微小病変を実態顕微鏡下に 観 察 し，aberrant crypt foci（ACF） と 命 名 し
た 26) ．病理組織学的には大きな腺管の集まりであ り，腺管を構成する細胞には種々の程度の異型を 認め，動物における化学大腸発癌の前癌病変の一 つと考えられている．しかし，ACF 以外にもβ - catenin accumulated crypt（BCAC） や mucin depleted crypt（MDF）などの微小病変が報告さ れており，現時点では ACF との異同については 不明である． 1991 年，Pretlow ら 27) はヒトにおいてもメチレ ンブルーに濃染する ACF が存在することを報告 した．ACF は，WHO 分類では大腸癌の前癌病変 に位置付けられており，主に腺腫に類似の dys-plastic type ACF と過形成性ポリープに類似の hyperplastic type ACF に分類されている． a c b Figure 5 潰瘍性大腸炎患者に認められた dysplasia の内視鏡所見． a：通常観察． b：クリスタルバイオレット染色． c：NBI．
総説■大腸癌の前癌病変 1793 Vol. 55 （6）, Jun. 2013 1）前癌病変としての ACF 最近の WHO 分類では，ACF は大腸切除標本に 観察されるメチレンブルーに濃染する異常腺管の 集簇，または拡大色素内視鏡で観察される異常腺 管の集簇，と記載されてい る 19) ．ACF は細胞増殖 活性が亢進しており，高率に K - RAS 変異が認め られる．また，APC 変異，β - catenin の蓄積，マ イクロサテライト不安定性なども一定の頻度で認 められ，クロナリティーが示されてい る 28) ．ACF の大部分は hyperplastic ACF であるが，一部は腺 腫に類似の dysplatic ACF であ る 11) ．また，TSA に類似の ACF も存在する（ Figure 6 ）． 2）ACF に関する議論 大腸癌や腺腫患者における ACF を拡大内視鏡 を用いて観察し，これらの患者では健常人に比べ て ACF 数が増加していることが報告されてい る 10) ．しかし，癌患者においても健常人に比べて ACF 数が増加していないとする報告もあ る 29) ． また，ACF 数の評価することが大腸発癌予防の臨 床試験の標的（エンドポイント）として有用であ ることが報告されてい る 30) ．しかし，ACF 数を評 価しても必ずしもポリープ（腺腫）の発生率と合 致しなかったとする報告もある．但し，ACF を評 価した検査者間の一致率（κ値）が低く，必ずし も ACF を正確に観察できていない報告も含まれ ている． a c b d Figure 6 ACF の拡大内視鏡所見と病理組織所見． a，b：メチレンブルー染色による拡大内視鏡所見． c，d：H&E 染色．
りつつある．各前癌病変の内視鏡的な特徴，NBI 所見などを基に適切に診断するとともに，それら の病変の癌化の頻度を十分に解明し内視鏡治療の 適否を検討する必要がある．
文 献
1. Kambara T, Simms LA, Whitehall VL et al. BRAF mutation is associated with DNA methylation in ser-rated polyps and cancers of the colorectum. Gut 2004；53：1137 - 44.
2. Jass JR. Serrated adenoma of the colorectum and the DNA - methylator phenotype. Nat Clin Pract Oncol 2005；2：398 - 405.
3. Rex DK, Ahnen DJ, Baron JA et al. Serrated lesions of the colorectum : review and recommendations from an expert panel. Am J Gastroenterol 2012； 107：1315 - 29.
4. Giardiello FM, Welsh SB, Hamilton SR et al. In-creased risk of cancer in the Peutz - Jeghers syn-drome. N Engl J Med 1987；316：1511 - 4.
5. 須田武保，大竹雅広，佐々木正貴ほか．Peutz - Jeghers 症候群．歯学 2006；93：114 - 8．
6. Chow E, Macrae F. Review of Juvenile Polyposis Syndrome. J Gastroenterol Hepatol 2005；20：1634 40.
7. 小嶋由希子，下竹孝志，石川暢己ほか．若年性ポリー プ 36 例の検討．小児科臨床 2009；62：51 - 5． 8. Odze R. Diagnostic problems and advances in
in-flammatory bowel disease. Mod Pathol 2003；16： 347 - 58. 9. 武藤徹一郎，若狭治毅，喜納 勇ほか．潰瘍性大腸炎 に出現する異型上皮の病理組織学的判定基準― sur-veillance colonoscopy への応用を目的とした新判定基 準の提案．日本大腸肛門病学会雑誌 1994；47：547 51．
10. Takayama T, Katsuki S, Takahashi Y et al. Aberrant crypt foci of the colon as precursors of adenoma and cancer. N Engl J Med 1998；339：1277 - 84.
