兎唇及口蓋披裂の遺伝学的研究

〔原 著〕

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兎唇及ロ蓋披裂の遺伝学的研究

名古屋大学医学部墜形外科教室 （主任 松丸寛教授） 1 緒 論

研修生

佐 ’り一 分 ブリ （受イ寸 昭和29年4月8H）『 兎唇及口蓋披裂の成因に関しては，従来内因・ 外因の諸説枚挙に蓬なく，今猶確定的成因説は認 められない。兎唇及口蓋披裂の遺伝は，本症の成 因説として最も古くから唱えられてぎたもので， すでに1757年Jak Trewが家族性出現を認めて の以来ものである。その後一方に於ては，所謂羊 膜元性成因心匠の機械的外因説も重要視されるに 至り，諸学者は或は遺伝性疾患なりと説ぎ，或は 胎内的機械的原因なりと説き，或はその両者によ って成るもので原因は二種類なりと説く．ものあ り，幾多の先天性面形，変形の成因説と共に未解決 の問題として残されている。私は兎唇及口蓋披裂 の成因を追求せむとして，これが研究に着手し た。i妓に一括報告し諸賢の御批判と御教示とを仰 がむとするものである。 皿 兎唇及口蓋披裂のva般 1．顔面形成 胎生期将来顔面形成に携わる5ケの顔面突起は，口窩 の開口部，第一次口裂を囲饒している。5ヶの顔面突 起とは上方からの1ケの前頭隆起（側前頭突起2ケと 中前頭突起1ケとに別れる）と，左右の第一鰍弓の上 顎突起と下方左右の下顎突起である。これ等の顔面諸 妙 ター 突起の癒合過程が何等かの原因により中断：叉は障害さ れる事によって兎唇並口蓋披裂等々の異形が出現する のである。 各突起より形成される顔面部位に就いて述べれば・ 中毒突起よりは鼻背●鼻尖●入中・鼻中隔・上口唇の中 央部・口蓋の最前（Forame皿incisivum迄）が出来 る。側鼻突起よりは，鼻翼が出来，顎間骨は未だ不明 とされている。上顎突起よりは1上口唇の側方，頬及自 余の歯槽突起。口蓋が成り，下顎突起からは，下顎・口 脇底・下口唇とが成っている。 2．定 義 顔面形成に与る諸突起の癒合が障害された時，顔面 横・斜扱裂．唐鼓裂，口蓋被裂，兎唇等；々の異形が出 現する。兎唇並口蓋披裂のみに就ても，その披裂隙， 場所及程度を種々異にして多種多様に現われるが，そ れ等は必ずしも単独に現れるのみでなく，色々に組合 されている事が多い。 3．頻 度 本症の一一般住民中に於ける頻度は，これが正しい価 の調査には色々の支障が加り必ずしも容易な業でにな く，従って文献上にみられる数値もまちまちであっ て，その対象となった集団に依っては，特に甚しく頻 度を異にしている。 報 告

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象 調査入員瞬

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0％ Gresnor 児 童

14466

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麟・竹沢・その他卜般韻

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1000： 1 O． 1 一一一一 iS2 一一一一

1 1’ 報 告 者 Woplsey， Horner Sanders 対 ． 象 新 産．三 新 産 児 Rosenthal’

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三谷・上野・古劃

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25

O． 24 本疾患の新産児を対象とせる頻度は加入のそれの約 Σ倍の高率を示すものの様で，頻度を論ずるには分娩 回数に対する比をもつですべきである。 4．愚薬掛並症状分類 患側別統計をみるに殆んどのものカミ左側にその半数 ．以上を認め・右側と両側性とa澗に1球差はない。 報 告

者．1観察総数

！．．．．t．．嬰些．璽．．

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32

133

24

230

該疾患はすでに先入の統計的観察報告で，種々症状 ’たより分類さ．れて来泥。しかし症状を詳細に観察する 時，．分類ぽ予想以上に複雑である。 Mtiller （270） Hatig （285）

1 Einsei．tige nicht komplic． Lippenspalte．

2 Doppelseitige picht komplic． Lippenspalte． 3 Einseitige Lippenkieferspalt6．’ ・B欝tri鎧鑑盟1te m’t e’面de「．薦se’t’gざ 130 R I L 44 ’i”ty’f’ g／［ 一 ｝．Ls［． 76 ／sl ．IJ一．1． ．．． ・211 ．6 6T’

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5 Einseitige Lippengati．menspalte． 6 Doppelseitige LippengaUmenspalte． 13i 5i l 11．@ 101 一一

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271’ i．L 21 12 i．ii−iL

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32 9． Doppelseltige Lippenkieferga lmenspalte．

5551 s31 L／．il j．／ 123 1 ：”L 221 10 59 2si ％ 1 352i t 2031 63．41 36．6 ．一．．一11．一．． Mtiller， Hadgの9分類！よ比較的詳細である。その．

基準は，（1）LipPdnkief6rspalteとはl Alveolar fort− atz．が完全に披裂せる．もの。（2）Lippengamenspaslt−

eと1よAlveolar fortsatzレよ不変か叉はその縁に誠目 のある程度の，硬灯蓋披裂或は軟口蓋披裂め単独か，

，或は両方合．併せるもの。（3）LippenkiefergaUmens−

palteとはl Kiefer， harter u． weicher Gatimenの続い

て披裂せるものであってこれに従った分類は表の如く である6

筒井・症状類別i側別男性女性

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筒井・症状類別

側別男工女性

口 蓋 裂 離 i 2： 1 右 口 蓋 垂 裂 軟 口 蓋 裂 21 1

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合 計 5531 332 百 分 率 62．4［ 37．6 ₁ なお筒井は症状による種類別を8項に別けている。 5．性 比 性比を諸家の報告に見れば，大休男：女＝312の 比を保っている様である。しかし口蓋垂裂や軟口蓋裂 のみのものに重ては，逆に女性罹患者が多数を占めて いるQ

