シ ンポ ジ ウ ムII-5
難 治性 リンパ 系 腫 瘍 に対 す る新 た な治療 研 究 の 動 向
小 椋 美 知 則1),飛
内
賢 正2)
1)愛 知 県が ん セ ンター 病 院 血 液化 学 療 法 部 2)国 立 がん セ ンター 中央 病 院 内科
Therapeutic future direction with new clinical trials for refractory lymphoid malignancies
Michinori Ogura1), Kensei Tobinai2)
1) The Department of Hematology and Chemotherapy, Aichi Cancer Center Hospital
2) The Department of Internal Medicine, National Cancer Center Hospital
There are some refractory lymphomas those 5-year overall survival rate is less than
50%, including relapsed or chemotherapy-resistant
aggressive NHL, high-intermediate-,
or high-risk group of aggressive NHL categorized by International
Prognostic Index,
mantle cell lymphoma, advanced
NK/T
cell lymphoma,
adult T-cell
leukemia/
lymphoma (ATL) and advanced and refractory follicular lymphoma.
We report here
the results of three clinical trials for these refractory lymphomas, as follows; (1) phase
I/II trial of cure-oriented high-dose chemoradiotherapy
with transplantation
of CD34+
peripheral blood stem cells purified by the immunomagnetic bead method for refractory
hematological malignancies.
(2) phase I study of cladribine (2-chlorodeoxyadenosine)
in lymphoid malignancies.
(3) clinical trial of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody
(IDEC-C2B8) in patients with recurrent B-cell lymphoma.
(1) Nine patients
with relapsed
or refractory
hematological
malignancies
including
8
NHL patients
were enrolled
and treated
by high-dose
chemoradiotherapy
with
trans-plantation
of CD34+ peripheral
blood stem cells purified
by the immunomagnetic
bead
method. In each patient, a median of 1.75×106cells/kg purified CD34+ PBSCs (purity;
92%) were infused. Median times to hematopoietic recovery were as same as those in
non-purged PBSCT.
Most patients experienced only transient toxicities previously
ob-served with the preparative chemotherapy regimens used. Seven patients are alive in
remission.
This phase I/II trial showed PBSCT with the immunomagnetic
bead
method to be an active and safe therapy.
(2) To clarify the toxicity profiles of
cla-dribine, we conducted a phase I and pharmacological study of cladribine with a schedule
of seven-day continuous intravenous infusion every 28 days up to a maximun of three
cycles. Anti-tumor
effect was observed in the patients with ATL, cutaneous T-cell
lymphoma and mantle cell lymphoma.
The encouraging results prompted us to plan
subsequent phase II studies of cladribine against ATL, hairy cell leukemia and indolent
88 日本 リン パ 網 内 系 学 会 会 誌
lymphoma.
(3) A phase I/II trial of a chimeric mouse human monoclonal antibody to
CD20 for CD20 positive recurrent indolent B-cell lymphoma in USA showed a response
rate of 50%. A phase II trial has been started for recurrent or relapsed mantle cell
lymphoma and indolent B-cell lymphoma in Japan.
These three clical trials showed
that CD34+ PBSCT by the immunomagnetic bead method, cladribine and IDEC-C2B8
are safe and active therapy or drugs, and suggested promising method or agents for
refractory lymphomas.
