冷温刺激および圧刺激をもちいた内因性疼痛調節機構測定装置の開発
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(2) 内因性疼痛調節機構測定装置の開発. hibitory controls：DNIC）という用語ではじめて報. ことが明らかとなった 21）．. 告された 7，8）．. Temporal summation of pain（TSP） は 中 枢 性 感. DNIC は，離れた部位の侵害刺激（条件刺激）により，. 作を反映するとされており，QST の一種である20）．. 下位脳幹を経由して脊髄後角・三. 一定強度の刺激を連続的に与えたときの反応の変化を. 神経脊髄路核尾側. 亜核 V 層の広作動域（wide dynamic range）ニューロ. 評価する．一定強度の痛み刺激を連続して与えると，. ンが抑制されることで痛みの伝達を抑制する7-9）．ヒト. 通常痛み感覚は増強する20）．慢性. 痛患者では，健康. を対象とした研究において，DNIC 現象は様々な呼称に. 被験者と比較して TSP に変化（さらなる増強）を認. よる報告が相次いだことから，ヒトにおける DNIC 様. める22）．また，術後慢性痛を強く生じた患者では，術. 現象を CPM と呼ぶことが，2010 年 Yarnitsky らにより. 前の TSP の増大および CPM の減弱がみられたとす. 提唱された 10）．. る報告がある23）．刺激方法はピンプリック20，23），熱刺. 動 物 お よ び ヒ ト を 対 象 と し た 研 究 か ら，CPM/. 激 22），カフによる圧刺激 24，25）などがある．熱刺激を与. DNIC 機構は大縫線核あるいは青斑核を介するセロト. える際は 45 ∼ 51℃とすることが多い 22）．TSP 評価に. ニン・ノルアドレナリン系などの下行性. は高精度に温熱刺激を与えられる装置が必要となる．. 痛抑制系が. 関与することが示唆されている11-13）.. Offset analgesia（OA）は，46℃程度の刺激を約 5. 慢性. 痛患者を対象とした研究によると，顎関節症. 秒間与え，引き続き刺激温度を 1 ∼ 3℃上昇させて約. 患者を対象に CPM を検討した結果，CPM が抑制さ. 5 秒間維持し，その後元の温度（46℃）に刺激温度を. れ，CPM の抑制は. 筋）のみな. 下降させたときに生じる著しい痛み感覚の低下（hypo-. 痛患者でも. algesia）をさす 6，26，27）．本現象のメカニズムについて. 痛部位（顎関節，. ら ず 全 身 で 生 じ た こ と 14）， 他 の 慢 性 CPM の減弱が認められたこと. から，慢性. 15）. 痛患者. 詳細はいまだ明らかでないが，OA には下行性. 痛抑. では痛みの調節機能が減弱するという報告がなされ. 制系と報酬系が関与し，慢性. た．したがって，CPM は下行性. 弱する，という報告がある6）．OA 評価にも高精度に. 反映しており，下行性. 痛抑制系の機能を. 温熱刺激を与えられる装置が必要となる．. 痛抑制系の評価法として応用. できる可能性があると考えられるようになった. 痛患者では OA が減. ．. 以上より，ヒトの内因性. 16）. 痛調節機構の機能の一部. CPM と術後痛に関しては，手術予定患者を対象と. を反映し，術後痛発症リスクファクターの可能性が示. した研究にて術前の CPM 効果の大きさと術後痛の発. 唆される CPM，TSP および OA を一つのシステムで. 現に関連を認めたこと 17，18）から，遷延性術後痛の発症. 評価可能な装置が開発できれば，研究利便性が得ら. 原因は未だ明らかでないが，その発症には下行性. れ，さらには術後痛発症予測因子の解明および予測精. 抑制系を含む内因性. 痛. 痛調節機構の減弱が一部関与す. 度の向上につながると考えた．. る可能性が示唆された．そこでわれわれは，CPM は. 今回，内因性. 下行性. である CPM，TSP および OA を一つのシステムとし. 痛抑制系の評価法として応用できる可能性が. あること 16），遷延性術後痛の発症には下行性. 痛抑. 痛調節機構の機能発現のパラメータ. てベッドサイドで測定可能な装置の開発を行ったので. 制系の減弱が一部関与すると考えられること 17，18）か. 報告する．. ら，CPM は術後急性痛および遷延性術後痛発症リス. Ⅱ．方法および被験者. クファクタースクリーニング検査として応用できるの ではないかと考えるに至った．. 1．開発した測定装置の概要. CPM 評 価 に は，CPM 誘 発 の た め の 条 件 刺 激 と. 開発した測定装置の全景を Fig. 1 に示す．. CPM 評価のためのテスト刺激の 2 種の刺激が必要で. 定量的冷温刺激装置（quantitative thermal stimu-. ある．条件刺激は，冷刺激，温刺激，レーザー刺激，. lating device：QTSD（VICS，東京） ）は，マイクロコ. 20） ンピューターを介してペルチェ素子（3 cm×3 cm）. 虚血刺激など，テスト刺激は圧痛覚閾値（pressure. を PC により電流制御している（Fig. 2 A，B） ．本装. pain threshold：PPT） ，温刺激，電気刺激の他様々な 試験法がある ．CPM のテスト法は各研究室で異な. 置の制御部（マイクロコンピューター）に対してシリ. り，未だ標準化試験法はないが，われわれが行った過. アル通信を介しコマンド送信により PC 側から CPM. 去の研究から，CPM の試験法としてテスト刺激に. の条件刺激設定（冷刺激，温刺激） ，条件刺激（冷温. PPT，条件刺激として冷刺激（氷水）を与えた場合が. 交互刺激） ，TSP（温刺激） ，OA（温刺激）の温度刺. 19）. 最適であった. ． さ ら に，13 種 の 定 量 的 感 覚 試 験. 激制御を行った．. 19）. 20） をテスト刺激 （quantitative sensory testing：QST）. さらに，各刺激（冷刺激，温刺激，冷温交互刺激）. として CPM を評価したところ，PPT が有用である. 中の被験者の主観的痛み感覚と主観的冷温感覚（どれ. 118.