報告者 擁 数

MUIIer−Hatig 一一一一一一「 Fahrenbach 555 Dissmann l ゴ @ ゴ ト Birkenfeld i［ Sanders SchrOder 男 性 ％ 352 63．4 210 1 一 一一一一一一 一一 一ll 一． 287 11

耐

392 “ 143 1 68．1 180 62 ．7

織 田・今 沢

穴 沢 236 筒 井 61．3 250 63．8 255 164 350 208 64．3 301 885 i1 3，620 59．4 ！sg 1 女

_{性当 ％}

203 1 36．6

67 107 ト 31．9 37．3

149 1 38．7

1 Z4．？． ・91 36．2 1 一一一．一 35，7 142 40．6 52，8 V 142 ！ 553 63．4 2，245 62．0 47．2 332 37．6 1，375 38．0

6．合併症

本症患者の身体他部に一種又はそれ以上の合併症の 存在する事が屡々見られる。これについてはRischb− ieth等多くの先入がこれを認めて居るが，この事実 は：叉崎形の外因le．よる発生説にも一論拠を与えるもの である。 合併症の主なるものは，多駐指趾，副耳その丁丁二 形，先天股脱，余徒顔面披裂，斜視，脱腸，脳水腫， 小眼球，四肢骨欠損，色素母斑，内反足，精神異常等 である。

癩鵠繕纏』［1．輪劃舘峯

j Birl〈enfeld 1”…F一一〇’g｝ti：一 Anderson 上着・小・・sen・h・1」

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MUIIer 3．7％II “一／34一

7．予 後 本症の頻度ぽ，年長児雷鳥入に於けるものが，新生 児のそれに比して2倍以上の高率を示す事からして も，相当高度の死亡率をもつものと判断しなければな らない。 兎唇兼口蓋披裂の甚しきもの又ぽ，軟口蓋披裂患tts’ の栄養補給は三三にして，更には呼吸鴇疾患に罹患し 易く，手術により縫合可能の年令に至る迄に死の転帰 をとる事が多い。 幸にして死をまぬがれたものに於てiよ，上口唇に醜 形を残し，歯列の乱れを呈し，発癌、古は成長と共に 大となる。その縫合は可及的早期縫合術を土必要とする が，口蓋の縫合に成功するもfB長く発青障害矯正えの 努力を惜しんではならない。 8㌧血族出現率 兎唇及口蓋披裂患者の家系を『閉する時畦々同一承系 内に同疾患者の出現する事を認める。この問題は該疾 患の遺伝匹を論ずる上に於ては甚だ重要である。

癬時唾1逓■撫数．．夢謝1

1884 ］ Dissmann 1886 1 Mtiller J’_{奄唐№V”}@1 ’一一frah’rehS5．／h ’ 287 ］ 1 270 1

21馴

1．79・i／ 11．9％ Jr，7％ 1903 1904 Hay．mann Haug 1926 1 Birkenfeld 1932 三口 RI！9

244122，5％

i．．． ・ 『『蚕…L潤多．／ 2・412・β％！ ！52「 9．2％ 1 1934 Sanders Schr6der

1 392

44．6％ 1935 ．一

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7 22） 1 22．3％i 沢 711 9．2n％ 1941 穴 ．沢 ・・臼・8β％ 1950 演

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207 7．7％ 1952 藤 野 183） 7’Q6 ’1 io．6 o％ 三952 筒 井 16ユ％ 9． 1仁垣辛目ワつ血族宗吉女同率 兎唇及欝三四裂の発端言の1む魂の血族結婚率に関し ては穴沢｝よ，5．65土1，33％，筒井によればぽ2．75土0．60 ％，Gerkeは6．16％の高率と述べている。なお，東京都 ・内の一般住民血族結婚率ば；川上によれば4β9士0．33 ％である。 製 文献考婁

1・内 因論

兎唇及口蓋披裂に：∬h族性出現の存在する事は，1757 年Jak Trewに依って初めて認められた。氏は四世 代に亘り一家系を謂心し，22入中10入に同疾患者を見 ！Llしたと云う。18！2年Mecke1は血族出現例を報告

とIF正時に，それ以前の報告者即ち，Jak Trew， Lucas，

Annaの三家系を発表し，本症原因を先．且返りに求め た。その後，症例報謝よ数多くなされ，色々に論ぜら れた01886年AaUIIerはTUbingen大学に於ける270 例中32例の遠伝性家系例を記載した。1903年Hayma− nllは244例中55例に血族出現を認めた事を記載し， 同時にドイツ各大学よりの直管を集め，その168例に っき研究し，遺伝ぽ母系より来る事多く，内都因子に より発育抑制作用に基づくものと述べ，AmniQgenes Traumaを否定した。翌年Elaugは自験例3例を加 え555例の統計的観察を行った。1926年Birkenfeld は次の報告をした。204例中遺伝関係のみられたのは42 例であり，その内34例に於で劣性遺伝が見られ，8例 に優性遺伝が見られた。同性遺伝がやや多く，劣性遺 低の仲介者としては，女性が少し多く作用したと述べ， 優劣両遺伝形式を唱えた。1931年Schr6derぱ，180例 の中35例に遺伝性を部認め，大分は劣性，或は伴性劣性 ，叉ぽ不規則優性遺伝をなすと述べた。1934年Sand’ erS lよ，392例につき研究し，遺広性け44・5％と認めた が，性に関して5ケの遺伝子を想定し，複雑性遺伝と考 えた。聖年Fortuynは思置劣性濁云云にて説明した。 Schr6derは再び75家系をもつて32例が血族出現例な るを知り，畑扮劣性，一1キ薩忙と述べた。本症の程 度の差の甚しいのは遣伝子の量的差異によるとした。 次X、・で調≡［こ於ける兎唇及口蓋披裂の遺｛云に関する ：文献としては，明治41年林の血族出現例を始めとし て，その後は症例報告・が多く，近年に至り統計的，遺 伝的観察報告が見られるに至った。明治42年外山，大 正15年岩聞，昭和2年松浦，同3年神谷，貝面出の報 告があり，更に昭和5年安田は懸、t垂披裂が年令と共 にその発現率が減ずる点につき，自然癒着と磨滅によ るものと記載した。昭和7年川上は兎唇は劣i沮三にして 10％に優性転換せるものなりと，同年和田は本症態、者 152名中，原因li勺関係遺伝と認むべきもの14例を認め た。昭和7年吉武，同8年田中，栃原，昭和11年阿久 根享の報告を認め，次いで昭和14年江西は，兎唇、eつ いて劣性遠罰するかの如く思われると述べた。昭和16 年今沢は7！1例につぎ統計観察を行い，8．7％に遺伝 があったと述べている。同年穴沢は301例の家系を調 査し，主要退伝子は，元来優性にして，只一種の孟要 遺伝子を想定し，其の発現が著しく不規則なものなら んと認めた。同23年藤野等1・一gz 1，310名の本症を統計的 に観察したが血族出現は137名であった。昭和24年酒

