臨床薬物動態論の履修を目的とした学生実習における流水力学系モデルの活用

北 陸 大 学 　紀 要 第

20

号　（1996 ） 　PP

，

1〜7

1

　　

臨床 薬

物 動 態 論

の

_履

_修

_を

_目

_的

と

し

た

学

生

実習

に お け る

流 水 力学 系

モ

デ

ル

の

活 用

宮

本

悦

子

＊ ，

村

田

慶

史

 

山

田

小

　藤　恭 　子

＊ ，

　 毎　

田

　

千 恵

子

＊ ，

　

河

　

島

豊

＊ ，

進

＊

Use

　of　

the

　simple 　

flow

　model 　of　

learning

　clinical　

pharmacokinetics

　 　 　 　

in

　a　student 　exercise

Etsuko

　

Miyamoto

＊ ，　

Yoshifumi

　

Murata

＊ ，　

Yutaka

　

Yamada

＊ ，

　Kyoko

　

Kofuji

＊_，　

Chieko

　

Maida

＊

，

　

Susumu

　

Kawashima

＊

Received 　October 　

31

，

1996

は じ め に

　

近

年，

薬 物 療

法

は疾 患の治 療

方法

の

90

・

i

。以上 に対 して併 用 ある い は単 独で 導 入 さ れてお り，

今

日の

医

療の進 歩の大き な要 因に なっ てい るこ と は 言

う

まで もない 。 し か し な が ら

，

患

者個

々 の薬 物 動 態は

一

律ではな く， また

，

同

一

患 者におい て で さ え も病 態に よっ て その効 果は変 動 し うること か ら，

最

大の 治

療

効 果を得るための投

与

量 ， 投 与間隔， 投

与

方 法 を 的 確 に判 断 する こ とは_{副 作 用}の _{防 止}と合わせ て極めて重要である。 ま た

，

薬 物の 併 用によ る複 雑 な

相

互

作

用 の 出 現が

_多

数 報 告1） されて お り， こ れ まで の よ

う

に医 師の経 験に頼っ てい た処 方 設 計では も はや

医

薬 品の 適 正 使 用 を行 うこ と は難しい 状 況になっ てい る。

　

三 十年近 く に わ たっ て展 開さ れ て きた薬

物

動

態

論は

，

こ の

数年

間の分析

技 術

の 進

歩

に よ り

，

患 者の血 液や尿とい っ た個々 の患 者の体 液 中薬 物 濃 度の測 定 （薬 物 治 療 濃 度モ ニ タ リン グ ； TDM

_）

が容 易になっ たこ と に

加

え ， コ ンピュ

ー

_タ

_技

_術の 飛躍的 な 進 歩で_，

_体

内 薬 物 濃 度と薬 効や副 作 用との関 係が次 第に明ら か と な り

，「

臨 床 薬 物 動 態 論 」 と して_{研 究}の _場か ら

医療

現 場 へ _と頻

_繁

_に登

_場

_{する ように なっ て き た} 。 さらに，

1981

年

の 医 療 法 改正でジ ギ タ リス 製 剤や フェ ニ _{ト イ}ン な どの

_抗

て んか ん薬に

対

して

_特定

薬 剤 治

療

管理

料

が新設 されたこ とで拍 車 がか か り

，

今 日で は表

1

に示 すような薬 物につ い て多 くの 医 療 機 関でTDM が実 施 さ れ

，

薬 剤 師 も

参

画し て患

者個

々 の処

方

設

計

や その

_修

正 に 「臨

床

薬 物

動

態

論」

が応用 さ れ

，

疾 患の 治 療に大い に

_貢

献 して い る。 ＊ _{薬 　 学 　 部}

分 類 　 表

1

　 特 定 薬 剤 治 療 管 理 料が適 用 される薬 剤の例 薬 剤 名 　 　 　対 象と な る患 者 て んかん薬 ジ ギ タ リス_{製 剤} アミノ配糖 体 系抗生物 質 グ リコ ペ プチ ド系抗生物 質 気 管 支 拡 張 薬 抗不 整 脈 薬 抗 炎症薬 抗腫瘍薬 免疫抑制薬 抗 精 神病 薬 フェ ノバルビタ