Key words: refractory
lymphomas, CD34 positive selection, high-dose
apy, PBSCT, cladribine (2-CdA), chimeric anti-CD20 monoclonal antibody
(IDEC-C2B8)
は
じ
め
に
化 学 療 法,放 射 線 療 法 の 進 歩 に よ り ポ ジ キ ン病 (HD)全 症 例 の5年 生 存 率 は 約75%に 達 し て お り1)∼3),びま ん 性 大 細 胞 型 リン パ 腫 を 中 心 とす る 進 行 期 中 高 悪 性 度 非 ポ ジ キ ン リ ン パ 腫(aggressive NHL)で は70%∼80%の 完 全 寛 解 率 と約45%の5年 生 存 率 が 得 ら れ て い る4)5)。しか し な が らaggressive NHLに 対 す る5つ のrisk factor(年 齢,LDH,PS, 病 期,節 外 病 変 数)の 保 有 数 に 応 じた 予 後 予 測 モ デ ル で あ るInternatilnal Indexで 層 別 化 さ れ た4群 の 内,high-intermediate risk群 とhigh risk群 の 初 回 治 療 後 の5年 生 存 率 は40%以 下 で あ り6),化 療 後 再 発 症 例 に 至 っ て はHDもaggressive NHLと もに 通 常 のsalvage chemotherapyに よ る長 期 生 存 の 可 能 性 は極 め て 低 い7)8)。ま た,進 行 期 ろ 胞 性 リ ン パ 腫 で は 治 癒 が 期 待 で き る治 療 法 は 未 だ 確 立 し て お ら ず,マ ン トル 細 胞 リ ン パ 腫(MCL),進 行 期NK 細 胞 リ ン パ 腫,ATLな ど の 難 治 性 リン パ 腫 と と も に新 しい 治 療 戦 略 の確 立 が 望 ま れ て い る。 本 シ ン ポ ジ ウ ム で は こ う し た 難 治 性 リ ンパ 腫 に 対 す る新 た な 治 療 研 究 と し て わ れ わ れ が 最 近 実 施 し た(1)再発 難 治 性 リ ン パ 腫,特 に 骨 髄 ・末 梢 血 に 腫 瘍 細 胞 が 浸 潤 し て い る症 例 に 対 し て の 免 疫 磁 気 ビー ズ 法 に よ る純 化 CD34陽 性 自家 末 梢 血 幹 細 胞 移 植 を併 用 し た 超 大 量 化 学 放 射 線 療 法 の 臨 床 第I/II相 試 験9),(2)ろ 胞 性 リ ン パ 腫,マ ン トル 細 胞 リ ン パ 腫,ATLな ど を対 象 と して 実 施 さ れ たadenosine deaminase(ADA) 耐 性 のpurine nucleoside誘 導 体 で あ る2-chlor-odeoxyadenosine(cxadribine,2-CdA)の 臨 床 第I 相 試 験10),(3)マ ウ ス/ヒ ト キ メ ラ 型 の 抗CD20モ ノ ク ロ ナ ー ル 抗 体(IDEC-C2B8)の ろ 胞 性 リン パ 腫 を 対 象 と し た 臨 床 試 験 の研 究 成 績 を併 せ て,難 治 性 リ ン パ 腫 に 対 す る最 近 の 治 療 研 究 の 動 向 に つ い て 報 告 す る。難治 性造 血器 腫瘍 に対 す る,免 疫磁 気 ビーズ法 に
よ り純 化 され たCD34陽
性 自家末梢 血幹 細 胞移 植併
用 の超 大量 化学 放射 線療 法 の臨床 第I/II相 試 験
化 学 療 法 後 再 発 の ポ ジ キ ン病 やaggressive NHL, high-risk群 のaggressive NHL,mantle cell lymphoma,ATL,リ ン パ 芽 球 性 リン パ 腫(LBL), 進 行 期NK細 胞 リ ン パ 腫,進 行 期 再 発indolent lymphomaは い ず れ もそ の 予 後 は 不 良 で あ り,そ う し た難 治 性 リン パ 腫 に対 して の 治 癒 率 を 高 め る た め に 自家 造 血 幹 細 胞 移 植 を併 用 した 超 大 量 化 学 療 法 が 実 施 さ れ て き て い る。