(3) 日本口腔顔面痛学会雑誌. Japanese Journal of Orofacial Pain 13 （1）：117-127, 2021. 図 1 測定装置の全景 測定システムは，①定量的冷温刺激装置コントローラーボックス，②定量的冷温 刺激装置プローべ，③電子（electronic）visual analogue scale（eVAS）装置，④ 圧痛覚閾値測定装置，⑤コントロール用 PC，⑥ディスプレイからなる．定量的冷 温刺激装置は点滴台に，PC およびディスプレイは可動台に設置し，ベッドサイド における測定を可能とした． Fig. 1 Evaluation system Evaluation system consists of; ① controller box of quantitative thermal stimulating device（QTSD） , ② probe of QTSD, ③ electronic visual analogue scale（eVAS） measurement box, ④ pressure pain threshold algometer, ⑤ PC for setting of stimulus condition, and ⑥ display. QTSD, PC and display were set on portable devices as to measure at the bedside.. だけ冷たいか，または熱いか）を連続的に評価するた. 表面を圧下できるように加工した．プッシュプルゲー. め，スライド抵抗及び Arduino UnoTM をもちいた電. ジも同様にシリアル通信をもちいて圧下中のデータを. 子（electronic）visual analogue scale（eVAS） 装 置. PC に取得した．. を作成し（Fig. 3 A，B），シリアル通信にて本プロ. シリアル通信プログラムは Microsoft Visual Studio. グラムに組みいれた．. 2017 をもちい，C# で開発した．設定温度および PI. eVAS による主観的痛み評価は，左端を全く痛みが. 制御等可変できるプログラムを作成した．. ない（0），右端を想像しうる最大の痛み（100）とし，. 1）CPM，TSP，OA 測 定 用 PC 画 面 レ イ ア ウ ト. 与えられた痛み刺激に対する主観的痛み感覚をスライ. （Fig. 5）. ダーで操作するよう被験者に指示した（スライダー幅. 測定者が操作しやすく実験プロトコールに沿って操. は 100mm）（Fig. 3B 上 段 ）．eVAS に よ る 主 観 的 冷. 作できるように工夫した．Fig. 5- ①領域は，QTSD. 温感覚評価は，左端を 最大に冷たい ，中央を 冷. のプローベ温度，連続的 eVAS 値をグラフ上に表記. たくも熱くもない ，右端を 最大に熱い. するようにした．プローベ温度は Fig. 5- ②領域にも. として，. 与えられた温度刺激に対する主観的温度感覚をスライ. 標記するようにした．連続的 eVAS 測定は 2 種類あ. ダーで操作するよう被験者に指示した（スライダー幅. り，冷刺激，温刺激，冷温交互刺激中の主観的痛み感. は 100mm）（Fig. 3B 下段）．. 覚と，冷温交互刺激中の主観的温度感覚を Fig. 5- ①. CPM 測定のためのテスト刺激として，PPT 測定を. 領域にグラフ表記，Fig. 5- ③領域に数値表記ができ. 行うこととした（Fig. 4A，B）．PPT 測定にはプッ. るようにした．また，冷温刺激時の P 値，I 値につい. シュプルゲージ（AIKOH Engineering，大阪）をも. ては，Fig. 5- ④領域で設定変更できるようプログラ. ちい，先端の形態を 10mm×10mm. の円で皮膚. ミングした．. 14， 19-21）. 119.