ー

ル

，

フェ ニ トイ ン

，

カル バ マゼ ピン

，

バ _ルブロ_酸

，

プリミ ドン

，

エ トスク シ ミ ド

_，

クロナ ゼパ ム

，

ニ トラゼパ ム ジァゼパ ム

，

プロ マ ゼパ ム

，

ゾニ サ ミド ア セ タ ゾ ラ ミ ド ジゴキ シン

，

ジ ギ トキ シン ゲン タマ イシ ン

．

トブラマ イシ ン

．

ア ミ カ シ ン

，

カナマ イシ ン

，

ス トレプトマイシ ン

，

ジベ カシ ン

，

ネ チルマ イシ ン

，

イセパ マ イシン

，

シソマ イ シン

，

アル ベ カ シン バ ンコ マ イシ ン テ 才ブ イリン リ ドカ イン

，

プロ カ イン ァ ミ ド

，

N

一

ア セ チルプロ カ イン _ァ ミ ド

，

キニ ジン

，

ジソピラ ミ ド

，

アプ リンジン アセ トアミノ フェ ン

，

サリチル酸 メ ト ト レ キ セ

ー

ト シ クロ ス ポ リン

，

タ クロ リム ス ハ ロ ペ リ ド

ー

ル

，

リチ ウム て ん か ん患者 心 疾 患 甑者 ア ミ ノ配糖 体 を数目問投 与さ れ てい る患 者 MI遇A感 染患者 気管支 喘息患者 不整脈の患 者 若 年性 リウ マ チ

，

リウマ チ熱 及び

1

曼性 関 節 リウマ チの患 者 悪性 腫 瘍 患 者 臓 器 移植 後の患 者な ど 精 神 分 裂病の患 者

，

そ う うつ _{病の患 者}

　

こ の よう な 状 況下

，

薬 学 教 育にお ける薬 物 動 態

論

の履

修

は不可欠である。 講

義

や演 習に よ る だけ で な く

，実

習に よ

り

課題 を

履修

さ せ ることで その理解を より深め る こ と が期 待で き る。 実 習におい ては_， より臨 床に近づ _けるべ _く ， 動 物 を用い た個 入 実 習 が 望 ま しい が， 動 物 自体の取 扱い _， 血液や尿 などの生

_体

試

料

の

_採取

や

取扱

い _{及び 測}

_定

とい っ た

技術的

な 問題 などを

考

えた場 合

，

制限 さ れた

実

習時間内に

学

生 が

個

々 の デ

ー

タ を得ること は困 難で あ る と 思 わ れ る。 そ こ で 本 学で は簡 単なin　vitro 流 水 力 学 系生体モ デル 2冫 を導 入 するこ とで学 生 個 人 個 人に試 料 （血 液， 尿

）

の採 取

，

薬 物 濃 度の測 定

，

さ らに デ

ー

タ処理 とい っ た

一

連の

実

習 を

行

わ せ

，

薬 物

動

態

論

の

履修

を

試

み てい る。 こ こで はこ の十 数

年

間の実 習 内 容の変 遷とその有 用 性につ い て述べ る。

学

生 実 習

の

概 要

　