一13S一

村，翌年横見の統計がみられる。昭和27年筒井1よ本症 成因の真因は，内在性因によるもので，外在性因はそ れを誘発する誘因的存在に過ぎないと述べ，本症726 家系を数理統計学的応用により観察し，遺伝形式につ いではXO説， XY説の如何に拘らず，従性的三重劣 性因子説を最も妥当なものと報じでいる。駒井によれ ば，兎唇と口蓋披裂とは多分同一因子に依るものであ ろうが，その表現隊頗る不規則であり種々に変異する と述べ，更にその中には遺伝でないものも確かに含ま れているが，遺伝性のものでも，その表現には他の因 子の影響もあり，環境殊に母体内の栄養の影響もあ り，叉因子そのものの差異もあると患われる。要する に表現度の低い顕性因子に依るとみる．のが当っている かと思うと述べご）こいる0 2．外 乱読 内因説以外に本症の原因として掲げられたものに は：，古くより機械的外因説，病的影響．精神的影響等 である。最も重要視されたのは，羊膜及羊膜索による 障害である。その他に身体他部の介入や舌腫瘍も問題 とされた。Lanllelongueは歯齪の血管腫を， Fernet は舌腫瘍を挙げた。1890年Boucheronは咽頭扁桃腺 肥大を原因と考えたが，Feinは：tれに賛成し， Tan− dlerは反対した。1939年Nase｝よ咽頭ポリープが， Brocaは頭蓋底腫瘍が原因と患われる症例を述べてい る。 次に異物介入によって癒合が障害されて成立すると 説明するものに，Panumがある。氏によれば，自身 の四肢が癒合を妨げると述べている。Schorrはこれ に反対した。1Biondiは炎症の為披裂縁は萎縮し癒着 せず，胎盤の炎症の結果出来る頽敗物影は凝血物が介 入する事により成立すると考えた。 羊膜説とは卵膜特に羊膜の胎児との癒着により，異 常な圧迫やi牽引が回り，本症が発生すると云う説であ

る。Winkel， Franzk6ni塞， Virchow， Fronh6fer， Ahifeld， Morian， Henkelon等である。

この外異常脳内圧充進を原因としたものもある。 ．1899年Warnekrosは過剰の歯又は歯芽原基を本症 の原因と述べ，His， Friedrichは異常に大ぎい舌の 原基叉は舌への手の圧が原因と認めた。1909年Schorr は，Aufbauenergieの不足を， AhlfeldはBau mat− erialの不足を主張した。 F6rsterは精神的影響を口引えた。その外，母体の中 毒，伝染病，甲状腺疾患等々が問題になった。 3．双生児に関する研究 双生児に，特に一卵性双生児に於ける本症の遺伝学 的研：究は，本症の原因i究明に：重要である。Bramann， Birkenfeld， Schrdder等iよこの点での重なる報告者 である。 一卵性双生児の両児に本症を認めたものにWolfs−

on， Birkenfeld， Danis， Schrdder等あり，一卵性双 生児の一門にのみ本症を認めたものはlVerschner， Nitsche， Brander， Sanders， Lehman等がある。こ の他，二卵性又は異性双生児に本症のみられたものに

は，Birkenfeld， Dahlberg， Sanders， Schr6derがあ る。． W ’自家M究の方法及資料罹集 1．凹形発生頻度に関する研究 兎唇及口蓋鍍裂の遺伝性を論ずる前に，一般先天性 幽財形発生頻度を調査する事も重要と思惟し，その対象 として新産児にそれを求めたQ即ち東京都内，都立築 地産院並済生会赤羽病院に於ける計16．885名の新産児 の興産当時の記録を調査し，先天性崎形変形及先天性 疾病を統計的に観察した。 2．人胎児顔面発生の研究 本症成因に外因説を唱えんとするもの抹，口唇及口 蓋の形成時期及その過程を問題とした。胎児15体即 ち，胎生初期3週より10週に至るものを得たので，こ れを，連続切片法により標本となし，癒合過程を組織 学的に追求した。 胎兜は：形の如く10％フォルマリン溶液にて固定し， 水洗後はツエ・イジン包埋法を用い，10．一20ミク・ン にて連続切片を作り，染色に当りヘマトキシリン●エ オジン重染色法により染色後鏡検した。 3・兎唇及口蓋披裂患者に就ての研究 昭和21年1月よlj昭和28年8月迄に，名古屋大学医 学部附属病院整形外科外来を訪れた患者313名にっ き，先づその症状を詳細に記載し，その妊娠中に於け る母体の異常並E／E産時の様子を問い，更にその家系を 作製した。その折，患者の父母及その他家系内に於け る血族翻1昏の有無ぼ確実に質問し，同疾患者出現にぽ その症状を可能なる範囲に於て詳しく記耀した。必要 な場合には患者の自宅を訪問し，同一家族の検診も行 いその正確を期した。その他，外の整形外科的疾患の 有無も質問した。 以上の資料を蒐集し，tれを臨床的統計観察と統計 遺伝学的観察とに分けて研究した。 V 碕形発生頻度に関する概究 昭和24年11月済生会赤羽病院産院及都立築地産 院の御協力を得て，新産児16，885名の分娩当時の 記載を元として，先天性崎形変形の頻度を統計的 に観察するを得た。 兎唇及口蓋披裂を含む崎形一般頻度はユ6，885名 の内，156名にして，0。92％に当lp，本症患者35 一 ／oq6 一