(4) 内因性疼痛調節機構測定装置の開発. A. B. 図 2 定量的冷温刺激装置（Quantitative thermal stimulating device：QTSD）コントロー ラーボックス（①）およびプローベ（②） A：QTSD（VICS，東京）の全体像．コントローラーボックス（①）はマイクロコンピュー ターを介し QTSD プローベ（②）のペルチェ素子を制御した．コントローラーボック ス内のマイクロコンピューターに対しシリアル通信で PC よりコマンド送信し，コン トローラーを制御する方法を採用した． B：QTSD のプローベ（3 cm×3 cm のペルチェ素子つき） Fig. 2 Quantitative thermal stimulating device（QTSD） A：Controller box（①）and probe（②）of QTSD（VICS, Tokyo）. Electronic current to Peltier element was controlled by microcomputer in a controller box. Microcomputer was connected to PC via serial communication. B：Probe of QTSD with Peltier element（3 cm×3 cm）. A. B. 図 3 電子（electronic）visual analogue scale（eVAS）装置 A：スライド抵抗及び Arduino UnoTM をもちいて作成したプロトタイプ B：カバーを付けた改良版 上段：左端を全く痛みがない（0），右端を想像しうる最大の痛み（100）として，与えられた痛み刺激に対する主観的痛み感 覚をスライダーで操作するよう被験者に指示した（スライダー幅は 100mm）． 下段：左端を 最大に冷たい ，中央を 冷たくも熱くもない ，右端を 最大に熱い として，与えられた温度刺激に対する 主観的温度感覚をスライダーで操作するよう被験者に指示した（スライダー幅は 100mm）． Fig. 3 Electronic visual analogue scale（eVAS）device A：A prototype made with slide resistance and Arduino UnoTM B：An improved device with metal case Upper bar：left side; no pain（0）,right side; worst pain imaginable（100）.The subject was instructed to move slider as they feel pain. Slider width was 100mm. Lower bar：left side; worst cold imaginable, middle; neither cold nor hot, right side; worst heat imaginable. The subject was instructed to move slider as they feel thermal sensation. Slider width was 100mm.. 120.
(5) 日本口腔顔面痛学会雑誌. Japanese Journal of Orofacial Pain 13 （1）：117-127, 2021. A. B. 図 4 圧痛覚閾値（pressure pain threshold：PPT）測定 A：PPT 測定装置による利き手前腕の圧下 B：PPT 測定時の時間経過（X 軸：秒（sec） ）とプッシュプルゲージの圧量（Y 軸：ニュートン（N） ）のプロット画面．3N/sec の速度でプッシュプルゲージを圧下する．斜線（X 軸：10（sec） ，Y 軸：30（N）を通る線）はその基準線． Fig. 4 Measurement of pressure pain threshold（PPT） A：PPT algometer was applied to dominant forearm. B：X-axis; time for PPT measurement（seconds（Sec））, Y-axis; pressure（Newton（N））. Pressure was applied with 3N/ sec. Diagonal line（X-axis: 10（sec），Y-axis: 30（N））was reference line for application with 3N/sec.. 2）CPM 評価. 温度とした．なお，冷刺激による痛みに対する eVAS. （1）テスト刺激. 値が 80/100 以上となった場合は，QTSD プローベ温. テスト刺激は PPT とした．PPT 測定用プログラム. 度をただちに 32℃に復帰させるように設計した．. の概要は以下である．. b）温刺激温度の設定. PPT 測定は，定量的測定（定量的圧下）が必要で. QTSD プローベ初期温度を 32℃に設定し，1℃/3sec. ．そこで本測定システムでは，定量的測定. で温度を上昇させた．上限は 50 度とした．温刺激に. （定量的圧下）を行う目的で，PPT 測定は別ウィンド. よる痛みに対する eVAS 値が 70/100 に達した時の温. ウ を 開 き，Fig. 4B の 斜 線（X 軸：10（sec），Y 軸：. 度を温刺激温度とした．47℃まで上昇しても eVAS. 30（N）を通る線）に示す通り圧下基準線を描出し，こ. 値が 70/100 に達しない場合は 47℃を温刺激温度とし. の基準線に従い 3N/sec の速度でプッシュプルゲージ. た． な お， 温 刺 激 に よ る 痛 み に 対 す る eVAS 値 が. を圧下するよう開発した．測定部位は通常利き手前腕. 80/100 以上となった場合および QTSD プローベ温度. ．利き手反対側に把持したボ. が 50℃となった時には，QTSD プローベ温度をただ. ある. 14， 19-21）. とすることが多い. 14， 19， 21）. タンスイッチを被験者が痛みを感じた時に押すよう指. ちに 32℃に復帰させるように設計した．. 示し，その時の値を PPT とした．下記（ 「Ⅱ-1-2） （ - 2） -. B．冷温交互刺激設定プログラム. B 冷温交互刺激設定プログラム」）に記載する条件刺. Fig. 5- ⑥領域は，CPM 測定のための条件刺激とし. 激を行う前の PPT と条件刺激中の PPT の比を CPM. て QTSD で冷温交互刺激を与えるシークエンスを設. 効果として算出した（CPM 効果＝ ｛（条件刺激中の. 定する画面である．. PPT− 条 件 刺 激 前 の PPT）/ 条 件 刺 激 前 の PPT ｝ ×. 上記「Ⅱ-1-2）-（2）-A-a）冷刺激温度の設定」および. 100（％））.. 「Ⅱ-1-2）-（2）-A-b）温刺激温度の設定」で求めた設定. （2）条件刺激. 温度を Fig. 5- ⑥で設定することにより，冷温交互刺. A． 冷 温 交 互 刺 激 の た め の 温 度 設 定 プ ロ グ ラ ム. 激を与えることができるようにした．このように設定. （Fig. 5- ⑤）. した冷温交互刺激を，CPM 誘発のための条件刺激と. a）冷刺激温度の設定. して利き手反対側前腕に与えた．. QTSD プローベ初期温度を 20℃に設定し，1℃/3sec. C．冷温交互刺激に対する主観的評価. による痛みに対する eVAS 値が 70/100 に達した時の. び冷温感覚を eVAS（Fig. 3B）にて評価するよう被験. eVAS 値が 70/100 に達しない場合は−10℃を冷刺激. しているときに熱いと訴える，あるいは温度感覚がわか. で温度を低下させた．下限は−10℃とした．冷刺激. 冷温交互刺激中は，冷温交互刺激中の痛み感覚およ. 温 度 を 冷 刺 激 温 度 と し た．−10℃まで低下しても. 者に指示した．冷温交互刺激中のプローベ温度が低下. 121.