流 水 力 学

系

モデル （図

1 ＞

で は臓 器

，

組

織

とい っ た 生

体

の

_複雑

さ を

_求

めるこ とは出

来

ない も の の

_，

分

布

容 積 あるい は ク リアラン スな どの薬 動 学 的パ ラ メ

ー

タ を適 宜 に変 更で きる利 点 が あ る

。

学 生 数

，

約

10

〜

12

名 ／回

（

学 生 総

数

：約

260

名），

課題 に

対

する

実

習

時

間 は

1

日約

3

時

間 でデ

ー

タ整理

等

を含めて

4

日間である。 実 習はフロ

ー

チ ャ

ー

ト （図

2

）に従い ， 以下に述べ る

3

つ の

_実

習 を

行

わせ てい る。 な お

，

現

在，実

習はマ イ クロ コ ン ピュ

ー

タを

利

用し た模 擬 実 験か らス タ

ー

ト して い る。 薬 物 速 度 論の演 習 用に作 成

，

公 開 された 「EDPRO 　

7

」 3 ）_は 薬 物の体 内 動

態

の解

析

におい て最 も繁 用さ れ てい るコ ン パ

ー

トメ ン トモ デ ル に基づ い て

_書

か れてい る。 人 体

2

一

臨 床 薬 物 動 態 論の履 修 を 目 的とした学 生 実 習にお ける流 水 力 学 系モ デル の活 用

3

図 形 を画 面に登

場

させ

_，脈

管 内 （例 ：静 脈 内 注 射 ） あるい は脈 管 外 （例 ：経口〉へ の薬 物 投 与 によ り体 内 薬 物の時 問 経 過をシ ミュ _レ

ー

_シ ョ ン さ せ る。 以後に実 習 する内 容や 目的を視

覚

か ら 理解させ るもの で あ る。 消 化 管 尿 図 1　 流 水 力 学系生体モ デ ル 実 習

1

　 瞬時 静脈内 投 与 実習

2

　 繰り 返 し投 与 コ ンパ

ー

トメ ン トモ デ ル に よ る解 析 投 与 設 計 消 失 速度定数

，

生 物 学 的半減期

，

全身ク リア ラン ス

，

初 回 量

，

維 持 量の算 出 腎クリアラン ス の算 出 最 大

，

最 小血 中 濃 度の_{予 測} モ

ー

メ ン ト法による解 析 法 予 測 値と実 測 値との比較 平均 滞留時 間

，

消 失 速 度 定 数の推 定 実 習

3

　 1次吸収 過 程 を含む薬 物 濃 度 推 移 残 差 法による吸 収 速 度 定数の 算 出 図

2

　 実 習 概 要 実 習

1　

瞬 時 静 脈 内 投

与

（個 人 実 習

，

全 員

）

　

こ の

実

習の 課題 は 生

体試料 （

血

液，

尿

）

の 測

定値

か ら薬

動学

的パ ラ メ

ー

タの

_算

出

法

を理

解

するこ とで ある。 流 水 力 学 系モ デル （図

1

）の 構 成は消 化 管 膜 と腎 臓を表 す 定 流 量ポ ン プ （

3m1

／min

_）

と生 体 を

表

すビ

ー

カ

ー

（コ ンパ

ー

ト メン ト

B

，

分 布 容 積 ：

100

又 は

200ml

）

，

尿 を 表 す三角フ ラ ス コ _（コ ン パ

ー

トメ ン ト

C

）で ある。 経 時 的に採 取 し た 血中と 尿中の

試料

の濃 度が デ

ー

タ となる。

　

血 中デ

ー

タの取 扱い ：片 対 数プロ ッ ト （図

3

＞か ら薬 物の _{消 失}が

1

次

反 応に従

う

こと を

確

認 し， コ ンパ

ー

_{ト メ ン トモデル （One}

−

_compartment 　model _，

1

次 反 応で消 失 ）に当て は める

こ _とで

，

その

消

失 速

度定

数

生

物学

的

半減

期， 全

身

ク リア ラ ン ス を算 出 する

。

な お

，

分 布 容

積 を 変 化 させ

_，

各パ ラ メ

ー

タ間の _{関 係 を履 修 さ}せ

_，

分 布 容 積，

V

， の変 化が ク リア ラ ン ス に

100 　 　 　 　 10

（

一

E

為 ヨ 遡 鰹 犀 攤 日  　 1 　

0

　　　　　

20

　　　　　

40

　　　　　

60

　　　　　

80

　　　　　

100

　 　 　 時 間 （min ） 図

3

　

生体コ ン パ

ー

トメ ン トか らの _薬

_物消失

　