名は，その内の22．44％に当る事となる。調査全 員に対する本症のみの頻度は0．21％であるがこの 価は前記の，先入の報告中，筒井のそれに（O．24 ％）最も近似せる数値にして，本邦に於ける奉症 頻度は大凡この稗度と思考する。 35名を症状により分類すれば，兎唇のみのもの 17名，口蓋披裂のみのもの6名，その両者をかね る者12名である。この内性別の判明せる14名は， 男7名，女7名であった。 病 院 名 対 象 新 産 児 数 y8

9

_{性不明 計} 崎 形 児 数

隠愚．逸1計

秀 娩 外 傷 済生会産【則 1，842 1，666 ．2 1 3，sio 11 25 36 2

築地産院

6，932 6，443 13，375 24 96 1 120 2 計 8，774 8．109 ．”奄堰f1−II．itt＆sgi［li’一Jll．Slg一．．．tl一一一i一一？．／1 153 1／ 4 鴫 形 類 別

_{人 数1％}

兎唇・唯披’

「

35 22．4 ヨ

指 趾 崎 形｝

25 16．0 内 無 反 足 23 14．7 脳 児 10 6．4 耳 部 略 形 7 4．5 鎖 肛［ 7 4．5

歯芽早期発生

7 4．5 脳 水 腫 6 3．9 鉤 半 頭 足 5 32 児 4 2．6 外 反 足 4 2．6 脳 ヘ ル ニ ア 2 1．3 膝 関 節 脱 臼 2 1．3 胸 部 癒 合 児

・細

2．6 小 頭 症 1 O．6 其 の 他 14 9．0 計 156 100％

VI人胎児顔面肇生の研究

胎生初期舌の両側に下方に向っている口蓋板 が，如何にして，鼻中隔と舌との闇に於て合する かは，永年の疑問であったが，1930年Amsterda mの万国医学会にて，井上の説が承認された。氏 によれば，筋の収縮により，下顎と共に舌が引下 げられ，左右の口蓋板の間を脱するのであり，口 蓋板は舌により上方に押上げられる事によリダ垂 直位より乖等位を占むる由である。 口蓋板が一一■側のみ舌の上に上っている例は古く よ｝）見出されていたが，井上はこれを移行期と称 し，正常のものと解した。 口蓋板が上るのは，．発生学上の一般法則に反 し，それは急に上り，しかも左右同時ではなく片 方宛上り（右側が先ならむ），樹前部より後部が ：先に挙上されると云う。 人胎児15体を，前記の如く連続切片法によPl処 理し，胎生初期の口唇・口蓋部癒合状態を調査し た。15体とは，胎生初期3週と想像されるもの1 体，4週と想像されるもの1体，5週と想われるもの 2体，6週と想われるもの2体，7週と想われる もの1体，8週と想われるもの3体，9週と想わ れるもの2体，10週と想われるもの3体であっ て，胎児週令に就いては，最：終月経より人工妊娠 中絶迄の日数を参考として，頭部以外の部位の発 育状態や身長により想定した。

丁丁創胎児赤

_{口藍板状況}

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癒 合 了 、 完 了 15体の連続切片標本の鏡検によれぽ 1）移行期と称す70ものは，認められながつ た。なお，前部・後部に於ける癒合期のつれ も認められなかった。 2） 胎生10週以後に於ては，口蓋は癒合を完了 するものと想像される。 3） 「：1唇部につbては，胎生の極初期3∼4週 のものについて調査するを要するものの如 く，少数例の為，結論を見出し得なかった。 鞭 熊曾及農蓋搬裂患者・に就いての研究 1．臨床的統計観察 昭和21年1月より昭和28年8月迄の名大整形外 科外来患者総数は23，994名であって，その中兎唇 及口蓋披裂患者は313名1．3％である。これが無 手建白勺観察を毒℃みた。 a性 上ヒ s 313例中，男性ば165例，−女性は148例であ る。前記文献中にみられる男：女＝3：2の比は みられないが，本邦織田，今沢，穴沢等の比率に ぱ，ほぐ一i致するものと思ばれ・る。 b発端者出生月別』 報瀦幽 kｽ蜘・生…・月生i3月生・月生！・月生［・肚…7月生1・鎖病！・月島肚…・・卿2月生

名欄1鯉4，、93425i’38・1．．郵画・・SI 2941363i 35・i 3533361・・SI 389

害獣動吻画畷…脇…．厩陰画・浩浩・・％

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佐分兎劇，，。

．口蓋披裂 1 ．…％i・画吻吻．動・・％1 4．・％i’・・q％…6・・％・3％吻動 2gl！ i41i”’…”251’一一’lgl’一…llgl一，i−，i一一pt，1 igi’一J’1・’neSl”’7，i一’2，’ 1・…％、・2％「％・吻互：・％一’i・％7：・露…・2二・％』・δ秀T…ri ％110．79／ol 7．40％ 発端者313名中の270名に就いて，これを生れ 月により分類し，名大産科に於ける一般分娩並先 天股脱患者の生れ月と比較しでみた。即ち，これ によれば，本症患者の生れ月ば，先天股脱の様に 特異でなく，ほΨ一般分娩と向様である。

c来院時年令別

受診時年令に関しては，殆んど各年令層に分布 しているが，特に生後1年未満と2年未満とに多 く，一度減じて，再び就学前7年未満に多くな る。なほ20年以上のものでは20∼25年の閥が多く 再手術の希望者が多い。