(6) 内因性疼痛調節機構測定装置の開発. 図 5 Conditioned pain modulation（CPM），temporal summation of pain（TSP） ，offset analgesia（OA） 測定用 PC 画面レイアウト ①冷刺激，温刺激，冷温交互刺激時のプローベ温度（青線），電子（electronic）visual analogue scale （eVAS）値（赤線）を示すグラフ領域，②プローベ温度表示領域，③主観的痛み感覚および主観的温度感 覚の eVAS 値表示領域，④ P 値および I 値設定領域，⑤冷温交互刺激の為の冷刺激および温刺激温度設定 領域，⑥冷温交互刺激設定領域，⑦ TSP 設定領域，⑧ OA 設定領域． Fig. 5 Layout of PC display for measurements of conditioned pain modulation（CPM） , temporal summation of pain（TSP）,and offset analgesia（OA） ① The area for the display of the probe temperature（blue line）and electronic visual analogue scale （eVAS）values for cold stimulation, heat stimulation, and cold-heat pulse stimulation（red line）, ② the area for probe temperature, ③ the area for eVAS values for pain and thermal sensation, ④ setting area for P value and I value, ⑤ setting area for cold/heat stimulation for cold-heat pulse stimulation, ⑥ setting area for cold-heat pulse stimulation, ⑦ setting area for TSP, ⑧ setting area for OA.. らないなどの錯感覚を訴える被験者がおり，この感覚異. ローベ温度を低下させ 20 秒間刺激した（T3）．刺激. 常を我々は thermal pain illusion（TPI）と呼んでいる．. 部位は利き手前腕とした．その間の温度刺激に対する. 3）TSP 評価. 痛み感覚を eVAS（0-100）で連続的に評価するよう. Fig. 5- ⑦領域は，TSP 評価のための設定画面であ. 被験者に指示した．eVAS 値は Fig. 5- ①および③領. る．TSP プロトコールは，35℃から 47℃まで温度を上. 域 に 表 示 し た．T1-T2-T3 温 度 変 化 に 伴 い， 通 常. 昇させる温パルス刺激を 0.3Hz で 10 回繰り返し与え. Fig. 6- ②のように痛み感覚が急激に低下する．これ. た．刺激部位は利き手前腕とした．その間の温度刺激. を OA と呼ぶ．この痛み感覚の減弱（T2 における. に対する痛み感覚を eVAS（0-100）で連続的に評価す. eVAS の 最 高 値 ―T3 に お け る eVAS の 最 低 値 ） を. るよう被験者に指示した．eVAS 値は Fig. 5- ①およ. OA score として算出した．. び③領域に表示した．その実例を Fig. 6- ①に示す．. なお，定量的冷温刺激装置は点滴台に，PC および. 繰り返し 10 回与えた各刺激に対する VAS 値をピック. ディスプレイは可動台に設置し，ベッドサイドにおけ. アップし，1 ∼ 4 回目刺激の eVAS（eVAS 1 ∼ 4）平均. る測定を可能とした．. 値と 8 ∼ 10 回目刺激の eVAS（eVAS 8 ∼ 10）平均値の. 以上のように CPM，TSP，OA 測定装置を開発し，. 比（mean for eVAS 8 ∼ 10/mean for eVAS 1 ∼ 4）を TSP. 明海大学倫理委員会による承認を取得し（承認番号：. ratio として算出した．. A1624），健康成人を対象に研究を行った．. 4）OA 評価. 2．対象被験者. Fig. 5- ⑧領域は，OA の刺激条件を設定する画面. 健康成人 16 名（男性 11 名，女性 5 名；27（10）歳. で あ る．OA プ ロ ト コ ー ル は，QTSD プ ロ ー ベ を. （中央値（四分位範囲））を対象とした．組み入れ条件. 32℃から 46℃に上昇させ 5 秒間維持したのち（T1），. は，健康で同意が得られた 20 歳以上の成人とした．. 47℃に上昇させ 5 秒間維持し（T2），その後 46℃にプ. 除外条件は，. 122. 痛を認める者，48 時間以内に鎮痛剤.