11. 岡本耕一，井上 篤，藤野泰輝ほか．前癌病変として の Aberrant crypt foci（ACF）． 臨 床 消 化 器 内 科 2010；25：1355 - 60．
12. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR et al. Genetic alterations during colorectal - tumor development. N Engl J Med 1988；319：525 - 32. 13. 大倉康男．大腸癌の発生・発育進展 発生・発育進展 の組織発生・発育進展・癌化．Intestine 2011；15： 517 - 26． 17. 河野弘志，鶴田 修，野田哲裕ほか．大腸 villous tumor の内視鏡診断―深達度診断も含めて―．INTERSTINE 2011；15：543 - 50．
18. Torlakovic E, Skovlund E, Snover DC et al. Morpho-logic Reappraisal of Serrated Colorectal Polyps. Am J Surg Pathol 2003；27：65 - 81.
19. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH et al. WHO classification of tumours of the digestive system. WHO press, Geneva, 2010；160 - 5.
20. 樫田博史．大腸ポリープの取り扱い．Medical practice 2010；27：1317 - 23． 21. 高山哲治，八尾隆史，藤盛隆博．大腸疾患 NOW 2013． 日本メディカルセンター，東京，2013． 22. 八尾隆史，菅井 有，岩下明徳ほか．大腸 SSA/P の 病理組織学的特徴と診断基準．胃と腸 2011；46： 442 - 8．
23. Warren S, Sommers SC. Pathogenesis of ulcerative colitis. Am J Pathol 1949；25：657 - 79.
24. Ullman T, Croog V, Harpaz N et al. Progression of flat low - grade dysplasia to advanced neoplasia in pa-tients with ulcerative colitis. Gastroenterology 2003；125：1311 - 9.
25. Blackstone MO, Riddell RH, Rogers BH et al. Dyspla-sia - associated lesion or mass （DALM） detected by colonoscopy in long - standing ulcerative colitis : an in-dication for colectomy. Gastroenterology 1981；80： 366 - 74.
26. Bird RP. Observation and quantification of aberrant crypts in the murine colon treated with a colon car-cinogen : preliminary findings. Cancer Lett 1987； 37：147 - 51.
27. Pretlow TP, Barrow BJ, Ashton WS et al. Aberrant crypts : putative preneoplastic foci in human colonic mucosa. Cancer Res 1991；51：1564 - 7.
28. Siu IM, Robinson DR, Schwartz S et al. The identifi-cation of monoclonality in human aberrant crypt foci. Cancer Res 1999；59：63 - 6.
29. Mutch MG, Schoen RE, Fleshman JW et al. A multi-center study of prevalence and risk factors for aber-rant crypt foci. Clin Gastroenterol Hepatol 2009；7： 568 - 74.
30. Takayama T, Nagashima H, Maeda M. Randomized double - blind trial of sulindac and etodolac to eradi-cate aberrant crypt foci and to prevent sporadic colorectal polyps. Clin Cancer Res 2011；17：3803 11.
総説■大腸癌の前癌病変 1795 Vol. 55 （6）, Jun. 2013
PRECURSOR LESIONS OF COLORECTAL CANCERS
Tetsuji TAKAYAMA 1) , Toshi TAKAOKA 1) , Hidetoshi AOKI 2)AND Koichi OKAMOTO 1)
1) 2)
Adenoma is recognized as a precursor lesion of colorectal cancer in the traditional colorectal carcinogenesis theory, the adenoma - carcinoma sequence. Another colorectal carcinogenesis theo-ry, the so - called serrated pathway, was recently proposed, and traditional serrated adenoma (TSA) and sessile serrated adenoma/polyp (SSA/P) have been additionally recognized as precur-sor lesions of colorectal cancer. The cancer component in adenoma, TSA and SSA/P has been reported to account for approximately 10%. This indicates that the malignant potential of the three precursor lesions is equivalent. Hamartomatous polyps, including Peutz - Jeghers syndrome and juvenile polyposis, also have the potential to develop into carcinoma lesions, although at a rela-tively low incidence. Dysplasia occurs on the longstanding inflammatory background mucosa in cases of ulcerative colitis (dysplasia - carcinoma sequence). Aberrant crypt foci are clusters of ab-normal crypts which can be visualized using a stereoscopic microscope or magnifying endscope after staining the mucosal surface with methylene blue. It has been suggested that ACF are the earliest detectable precancerous lesions of colorectal cancer. However, it still remains controver-sial whether ACF actually develop into a polyp and carcinoma eventually.