d症状類別

多くの統計的観察報告に見られる如く，症状の 分類ぱ種k’行われているが，MUIIer−Haugの分 類に従って，．一応自験例を分類してみたが，症状 の詳細な観察を行えば行う程に，その類別ぱ項を 多く求めなければならない事に気付いた。すでに 313例に於て，前記9分類に該当しないものが66． 例も認められ，更に新しく8項を求めてこれを別 けてみた。 表中記号のH．S・は上口唇裂即ち兎唇， Z．K． S．ぱ上顎裂即ち歯槽突起裂である。H．G．S．は HI．G．S．_{硬口蓋披裂W．G．S．ぱ軟口蓋披裂， tt} 2 ぼ後部硬口蓋披裂を意味するものである。 以上313例を17項に分類したが，各項につbて 見ても，その症状ぱ一律でなく，次に述べるが如 き特殊のものを含むでいる。 1） 片側単純性口唇披裂 これに属するは68例で，右側は23例，左側は45 例である。なおこれに含まれているものの8例は 特別の症例である。即ち2例は各・k’左第3度，左 回2度，兎唇の胎内癒合不全を思わせる痕跡を認 ／38 一

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一f89一

コ口蓋披裂のみ） これに属するは1例のみで，口蓋は完全に披裂 せす，熱傷垂は癒合不全で披裂痕跡をのこし，そ の先端のみ披裂を認めた0 7） 片側ロ唇・上顎・硬・軟口蓋披裂 これに属するは56例，右28例，左28例である が，この内3例ぱ，特殊めものである。即ち2例 では，硬：口蓋は部分的披裂で，その後部にのみ披 裂を認めた。これは口蓋骨によって成る後部骨性 口蓋の披裂と老えられる。 8） 両側口唇披裂及片側上顎・硬口蓋披裂並軟 口蓋披裂2例にす蓉ないが，その内1例は左右不 同の兎唇である。 9） 両側口唇・上顎・硬・軟口蓋披裂 これに属するぱ29例である○．この内2例は左右 程度不同の兎唇で，他の2例は硬口蓋がその後部 のみの部分的披裂であった。この2例の内の1例 に出ては，上ロ唇披裂外側部の赤唇部ぱStie1を 以て，中央に披裂突出せる歯槽突起に癒着し，下 口唇赤唇部に2ケの小豆大の腫瘍があった。 10）上口唇中央部披裂 1例に認めた。披裂は第1度に当る赤長葱のみ であるが，それより上方，人中部は癒合不全を示 し，薄い膜によりつながっている。即ち第3度に 当る部に薄い膜を認めた。なお鼻尖部に三角形の 突出物が附着していた。 11） 両側上顎披裂 1例に過ぎないが，両側歯槽突起披裂が認めら れた。 12） 軟口蓋披裂 28例がこれに属していたが，その内1例ぱ懸塞 乖披裂の痕跡及びその先端の披裂を示した。 13） 片側口唇・上顎・軟口蓋披裂 これには6例が属するが，この内3例は各々第 2度兎唇と上顎披裂の外，軟口蓋披裂痕跡及強調 垂披裂を伴っていた。その外の1例ぱ，第3度兎 唇・上顎・懸墾垂披裂であった。 14）片側口唇・上顎・硬・軟口蓋披裂兼他側硬 口蓋披裂 25例あり，その内18例は他側硬口蓋の後部，部 分的披裂であって，従って他側硬m蓋全部に披裂 を伴ったものは，7例に過ぎなかった。 15）片側口唇・上顎・硬・軟口蓋披裂兼他側 口唇・硬口蓋披裂 2例のみである。その1例は，左右不同の兎唇 である。 16） 両側硬口蓋及軟ロ蓋披裂 2例がこれに属した。 17） 片側口唇及両側硬口蓋並軟口蓋披裂 1例がこれに属した。 以上，症状を詳細に観察する時，その患側別は簡 単に論ずる事ぱ不可能であり，披裂の場所は種々 に組合せられ，更にその程度も多種多様であっ た。 症状別に性比別をみるに，全体の比率を破っ て，明らかに女性に多くみられたものは，12）の 軟口蓋披裂である。男性に多く見られたものは． 7）9） 14）等で，これ等は割合高度の披裂であ る事ぱ注目に価する。 ヒ

三無左両平

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111ill［ltLg．ttl−zl．L一．i2411s−oliL一．g6．．i．一i．／ll’ll”．ili’1”iL’一］． 症状別に患側をみるに，簡単に別ける事の不可 能なものを一応混合型として分類すれば，先人の 一 140 一一一

報告の如く，左側に最も多く，次bで右側，両側 となっている。 各部位に於ける披裂の程度に関しては，体内癒 合不全を示す披裂痕跡や，薄い表皮叉は粘膜によ る結合程度より始り，完全な披裂に至る迄，披裂 の程度は種々である。更にレン・トゲン検査や顕微 鏡検索によれば，その結合の様式もその種類を増 すものと考えられる。

17

e合併症

兎唇及口蓋披裂患者に他の何等かの合併症を認 める事はすでに多くの人から指摘された事であ る○ 自験例313名中29名に合併症をみた，即ち9．26％ に当っている。1症例に2種の合併症をみたものも あり，その種類は17種，30例である。

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計 30 f妊娠時母体異常及出産時異常 ． 、れた。1母体に1件以上の異常を認められたもの 妊娠初期3ヵ月迄の母体異常は，47例に認めら もあ．り，全部で，56件である。

妊娠時母体異常（47例）

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4、病

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2件

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9 発

10 淋

疹i2件

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薬 内

毒

_2件

服11件

1

計

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分娩異常 その他

（75例）

・幽帯てん・引・4件

2 3

胎位異常分娩

14件

い．匝．期分蜘・件

子 分

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1

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3件

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霧二二1・開襟醗舞扇lt「’fO一℃．’／tlヨ躍

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分娩時に何等かの異常を伴った遮）のぱ，全部で 75例，98件である。 9 発端者の同胞聞に於ける順位 第1子に於ける本症の発現の大なる事は，先天 股脱にもみられる事であるが，本症では32．9％の 多・き’を占めていろ。 兎唇。口蓋破裂 観 察 数 ％ 第 1 子 103 32．9