(7) 日本口腔顔面痛学会雑誌. Japanese Journal of Orofacial Pain 13 （1）：117-127, 2021. 図 6 ① Temporal summation of pain（TSP）お よ び ② offset analgesia（OA） における温度刺激と電子（electronic）visual analogue scale（eVAS）変化 の一例． 青線：プローベ温度，緑線：温度刺激による主観的痛み感覚に対する連続的 eVAS 値． X 軸：時間（秒），Y 軸：左；温度（℃），右；eVAS 値（mm）． ① TSP：47℃繰り返し 10 回刺激により，eVAS 値の上昇を認めた（TSP） ． ② OA：46℃（T1）5 秒間，47℃（T2）5 秒間，46℃（T3）20 秒間の三連刺激によ り，eVAS 値は T2 で上昇ののち T3 で急激な低下を認めた（OA） ． Fig. 6 Thermal stimulation and examples of electronic visual analogue scale （eVAS）changes in ① temporal summation of pain（TSP）and ② offset analgesia（OA） . Blue line：probe temperature, Green line: continuous eVAS values for pain by thermal stimulation. X-axis：time（sec） , Y-axis: left side; temperature（℃） , right side; eVAS values（mm） . ① TSP：repetitive stimulation（10 times）with 47℃ and increment of eVAS values（TSP） . ② OA：OA was evoked by a three‐heat‐stimulus train（T1‐T2‐T3） , with T1 （5 s）and T3（20s）having the same temperature（46℃）and T2（5 s）being slightly higher（1℃ , i.e. 47℃） . OA was defined as a disproportional pain reduction in eVAS caused by the slight temperature decrease from T2 to T3.. および鎮静剤の投与を受けた者，精神疾患を認める. 効果は 19.4（31.8） ％（中央値（四分位範囲） ）であった．. 者，糖尿病などの末梢神経障害を認める者，同意が得. また，条件刺激中 TPI を認めた被験者は 7 名であった．. られない者，20 歳以下とした．患者背景は Table 1. 2）TSP ratio. に示した通りであった．. 本装置をもちいて TSP を評価した結果，TSP ratio は 1.1（1.1）（中央値（四分位範囲））であった．. Ⅲ．結 果. 3）OA score. 1．刺激温度コントロール. 本装置をもちいて OA を評価した結果，OA score. 本プログラムにより−10 ∼ 50℃の温度制御が可能. は 25.5（40.5）（中央値（四分位範囲））であった．. であった．ペルチェ素子の最大温度変化速度は，冷温. なお，本研究中に耐えられない痛みを訴えて研究参. 交 互 刺 激 の 場 合 上 昇 5.1 度 /sec， 下 降 2.4 度 /sec，. 加を中断した被験者および皮膚損傷などを生じた被験. TSP の場合上昇 4.5 度 /sec，下降 4.5 度 /sec，OA の. 者はいなかった．. 場合上昇 0.8 度 /sec，下降 0.8 度 /sec であった．. また，CPM，TSP，OA 評価は休憩をはさみなが. 2．CPM，TSP，OA 測定結果（Fig. 7）. ら行い，それぞれの評価は短時間（数分）で施行可能. 1）CPM 効果. であった．. 本装置をもちいて CPM 効果を評価した結果，CPM. 123.
(8) 内因性疼痛調節機構測定装置の開発. Table 1 Background of subjects Number（male/female） Age（median （IQR）） （years old） Hight（median（IQR）） （cm）. 16 （11/5） 27 （10） 166.5（10.8）. Body weight（median（IQR）） （Kg）. 60.0（17.5）. BMI（median （IQR）） （Kg/m2）. 21.5（3.7）. IQR：interquartile range，BMI：body mass index. 図 7 各測定結果の箱ひげ図 左から conditioned pain modulation（CPM）効果，temporal summation of pain（TSP）ratio，offset analgesia （OA）score Fig. 7 Box and whisker plots of conditioned pain modulation（CPM）effect，temporal summation of pain（TSP）ratio and offset analgesia（OA）score. Ⅳ．考 察 これまでの研究から，術前の CPM 測定は術後痛予 測および術後. 痛管理に応用できる可能性が指摘され. てきた 17，18）．さらに，TSP23）及び OA 評価も術後痛予 測に利用できる可能性が考えられる．しかしながら， CPM，TSP および OA の測定法は多岐にわたり煩雑で あった．そこで内因性. 痛調節機構測定装置の開発を. 評価を行った報告はない．しかしながらわれわれが. 行い，健康成人を対象に CPM，TSP，OA を測定した．. 行った先行研究によると，健康成人を対象に利き手前. 1．開発装置. 腕の PPT をテスト刺激とし，利き手反対側前腕の冷. 刺激を条件刺激としたときの CPM 効果は 16.7±2.8%. 今回開発した装置の利点は，1）CPM，TSP および. ，大 ，前腕， 筋の PPT をテスト刺激 （mean±SE）. OA 評価に必要な高精度の温熱刺激を与えること，2） 内因性. とし，冷刺激，虚血刺激，圧刺激を条件刺激としたと. 痛調節機構を反映するとされる CPM，TSP. きの CPM 効果は 10.1±2.7％から 66.3±10.0％（mean. および OA を 1 つのシステムで測定することを可能. ±SE）であった 19）．また，様々な試験法について検. とした点である．その結果，測定時間の短縮および被. 討を加えたレビューによると，閾値上. 験者の負担を小さくすることができた．さらに本測定. 痛をテスト刺. 装置では，被験者の冷感覚および温感覚に対する感受. 激とし，その減弱で CPM 効果を評価した場合，CPM. 性に合わせ，実験中に検者が刺激温度を容易に設定変. 効 果 の お よ そ の 中 央 値 は 29％（ 範 囲 は 10％ か ら. 更可能としたこともヒトを対象とした研究を行う上で. 55％）であった 28）．したがって，今回の開発装置で. 大きな利点である．刺激条件を変更可能とすること. 得られた CPM 効果 19.4％はこれまでの報告と比較し. で，被験者に精神面および身体面の過負荷をかけずに. て大きな乖離はないと考えた． German Research Network on Neuropathic Pain. 測定が行えるようになった． なお，本装置をもちいて温度刺激を行うに際して. （DFNS）は，DFNS プロトコールに従った QST 評価. は，冷温刺激による不可逆的な皮膚損傷等を生じない. の健康成人における参考値を公表している20）．その報. よう，①検者によるコントロール画面における刺激中. 告によると，ピンプリックによる機械刺激を 1Hz で. 断，②刺激装置本体のスイッチオフによる刺激中断，. 