尿 中デ

ー

タの取 扱い ：患 者 か らの _{血 中 試 料 を採 取 す}るにあたっ ては当 然_， 制 限があること を 踏まえ

，

比

較的採取

の

容易

な

尿

中デ

ー

タを 用い

_，

_{間 接 的}に消

失

速 度 定

数

を

算

出 する方 法 を 学 習 する。 履 修は排 泄 速 度

一

時 間 曲 線によ る近 似 方 法 及び尿 中へ の累 積 薬 物 排 泄 量 を用い たシ グマ マ _イナス

_法

の

2 方法

に よる

_（

図

4

）

。 尿 デ

ー

タの

取扱

い におい て 生 体にお ける尿生成の し くみ を鑑み

，

薬 物

濃

度では な く薬 物 量で 処理

す

る必 要 性 を理解さ せ る。 また，

腎機

能の指 標となる 腎ク リ ア ラン ス を尿 中へ _{の薬 物 排 泄 速 度 （排 泄 量 ／ 採 尿にか かっ た時 間 ）と}

一

_回の

_採

血

（

採

尿 間の _{中 間 点}の _時間

）

に よ る測 定

値

を

利

用 して近 似 的に算 出 する方 法を履 修 し， 医 療 現 場で の試

料数，

測

定時

間とい っ た

試料採取

の限度 を理

解

さ せる

。

1000 oo 覃

【

ε E 蔵 斗 聰 段 製 鯖 昏 瞹 興 10

雄

　 　 　 100 　 　 　 畤面 （min 〕 瞳聞 ｛min〕 図4

　

尿 中 排泄デ

ー

タからの消 失 速 度 定 数の算出 先に指 摘 し た ように臨 床の場で は得 られ る試 料には限 りがあ り， モデル化で きる測 定 値が得ら れ ない _{場 合}を も想 定 し なければな ら ない _。 その よ

う

な場 合につ い て は 薬

物

の

_体

内 動 態 を

_確

率 過

程

と

捉

えるモデル

_非

依

存

性の モ

ー

メ ン ト法に よる

_解

析 を行 うこ とで_， 投 与 計 画に利 用 する た め

4

一

臨 床 薬 物 動 態 論の履 修 を 目的 と した学 生 実 習にお け る 流 水 力 学 系モデルの活 用

5

の消 失 速 度

定

数 を

暫

定 的に求め

_得

る こ とを履

修

する （図

5

）。

実

際に

学

生

実

習で は デ

ー

タ が ば らつ _き ， コ ン パ

ー

_トメン _トモ デル に よ る方 法では薬 動 学 的パ ラ メ

ー

タ の算 出 が 困 難 な 場 合 も見

受

けら れ る。 臨 床 現 場で は試 料の取 り直 し は出 来ない の で あ る か ら

，

こ の 場 合には再 実 習は

行

わせず，

各

自の デ

ー

_タを

_使

_{っ て}

_台

_{形公式 を} 利用 し た近 似 的

方法

で 血 中

濃

度

一

時間曲 線下面 積

（

AUC

）

を

算

出さ せ_，

単

純 な四則 計

算

に よ り消

失

速 度 定 数を推 定で きる こ と を 理解 さ せ る。 ま た

_，

こ の_課題 を通 して処 方 設

計

に用い _られるパ _ラメ

ー

タの

_種

_類

_，

_患

_者

_試

_料

が

得

ら れ ない _{場 合}や 緊 急 時な どに は過 去の平 均 値 など か ら推 定 する必 要 性のあることも学 習 する。 60 　 50

葺

940

誕

3。

譲

盲

2° 　 10 　 　 0 20　 　 　40　 　 　60 　 　 　 時 間 （min ） 80　 　 　100 　 2000 宣

軣

辜

9

盤 1000X 目₀ 　 　 　 0 20　　　　40　　　　60　　　　80　　　　100 　 　 　 時間 （min＞ 図

5

　 モ

ー

メ ン ト解 析 法に よ る作 図 なお

_，

表

2

に は学生実習で

_算

出 さ れた

_各

パ _ラメ

ー

タの _平

_均値

_{を 示}してある。 表 2 血 中デ

ー

タ 　消 失 速 度 定 数 （

k

；min つ 　 　v

−200mL

　 　v

＝100mL

　 平 均 滞 留 時 間

’

1 （MRT ；min ） 　 消失 速度 定 数 （

1

／MRT ；min

．

1_） 全 身クリア ラン ス （k

・

V　m レmin ＞ 　v

＝

200mL

　v

＝100mL

腎ク リ ァラ ン スb （皿L／min ） 　v

・

・

200mL 尿 中デ

ー

タ 　消 失速度定 数 （

k

；Min

・

1_）

，

　Vt

＝

200ml、

　 　尿 中排泄速度

一

時間 　 　シ グマ マ イナス法 理 論 値

O．

Ol50

．

03066

．

70

．

015

003

ら 」

3，

0

55

∩ ）

000

測 定 値 （標 準 偏 差 〉

0．

013

（

0．

002

）

0．

 