第 2 子

73 23．3

第 3 子

46 14．7

第 4 子

32 10．2

第 5 子

19 6．1 第 6 子 21 6．7

第 7 子

12 3．8

第 8 子

第 9 子

5 i 1．6

2i O．6

計 313 100％ h 1血族出現率 兎唇及口蓋披裂313例中，同疾患の血族出現を みたものは62家系である。即ち，19，80±2．25％に 当る。 i．血族結婚率 発端者の両親の血族結婚率は313例中30例，即 ち，9．58±L66％にみられた。これ，を単発家系 と，血族出現家系とに別けてみるに，前者は251 例中26例即ち，10．35±1。92％，後者では62例中4 例即ち6．45±3・11％である。 1同一家系内に出現 家系数_{した崎形・変形}

1 先天股 脱

8

患者数

16

21多言指症［

E ’

・瀞病儲翻i

2 4 3 5

4 先天性斜頸

2 2

5 先天性失明

1 1 17 27 1同一家系内の他の崎形変形の出現 発端者を除いた同一家系内に現れた兎唇口蓋披 裂以外の崎形・変形例は，17家系27人に認められ た。 k 双 生 児 双生児に本症を認めたのは1例に過ぎない。侮 この場合は異性双生児で，その内の女子に本症の 発現を認めた。 2 統計遺伝学的観察 臨床的統計観察に使用した資料を以て，これが 家系の統計遺伝学的観察を行った。 a 罹患率の統計的観察 兎唇口蓋披裂憲者の同胞聞罹患率を求める事 は，人工的交配実験不可能な他の人類に於ける遺 伝的疾患と同様に難事であり，又我汝ぱ，素因を もつも病者の現れない家族の癸見ぱ極めて難し く，見落し易く，従って統計から漏れてゆくのは ：否：まれない。 古くWeinberg等ぽ，発端者法，同胞法等々 を老えこれが正しい数値を求むる事に努力したの である。しかしごれ等の方法にも色々の難点の存 在する事が指摘され，近時は数理統計学的に観察 ．すべき事が論ぜられている。私は，増山による一 つの遺伝統計法に準じて罹患率を求め，これを前 記，一般住民中に於ける本症の発現率と比較して みた。 罹患率・ 本症素因をもつ家系内での本疾患発現率をPと する。少くとも，1入の病者をもつn人の同胞 が，x入の病者をもつ確率P．nx．は R購一子誌5TP・v（・一P）幣（・一・）n 資料の中で，n人同胞の点数がKn組， n人同 胞中，X人だけ病者である様な同胞の組数を y．nx．とするとこの様な資料を得る確率Lは，

・一￡饗欝・も歴

そこで，しの値を極大にするように，かの価を 定める。即ち最尤値を定める。 それには

蓄ノ・一詞

〔1一（1一一P）？1÷nPとして〕 から，倉を解けば良い。 これを計算すると ＿ Σ据Σ長＝1ynxCx−1）

P琢喬二・璃二丁亜。

最尤値は真の値Pを母集団平均とする正規分布 一一一丁 ／tgC2 一一一

をなして，母集団分散Vは， V＝＝ （1−P）／N，n （n−1） Nn で与えられる。 更に信頼度を0．0027とすると，Pの信頼限界 が，

（P−P）2＄3V

から得られるQ

区「・

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P−2 一〇．037C 6 P 十 O．OOOIE SIIO O．003925S P 〈一〇．033135 しかるに，薪産児に於ける本症発現率は，本邦 に於ては大体0．0021と老えられるから，素因ある 同胞中の発現率の方が高く，本症が遺伝性疾患で ある可能性ぱ大である。 b 家系の直接観察 血殊出現62家系を観察してこれを分類するに， 累代出現6家系，それに近いもの32家系，同世代 出現10家系，同胞闇出現14家系である。 家系内に於ける本症所有者の数によりこれを分 類すれば，発端者のみ，即ち一家系内に本症1人 のもの（単発例）251例，発端者及他に1名本症 患者を含むもの52家系，発端者と他に2名もつも の9家系，同じく3名もつもの1家系である。 よってこの62家系を夏に詳細に襯察し，各項本 症患者問の血族関係より分類すれば次の如くであ る。 便宜上，日中の○は健康者，は・本症患者を三 昧するものとなし，性別・程度は考えす記載し た。 ・

家系内に於ける本症思者悶の血族関係分類表

ド ．1

､剛璽占卜星

18

，燥代出現、親子型

旨且父母孫型

． ヒ ＠一過 6 夢一〇一籔 1

… 18

1一一一一一

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伯 叔 父 母

甥 姪 型 ［響一等 ． ．1−rnnt 15

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3

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12 〔8遡＿○一＠ 6 4 L．．grg．r．mes 46 い と t 型 1

L8＝霧

＝σ：＝σ＝魯一…＝．． P．＝ 9＝：ee．． ． ．．nv”．． ．一 rr 一11 ．． 8 orr 13 以上によれば，最：も多数を占めるは同胞聞に現 れたものであり，次いで二二父母甥姪の間に現れ たもの，更にちんばいとこ及び，V・とこ型の原型 の順となっている。 親子型6例を更に観察すれば，父親から遺伝し たかと思われるもの4例，母親からと思われるも の2例であり同性遺伝3例，異性遺伝3例であ る。父親からの遺伝が母親からの遺伝例の2倍で あるが症例の少い為，決定的な事は云い得なV・。 なおKontuctorに関する男女の関係は，男87 名，女60名で，男は女の1．45倍を認めた。 発端者に関して，家系内に於ける同疾患者が， 両親の何れの側に見出されるかと云う点も問題で ある。eれを調査するに，、（同胞聞出現除外）父 系に見出されたもの28例，母系に見出されたもの 18例，父母両側系に関系ある者に見出さ頭たもの 3例である。 主なる．血族出現富家系図 同胞闇出現例兼ちんばいとこ型（第53症例）