10 回手に与えたときの TSP ratio（wind-up ratio）は，. ③ eVAS 値が 80/100 以上となった場合および QTSD. 40 歳 未 満 の 男 性 で 2.26，40 歳 未 満 の 女 性 で 2.50 で. プローベ温度が 50℃となったときには QTSD プロー. あった 20）．一方，健康成人若年者を対象に接触面積. ベ温度をただちに 32℃に復帰するよう設計，および. 6 cm2 の熱刺激を 0.42Hz で 5 回前腕に与えたときの TSP は，1 回目刺激に対する numerical rating scale. ④被験者が不快と感じた時には被験者による刺激装置. （NRS；0-100） が 57.06±28.6（mean±SD），5 回 目. の取り外しによりただちに刺激を中止することが可能. 刺 激 に 対 す る NRS が 57.52±32.2（mean±SD） で. とし，安全面には特に配慮を行い何重もの安全機構が 作動するよう担保した．. あった 29）．各研究における刺激条件は異なるため一. 2．CPM，TSP，OA 測定結果. 概に比較することは困難であるが，今回開発した装置. 今回開発したシステムにおける測定結果は，CPM. および刺激条件においても TSP が誘発され，熱刺激. 効 果 19.4（31.8）％，TSP ratio 1.1（1.1），OA score. による TSP は過去の報告より大きいことが示された．. 25.5（40.5）であった（中央値（四分位範囲））．. Zhangらによると，健康成人を対象とし 46℃刺激. これまで条件刺激として冷温交互刺激を与え CPM. を 5 秒間，47℃刺激を 5 秒間，46℃刺激を 20 秒間前. 124.
(9) 日本口腔顔面痛学会雑誌. Japanese Journal of Orofacial Pain 13 （1）：117-127, 2021. は侵害刺激を一定以上の頻度で繰り返し与えた時の. 腕に与えたときの OA score は 28.9（45.0）（中央値 （四分位範囲））であった 6）．したがって，本開発装置. 痛閾値の上昇とされる29，30）．TSP の誘発法はピンプ. により先行研究と同程度の OA が得られた．. リック20，23），熱刺激 22，29），カフによる圧刺激 24，25）など. 以上より，これまでの研究同様，本開発装置をもち. がある．熱刺激により TSP を評価した過去の報告で. は，3 cm×3 cm のプローベをもちいて温覚閾値を評. いて CPM，TSP，OA 評価が可能であることが明ら かとなった．. 価したのち，接触面積が 2.5cm2 または 6 cm2 のプロー. 3．CPM，TSP，OA のメカニズムと術後痛の関連. べにより熱刺激を与え TSP 評価を行った 22，29）．一方，. これまでの研究から，CPM にはセロトニン系およ. カフによる圧刺激をもちいた研究では，13cm 幅のカ. びノルアドレナリン系の関与が示唆された た，慢性. ．ま. に巻き TSP を評価した 24）．Spatial summa-. フを大. 11-13）. 痛患者における CPM 効果の減弱 14，15），さ. tion は，より広い面積を刺激したときの. 痛感覚の上. らには CPM 効果と術後痛の関連（CPM 効果が小さ. 昇であり，通常カフによる圧刺激や熱刺激を 2 か所に. い患者では術後慢性痛発症リスクが高いこと 17），術. 与えて評価する24，29）．今回の TSP 測定条件（接触面. 前の CPM 効果が大きいほど術後 6 か月の. 積 3 cm×3 cm）は，カフをもちいた報告 24，25）に比べ. 痛が減弱. すること 18））が報告されてきた．. spatial summation の影響は少ないと考えた．. TSP は中枢性感作を反映するとされており 内因性. ，. 5．臨床的意義. 20， 22， 24， 25， 29）. 痛調節機構 22，29）および NMDA 受容体の関与. 開発した測定装置により，比較的短時間にベッドサ. ．これまでに慢性. イドにて被験者に負担なく CPM，TSP および OA 評. が示唆されている. 痛患者にお. 22， 25）. ける TSP の増強が報告された 22）．TSP と術後痛の関. 価を行うことが可能であった．したがって本装置は，. 連について検討した研究によると，術後慢性痛を強く. 内因性. 生じた患者では，術前の TSP の増大および CPM の. 有用な測定機器として使用できることが示唆された．. 減弱がみられた 23）．. 今後は，本開発装置を術後急性痛および遷延性術後痛. OA の. 痛抑制メカニズムには，下行性. 痛抑制系. と報酬系の関与が示唆されている ．また，慢性 6）. 痛調節機構の機能発現の評価法として安全で. 発症リスクファクター探索に応用できることが期待さ. 痛. れる．. 患者では健康成人に比較し OA が有意に減弱した 6）．. Ⅴ．結 論. これまで OA と術後痛の関連について報告した論文 はない．しかしながら，OA は内因性. 痛調節機構の. 内因性. 痛調節機構を反映し，術後痛発症リスク. 機能の一部を反映していると考えられることを考慮す. ファクターの可能性が示唆される CPM，TSP および. ると，OA の減弱を認める患者では術後痛が長期化ま. OA を一つのシステムとしてベッドサイドで測定可能. たは増強する可能性がある．. な装置を開発した．. これらを鑑みると，本開発装置により術前に CPM，. 利益相反. TSP，OA を評価すると，CPM の減弱，TSP の増強， OA の減弱のいずれかまたは複数を認める患者では，. 本論文に関して，開示すべき利益相反はない．. 術後痛が長期化または増強するという仮説がたてられ. 文 献. る．今後はこれらの仮説を検証すべく，手術患者を対. 1．https://www.iasp-pain.org/GlobalYear/AfterSurgery 2．https://s3.amazonaws.com/rdcms-iasp/files/production/ public/2017GlobalYear/FactSheets/Japanese/4.%20 Chronic%20Postsurgical%20Pain.LavandHomme-ZahnJapanese.pdf 3．Montes A, Roca G, Sabate S, Ignacio LJ, Navarro A, Cantillo J, Canet J. Genetic and clinical factors associated with chronic postsurgical pain after hernia repair, hysterectomy, and thoracotomy : A two-year multicenter cohort study. Anesthesiology 122：1123-1141, 2015. 4．Steyaert A, Lavand'homme P. Prevention and treatment of chronic postsurgical pain : A narrative review. Drugs 78：339-354, 2018. 5．Theunissen M, Peters ML, Bruce J, Gramke HF, Marcus MA. Preoperative anxiety and catastrophizing : A systematic review and meta-analysis of the association with chronic postsurgical pain. Clin J Pain 28：819-. 象に検討を行う予定である． 4．刺激様式とその特性 本研究では CPM のテスト刺激として PPT をもち いた．DFNS プロトコールに従った 13 種の QST20）を テスト刺激として CPM を評価した結果，テスト刺激 として PPT が有用であるとの報告がある21）．PPT は 表層部に加え深部組織（筋，筋膜， で，表層部組織（皮膚）刺激とは. ）も刺激する点 痛メカニズムが異. なる29）が，PPT はそれらを包括した評価法と考える． 今回開発したペルチェ素子をもちいた QTSD の皮. 膚接触面積は 3 cm×3 cm とした．これは DFNS が. 提唱する QST プロトコール 20）において冷温覚評価に 使用するプローベサイズ（9.0cm2）20）に等しい．TSP. 125.