2

ア　（

0．

005

）

78．

3

（141）

0．

Ol3

　（

0．

002

）

2

．

6

　（

0

、

5

）

2．

7

　（

0

．

5

）

2．

9

　（

0．

3

）

0、

012

　（

0．

002

）

0．

020

　（

O．

006

） 抽 出デ

ー

タ数116

，

：

；

1

次モ

ー

メン トAUMC ／  次モ

ー

メン トAUC b ； （平均尿 中薬物 排泄速度／ 平 均血中 濃 度）

実 習

2

　

繰り返し投 与 （個 人 実 習， 全 員

）

　

実 習

2

の課 題は薬 物

療法

の _開

_始

に あ たっ ての _{処 方 設 計}で 重要な

連続投与

に よ る

_{投与計画方}

法

を理

解

する ことである。 課 題には薬 物 （メ チ レ ンブル

ー

_{）の 治 療 域 （}

_{20 〜60}

μ

g

／ml ）， 理 想 的な定 常状

態

で の 平

均

血 中

濃度 （

30

_μ

g

／ml

）

，

希

望 する

投与

間隔

（

20

分

〉

， 患 者の 分 布 容

積 （

200ml

）とい っ た情 報 が 与 えてある。 マ イク ロ コ ンピュ

ー

タ

　

（PC

−

8801

） を利 用 し，

各

個 人が実 習

1

で得た消 失 速 度 定 数か ら初 回量

，維

持 量を計 算4］ し

，

最 大

，

最小の

各

血中

濃度

を 予測 する。

実

験に よ り

実

測

値

との比 較

，考 察

を 行 う （図

6

）

。 同

一

の装 置 （患 者 ）に よる実 験で ある が_， 幸い ， 消 失 速 度 定 数が変 化 する場 合が

多

く

，

病 態の 変 化によ る

影

響や測 定 値の バ _{ラッキ に よ る}パ _ラメ

ー

タの

_変

動などにつ い て

_考察

させ る こ とが で きる。 また， 投 与 計 画上， 変 更 可 能 な 因子 （維 持 量， 投 与 間 隔 ）とその 限 界につ い てコ ン ピュ

ー

_{タ ブ} ロ グ ラム 弔 を利用 し な が ら

学

習

す

る。 100

（

一

ξ ヨ

｝

囲 艇 澤 鰍 仔 目 10 　 0 40 80　 　 　 120 時間 （min ） 160 200 図

6

　 静脈 内へ _の繰 り返 し投 与 実 習

3

　

1

次

吸収 過 程 を含む

薬

物 濃 度 推 移 （

2

人

一

組

，

選 択 実 習 ）

　

実 習

3

の課題 は

残

差

法

に よ る吸

収

速

度

定

数

の

_算

_{出 法}の履

修

である （図

7

）。 実 習で は吸 収 速 度 定 数〉消 失 速 度 定 数 と設 定 して実 施 する が， 実 際の医 療 現 場では徐 放 性 製 剤の

普

及な ど

に よっ て

，

と ん ぼ 返 り現

象 （

flip

−flop

　

phenomenon

）

力

觀 察

さ れ る

_場

合がある の で_， 得ら れ たデ

ー

タの

_評

価 方 法につ い て も学 習 する。

6

臨 床 薬 物 動 態 論の履 修 を 目的 とした学 生実習にお け る 流 水 力 学系モ デルの活 用

7

60 　 50

隻

 

蓊

3°

纛

2°

言

i。 　 0 　 　 0

へ

驢

一

　

　

　

　

fOXb

　

　

　

　

　

　

＼

　　　　　　