∴魂紐。壷．

げ コ

晶

P 親子型（第110症例）

δδ互曇δδδr品（亜亘部員る

国画正一．審亜

十 P 伯叔父母甥姪型（第161症例） Kc一）

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一平等評

・齋

D 祖父母一型（第151症例） いとこ型（第241症例） P

野誌黒

P 症状に就いて t 血族出現家系内に於ける本症患者同志の症状に ついては，此較的高度の披裂患者が多く集るとの 説もあるが，私の症例に於ては，特別にか玉る傾 向を認めなかった。しかし調査に於て，家系内に 於ける同疾患者を全て直接観察する事が不可能で あった為とも考えられるので，この点の決定的な 事は後日にゆすり潤い。 C遺伝形式の判定 前記の如く本症が遣伝性疾患である可能性が大 である以上，遺伝形式の判定が必要である。 1）本症患者の殆んどは，正常な両親の間から 出生している。 2） 発端者の両親の間に於ける一血族結婚率は， 9．58±ユ．66％に認めたが，この数は，一般住民血． 一一 ／44r fp’一一

族結婚率よりは勿論高く，穴汎筒井の本症患者 両親聞のそれよりも高率とは云え，一概に劣性遺 伝を唱える程のものとは考えられない。 3）本症の素因ある同胞中の発現率は0・0188で ある。この数は意外に小さく，少くとも単純優性 劣性遺伝の予期される理論的罹患率よりは，遙か に／∫、である0 4） 家系の直接観察上からしても，優劣の何れ とも”きめて”は認められなかった。むしろ相当 複雑な遺伝形式を予測せしめるに充分である。 5） 一家系内に患者が多く見出される時，その 症状が一一一一L定でなく，兎唇のみのものもあれば，そ れに口蓋披裂の加つたものもあると云う点ぱ， heterogenyであるが，同一（叉は一群）の因 子によるもので，表現部位の差とみなしてよかろ うか。 6）本症患者の性比に関してぱ，男：女＝165 1148（5272％：47．28％）であって，諸家の性比 に比して，差は小であったが，この場合は，第三 次性比とも考えられるものであるから，これのみ の差をもつて，直ちに両性により異なる遺伝形式 を考慮する事は出来ない。たN”胎内並びに，生後 1年内に於ける男子の死亡率の高い事は極めて， 顕著である点を認める時は，少くとも出産時に於 ける性比を，確実に求める事によっては，或は伴 性，或は従性の遺伝形式の判定も下さねばならな いと考える。近来動物の骨格異常が，優性や劣性 の種々の因子によって招来されるというhetero・ genyの現象について，実験遺伝学的に証拠立て られて来ている現在，前記の諸条件を併せ老えて も本症の遺伝様式の断定は，留保すべきではない かと考える。 最も発達せる近代数理統計学を応用しても，果 して本症の遺伝形式を断定し得るものが見出され 得るか：否かは疑問である。現段階に診ては，決定 の機ではないと思惟する。 梅毒 括 胎生初期第一次口裂を回る5ケの顔面突起は， 自暴15体の人胎児連続切片標本によれば，胎生10 週には癒合を完了し，顔面を形成するものS如く である。井上：の口蓋板挙上時の移行期について は，それを思はせる如き標本を・私の例では登見 出来なかった。口唇部の癒合はこの内でも相当初 期に終了するものの様である。 ごの癒合過程が何等か4）原因によって，中断又 は障害されて来る時，その程度によって，第一度 兎唇の痕跡を始めとして，両側3度兎唇兼口蓋披 裂に至る高度の被裂となって現れるのである。兎 唇及口蓋披裂患者の症状程度を考慮せす，即ち軽 重に拘らす発生頻度を老察する時，これが対象は 当然，新産児に求むべぎである。本症患者の死亡 率は相当高いものと思惟されるのみならナ，本症 の存在する塚庭に於ても，これが発表をこばむ揚 合も考えられるので，従来の記載の如く，学童と か，一般住民とか，刑務所入所者等の特殊の集団 は好ましくなく，分娩回数を対象とするべきであ る。これによ才／ば，成長後の者に於ける頻度ぱ O．05∼O・1％であるが，新産児については，0．1∼0，2 ％以上である。なお分娩を対象としてみる時，外 国の本症頻度に比して一般に本邦の頻度は大であ るかに見えるが，民族的差異によるものかどうか は，今後の問題であろう。 次に本症患者に於ける男女性比別についてy’あ るが，これも叉同じ理由によZJ出生直後のものに よって追求するべきであろう。現在迄の丈献で は，この点不確実である。私の調査せる16，885名の 新産児中でば兎唇門口蓋披裂ぱ35名（O．21％）で， その内，性別の判明せるは，記載不充分にて14名 に過す，男7；女7で，この揚合は同じ割合であ った，なお私の蒐集せる313例の本症患者闇での 性比は，二男165：女ユ48（52．74％：47，28％）であって， 外国丈献の多くが示す比3：2の如く著差は認め られなかった。しかし本邦の報告野中には，私のも のとほゴー致する比率をみるものもある事は注目 すべきである。しかし以上は兎唇及口蓋披裂の症 状を軽重に拘らす同一とみなした揚合であるが， 古くより ec k’指摘された如く，症状別にこの性比 別を観察する時，必ずしも男〉女なる比を示して はV、ない。先にも述べた如く，軟口蓋披裂患者は 明らかに女性に多く見られた。その外，割合高度 の（複雑性〉披裂をもつものが男性に多かった。と もあれ本症の成因追求の為には，出産直後の性比 別を求むべきであるが，症状別にもこの点を尊慮 してゆかねばならない。たY“元来性比に差のある 疾患と決定すれば，遺伝学上大きな問題である。 患側に就いては，左側に出現する事の多い点 は，先入の報告に一致しているが，何故に左側に 多いのかは，疑問である。一般に崎形が左側に多 一一@140” 一一一一