(10) 内因性疼痛調節機構測定装置の開発. 841, 2012. 6．Zhang S, Li T, Kobinata H, Ikeda E, Ota T, Kurata J. Attenuation of offset analgesia is associated with suppression of descending pain modulatory and reward systems in patients with chronic pain. Mol Pain 14： 1744806918767512, 2018. 7．Le Bars D, Dickenson AH, Besson JM. Diffuse noxious inhibitory controls（DNIC）. I. Effects on dorsal horn convergent neurons in the rat. Pain 6：283-304, 1979. 8．Le Bars D, Dickenson AH, Besson JM. Diffuse noxious inhibitory controls（DNIC）: II. Lack of effect on nonconvergent neurons, supraspinal involvement and theoretical implications. Pain 6：305-327, 1979. 9．Le Bars D. The whole body receptive field of dorsal horn multireceptive neurons. Brain Res Rev 40：29-44, 2002. 10．Yarnitsky D, Arendt-Nielsen L, Bouhassira D, Edwards RR, Fillingim RB, Granot M, Hansson P, Lautenbacher S, Marchand S, Wilder-Smith O. Recommendations on terminology and practice of psychophysical DNIC testing. Eur J Pain 14：339, 2010. 11．Sanada T, Kohase H, Makino K, Umino M. Effects of alpha-adrenergic agonists on pain modulation in diffuse noxious inhibitory control. J Med Dent Sci 56：17-24, 2009. 12．Makino K, Kohase H, Sanada T, Umino M. Phenylephrine suppresses the pain modulation of diffuse noxious inhibitory control in rats. Anesth Analg 110：12151221, 2010. 13．Baba Y, Kohase H, Oono Y, Fujii-Abe K, ArendtNielsen L. Effects of dexmedetomidine on conditioned pain modulation in humans. Eur J Pain 16：1137-1147, 2012. 14．Oono Y, Wang K, Baad-Hansen L, Futarmal S, Kohase H, Svensson P, Arendt-Nielsen L. Conditioned pain modulation in temporomandibular disorders（TMD） pain patients. Exp Brain Res 232：3111-3119, 2014. 15．Leonard G, Goffaux P, Mathieu D, Blanchard J, Kenny B, Marchand S. Evidence of descending inhibition deficits in atypical but not classical trigeminal neuralgia. Pain 147：217-223, 2009. 16．Nir RR, Yarnitsky D. Conditioned pain modulation. Curr Opin Support Palliat Care 9：131-137, 2015. 17．Yarnitsky D, Crispel Y, Eisenberg E, Yelena Granovsky Y, Ben-Nun A, Sprecher E, Best LA, Granot M. Prediction of chronic post-operative pain : pre-operative DNIC testing identifies patients at risk. Pain 138： 22-28, 2008. 18．Wilder-Smith OH, Schreyer T, Scheffer GJ, ArendtNielsen L. Patients with chronic pain after abdominal surgery show less preoperative endogenous pain inhibition and more postoperative hyperalgesia : A pilot study. J Pain Palliat Care Pharmacother 24：119-128,. 2010. 19．Oono Y, Nie H, Matos RL, Wang K, Arendt-Nielsen L. The inter- and intra-individual variance in descending pain modulation evoked by different conditioning stimuli in healthy men. Scand J Pain 2：162-169, 2011. 20．Rolke R, Baron R, Maier C, Tölle TR, Treede RD, Beyer A, Binder A, Birbaumer N, Birklein F, Bötefür IC, Braune S, Flor H, Huge V, Klug R, Landwehrmeyer GB, Magerl W, Maihöfner C, Rolko C, Schaub C, Scherens A, Sprenger T, Valet M, Wasserka B. Quantitative sensory testing in the German Research Network on Neuropathic Pain（DFNS）: standardized protocol and reference values. Pain 123：231-243, 2006. 21．Oono Y, Baad-Hansen L, Wang K, Arendt-Nielsen L, Svensson P. Effect of conditioned pain modulation on trigeminal somatosensory function evaluated by quantitative sensory testing. Pain 154：2684-2690, 2013. 22．