丶 て）

−

O ℃ 1000 　 　100 時 間 （min ） 図7 200 _O OO1 10 1 コ

（

萇

＼

03 慳 艇 鐸 鰍 晋 日 　 100 時 間 （rnin ） 残 差 法に よる吸 収 速 度 定 数の算 出の た め の作図 ZOO

考　

察

　以 上

，

実 習の概 要を述べ _{て き た が}

_，

_{個々 の患 者に対 して責 任を持}っ て処 方 設 計を行 うた めに も机 上のデ

ー

タ の整理 の み や グル

ー

プ 実 習で は_{学 習 効 果}は期

待

し難い 。 薬 動 学 的パ ラメ

ー

タの 最 適

化

とい う点だ け か ら見れ ば

，

マ イクロ コ ン ピュ

ー

タの _{使 用}に よ り個 人 差な く

，

い とも

簡

単 に

算

出で き るこ とにな る が_， 併 用 薬

物

に よる測 定 値へ _{の影 響な ど} ， 解 析にあた っ て の 問題 点な ど を配 慮 する余 地はない 。 簡 単 な 流 水 力 学 系モデル を使 用 す れば， 概 ね

，

3

時 間とい う 制 限 時 間内に

個

人個人 に 生体

試

料 採 取か ら グ ラフ の

_作

成 を

含

め た解

析

まで を実 施 さ せ るこ と が で き

，

薬 動 学 的パ ラ メ

ー

タの算 出や投 与 設 計とい っ た概 念を把 握 さ せ るこ と がで きる。 前 述 した が

，

生体の臓 器， 組 織 とい っ た複 雑 さは得 ら れ ない もの の

，

薬 物 療 法の ため の患 者 情 報 を如

何

に得 るべ _きか

_，

_{また得ら れ た}

_情報

_{を如 何に}

_解析

_すべ き_{か を 知 る}

_う

え_{で有 用な手 段 と考 えら れ る。}

　

現 在

，

実 習 時 間の _{制 限}上

，

実 施 して はい ない が_， 装 置が簡 単であるの で _， 消 化 管 側に透 析チ ュ

ー

_ブを_セ ッ トし， 中に錠 剤を投 与 する実 験を

行

わせ る こ とで モ

ー

_{メ ン ト解 析に よ る固形 製 剤} におけるデ コ ン ボ リュ

ー

ショ ン の 履 修 （崩 壊

_，

溶 解

_，

吸

_{収 ，}

消 失の 解 析

_）

に応用で きるこ と，

一

_方

_，

_{生体 内}

_（

_{コ ンパ}

ー

_{トメ ン ト}

_B

_{）の透析チュ}

ー

_{ブにた ん白 質 あるい は代 謝 酵 素 を添 加 する} こ とで ， 薬 物のた ん白 結 合や代 謝に よ る排 泄へ の影 響を

，

ある いは薬 物 併 用による相互作 用の

確

認， 解

析

な どの課題 の履

修

に

対

して も応用 で きr

極

め て

有

用な方

法

と言 える。

　

コ ンパ

ー

トメ ン トモ デル に よ る消 失 速 度 定 数 や 半 減 期の算 出か ら始 まっ た本 実 習は装 置 ， 実 験 方 法は同じ ま まで ， 臨 床 薬 物 速 度

論

の発 展と ともに投

与

設

計

， モ

ー

_{メ ン ト}

_解析法

_{に よ る}

_薬動

学 的パ _ラメ

ー

タ

算

出

法

の 履

_修

な ど

_幅

広 く

_活

用で き

，

現

在

にい た っ て い る。 引 用 文献 1） 伊賀　立二監修

，

澤田康 文　編集，

“

月刊薬 事

〜

薬 物 間相互作 用と医薬 品の適正使用

一

一’

t

， 薬 業時 報社

，

　

1996，

voL 　

38，

　No

．

3，

2） 後 藤



茂

，

’

‘

臨 床 薬 物 速 度論 序説

”

，

医 歯 薬 出 版株 式 会社

，

東 京

，1979

，

p

、

33，

3＞掛 見　正郎

，〜

マ イ クロ コ ン ピュ

ー

タ に よる薬物 速度論の演習

〜，“

生物薬 剤 学 実 験 法

”

，

南 江 堂

，1984，

p 　

221，

4） 山岡



清

，

谷 川 原祐介

，

’

‘

マ _イコ _ンに よ る薬 物 速 度 論 入 門

”

，

南 江 堂

，

東 京

，1983，

p

．

113．