い事の原因と同一がどうかぱ不明である、， 男女共に披裂の程度は種々様々であった。即ち 体内癒合不全を示す披裂痕跡や薄い表皮叉ぱ粘膜 による結合，左右不同の症状等々も相当にあり， 検査：方法によっては，なお症状分類の項日は数を 増すものと考える。 出生月別や同胞数については，特記すべぎ事は ない。313症例中合併症をもつものは，29症例 で，9，26％に当る。その種類17種に及んだが，最 も多かったのは，先天股脱の合併であった。 発端者以外の家族に出現した兎唇及口蓋披裂以 外の変形碕形例は，ユ7家系27人に認めたQ注目す べき・事は先天密画がこNでも又多数出血、してb る。即ち8家系16人の多きにのぼってbるが，本 症と先天股脱とに何等かの関係があるものか否 か，症例を重て論ずべきであろう。 母体妊娠時異常は，初期（3カ月迄）に起つた ものの’みで47例，56件であlp，分娩異常その他は 75例，98件であった。共に本症の直接原因たり得 るものでix bと思惟する。 双生児の本症特IC一一一卵性双生児に於ける本症こ そぼ，その成因の究明に叢誌と考えられるが，私 の症例313中には，異性双生児の女性に本症を一・・ 例認めたに過曽す，本症成因をこの点より老察す る事は不可能であった。 兎唇及口蓋披裂知者の同胞問罹患率を，増山に よる一つの遺伝統計法に準じて計算し，》二 〇．0188，0．DO3925≦P≦0．033135を得た。しかる に，一般住民（新産児）に於ける本症の発現率 は，本邦では：，；大こ体O．CO21と活気られるカ、ら，素 因ある同胞中の発現率の方が高く，本症が遺伝性 疾患である可能性は大きい。然して，0・0188なる． 数字は，遺伝形式を直ちに決定出来るものでもな

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本症を有する家系を直接観察するに，単発例 251例，血族出現例62例であった。これ等の家系 図からしては，優劣を決定する事は不可能であ り，夏に相当複雑な遺伝形式を想定させるに充分 の様である。 gx結 論 内因外因の諸説枚挙に由なく，未だその決定を 見なかった兎唇及口蓋披裂の成因を追求せむとし』 て，次の：方法を選んだ。 1，崎形登生頻度に関する研究 2．入胎児顔面発生の研究 3、兎唇及口蓋披裂患者に就いての研究 a．臨床的統計観察 b．統計遺伝学的観察 調査研究により次の結果を得た。 1．新産児16．885名を対照’とせる感温発生頻度 は，約α92％であlp，兎唇及口蓋披裂患者のみに ついては，O．21％である。本邦に於ける本症発生 頻度は，大凡この程度と考える。 2，．15体の人胎児顔面連続切片標本によれば， 顔面突起は，胎生10週（2．5ケ月）頃には癒合を 完了するものと認められた。た噂工唇部癒合につ いては，n蓋板癒合より早期に行われてるものの様 である。 3．兎唇及口蓋披裂患者313名につbて，臨床 的緬計観察と統計遺伝学的観察とを試みた。 a・男女別性比に，外国：文献に多b3：2の比 は見られ，ナ，男：女寺52．72％：47．28タ6を：見た が，本邦の他の2，3の丈献には，これに近いも のをみた。たし“症状別に性比別をみるに全体の比 率と反対に明らかに，尊く女の比にみられたの は，軟口蓋披裂患者の男女比であった。 症状を詳細に観察する時，その患側別と程度と を，簡単に論ずる事は不可能である。披裂の場所 と程度とは種々に存在し，しかも多種多様に組合 せられていたD 患者別に就bては，最も左側に多く，他の報．告 と…致した。 合併症は，3！3症例中29症例，9．26％に見ら れ，その種類は17種30件に・のぼった。 妊娠初期3ヵ月以内に於ける母体異常及出産時 異常は，本症成因に直接関係ないものと思催す る。 癸端者の両親の1面族結婚率は9．58±1．66％であ った。 b．兎唇及口蓋披裂の素因ある同胞中の，本症 発現率0。0188は，一般新産児に於ける本症発現率 O．OO21より極めて高く，本症が遺伝性疾患である 可能性は大きい。しかし，この罹患率の数値や， 家系図直接観察からは，優劣遺伝形式の”きめ て”はなかった。 以上の諸点を老え併せる時，本症の遺伝に就V・ 一Itl・6 一一

てほ，同型表現であIP乍ら，囚子型的には，相違 である揚合（異種囚子性heterogeny）もあうう し，遣伝とぱ無関係に出現した本症も存在するか も知れない。叉優性遺伝であるけれども，其の因 子は形質発現については，絶対的という桿強力な ものでなく，条件如何によっては，未発現のま玉 済む事がある，．云いかえれば，因子発現力Pene− tranceが比較的弱い易合も老克られる。倫単純 メンデル式の遺伝ではなくして，多因子性遺伝形 質（Polymery）として遺伝するものかもしれな いQ これを要するに，本症の成因に就いては，遺伝 の可能性ば，非常に大であるが，その遺伝形式決 定は，現在では伺早のものと慰惟する。 （本論：交要旨は第20回口本整形外科学会二会並に第31 回東海外科集談会席一．ヒにて報告した。） 稿を終えるに臨み，名倉重雄名誉教授，松：丸寛教 授，小菅真一助教授の御指導御校閲に深謝し，併せで 教室員各位の御協力を謝す。（家系表三家系図省略） 孟 要 1文 献 1．A旦も鯉。畏酋， Zbl。 f． chir． Nr．32．1884 2．穴沢順一 慶応医学墨21巻 昭16 3． 同 民族衛生 7巻，4号・275・昭14 4・ 同． 民族衛生 9巻・、1号・76・昭埠 5。 阿久根睦 大口本耳鼻咽喉科四々報42巻，7 号一， 1046． 日召11 6．赤阪東九鄭 E噺医学24年11号1780

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