Price DD, Staud R, Robinson ME, Mauderli AP, Cannon R, Vierck CJ. Enhanced temporal summation of second pain and its central modulation in fibromyalgia patients. Pain 99：49-59, 2002. 23．Petersen KK, Arendt-Nielsen L, Simonsen O, WilderSmith O, Laursen MB. Presurgical assessment of temporal summation of pain predicts the development of chronic postoperative pain 12 months after total knee replacement. Pain 156：55-61, 2015. 24．Lindskou TA, Christensen SW, Graven-Nielsen T. Pain cuff algometry for estimation of hyperalgesia and pain summation. Pain Med 18 468-476, 2017. 25．Holden S, Petersen KK, Arendt-Nielsen L, GravenNielsen T. Conditioning pain modulation reduces pain only during the first stimulation of the temporal summation of pain paradigm in healthy participants. Eur J Pain 23：1390-1396, 2019. 26．Grill JD, Coghill RC. Transient analgesia evoked by noxious stimulus offset. J Neurophysiol 87：2205-2208, 2002. 27．Ligato D, Petersen KK, Mørch CD, Arendt-Nielsen L. Offset analgesia: The role of peripheral and central mechanisms. Eur J Pain 22：142-149, 2018. 28．Pud D, Granovsky Y, Yarnitsky D. The methodology of experimentally induced diffuse noxious inhibitory control（DNIC）-like effect in humans. Pain 144：16-19, 2009. 29．Lautenbacher S, Kunz M, Strate P, Nielsen J, ArendtNielsen L. Age effects on pain thresholds, temporal summation and spatial summation of heat and pressure pain. Pain 115：410-418, 2005. 30．Price DD, Hu JW, Dubner R, Gracely RH. Peripheral suppression of first pain and central summation of second pain evoked by noxious heat pulses. Pain 3：5768, 1977.. 126.
(11) 日本口腔顔面痛学会雑誌. Japanese Journal of Orofacial Pain 13 （1）：117-127, 2021. Development of the Device for the Evaluation of Endogenous Pain Modulation with Cold, Heat and Pressure Stimulation Yuka Oono, Ryoko Kono, Shinnosuke Ando, Saori Takagi, Hikaru Kohase Division of Dental Anesthesiology, Department of Diagnostic and Therapeutic Sciences, Meikai University School of Dentistry Abstract Purpose : Conditioned pain modulation（CPM） , temporal summation of pain（TSP）and offset analgesia（OA）are considered to represent the endogenous pain modulation and could be the risk factor of acute and chronic postsurgical pain. The aim was to develop the measurement device for the evaluation of endogenous pain modulation with cold, heat and pressure stimulation. Materials and methods : The cold and heat stimulating device with Peltier element was controlled by PC. The development environment was Microsoft Visual Studio 2017, and the development language was C#. The setting temperature and measured temperature for CPM, TSP, and OA measurements were displayed in separate windows. Created program was possible to change condition of stimulation such as temperature, and could control temperature between −10 and 50 degrees Celsius. The continuous electronic visual analogue scale（eVAS）for pain and subjective sensation for cold and heat stimulation were also displayed. The results of CPM effect, TSP ratio and OA score in healthy adults were 19.4（31.8）％, 1.1（1.1）and 25.5（40.5）,respectively（median（interquartile range） ）. Discussion : The developed device was a safe and useful measuring instrument for the evaluation of CPM, TSP, and OA which would reflect endogenous pain modulation, in a short time without burdening the subject. Conclusion : The device for the evaluation of endogenous pain modulation with cold, heat and pressure stimulation was developed. Key words： endogenous pain modulation, conditioned pain modulation（CPM）, temporal summation of pain（TSP）, offset analgesia（OA）. 127.
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