1995年 に はsalvage化 学 療 法 に 対 して 感 受 性 の あ る再 発NHL症 例 に 対 し て 実 施 さ れ た 無 作 為 比 較 試 験 で 自 家 骨 髄 移 植 併 用 の超 大 量 化 学 療 法 群 は 標 準 量 の 化 学 療 法 群 に 比 し てevent-free survivalが 有 意 に 優 れ て い る(46%対12%)こ とが 報 告 され11),1997年 に は び ま ん 性 大 細 胞 型 リ ン パ 腫 の 初 回 治 療 法 と して の 無 作 為 比 較 試 験 で 自家 骨 髄 移 植 併 用 の 超 大 量 化 学 療 法 群 はMACOP-B化 学 療 法 群 に 比 し てevent-free survivalが 有 意 に 優 れ て い る こ と(76%対49%)が 報 告 さ れ12),造 血 幹 細 胞 移 植 を併 用 し た超 大 量 化 学 療 法 の 優 位 性 が 確 立 さ れ つ つ あ る 。 しか し な が ら,自 家 造 血 幹 細 胞 移 植 で は移 植 片 中 の 腫 瘍 細 胞 の 混 入 が 問 題 と さ れ,1991年 に は モ ノ ク ロー ナ ル 抗 体 に よ る い わ ゆ るnegative selectionに よ る 自家 骨 髄 移 植 片 か ら の 腫 瘍 細 胞 の 排 除 を 実 施 し た群 が 排 除 を し な い 群 よ り も移 植 後 の-286-無病 生 存率 が 有 意 に優 れ て いた との報 告 が あ り13),
自家 造血 幹細 胞移植 片 中に腫瘍 細 胞の 混入 が予 想 さ
れ る よ うな骨 髄浸 潤や 白血化 の認 め られ る症例 に対
し様 々 な方法 に よ る腫 瘍細 胞 の排 除が 試み られ て い
る。 われ われ は,そ うした症例 に対 して免疫 磁 気 ビ
ー ズ法 を用 いて 自家末 梢血 幹細 胞 を純化 し超大 量化
学放 射 線療 法 を実 施 す る臨床 第I/II相 試験 を実 施
した。
対象および方法
1.目 的 多施 設 共 同 の 臨 床 第I/II相 試 験 で あ り,primary endpointは 磁 気 免 疫 ビ ー ズ 法(Isolex 50,Baxter 社)に よ る純 化 自家 末 梢 血 幹 細 胞 移 植(PBSCT)の 安 全 性,す な わ ちPBSCT後 の 造 血 能 の 再 構 築 の 確 認 で あ り,secondary endpointは 抗 腫 瘍 効 果,毒 性, 微 少 残 存 病 変 の 確 認 と し た 。 2.適 格 基 準 対 象 疾 患 は 前 述 の 予 後 不 良 が 予 測 さ れ る難 治 性 リ ン パ 腫 を 中 心 と し た 難 治 性 造 血 器 腫 瘍 で腫 瘍 細 胞 に はCD34が 陰 性 で あ り,骨 髄 浸 潤 ま た は 白 血 化 を 認 め る症 例 。年 齢 は15歳 か ら54歳 でallo-BMTのdonor が 存 在 せ ず,PSは0ま た は1で 主 要 臓 器 機 能 が 保 持 さ れ,説 明 と同 意 が 実 行 で き患 者 本 人 の 文 書 に よ る同 意 が 得 ら れ た症 例 を対 象 と し た 。 ま た本 プ ロ ト コー ル は 参 加 各 施 設 のIRBの 承 認 を受 け た もの で あ る。 3.末 梢 血 幹 細 胞 の 動 員 ・採 取 ・純 化 NHLに 対 し て は 主 と し て 初 回 化 学 療 法 と し て は G-CSF(day 3か らday 13ま でlenograstim,2μg/ kgま た はfilgrastim,50μg/m2連 日 皮 下 注)併 用 の biweekly CHOP療 法14)15){cyclophosphamide(CPA)750mg/m2,day 1,doxorubicin(ADM) 50mg/m2,day 1,vincristine(VCR)1.4mg/m2
(max.2mg),day 1,prednisolone(PSL)100mg,
day 1-5},salvage療 法 と し て はMIT/Ara-C療 法 {mitoxantrone(MIT,7mg/m2,day 1-2),cytar-abine(Ara-C,200mg/m2,day 1-5),PSL(60mg/ m2,day 1-5),lenograstim 5μg/kg}や,CHASE 療 法16)(CPA1200mg/m2,day 1,etoposide(VP-16)100mg/m2,day1∼3,Ara-C2g/m2,day 2∼3, dexamethazone 40mg,day 1∼3,G-CSF,leno-grastim,2μg/kgま た はfixgrastim,50μg/m2,day5 よ り連 日 皮 下 注)を 実 施 し 抗 腫 瘍 効 果 を 目 指 す と と も に 末 梢 血 幹 細 胞 を 動 貝 し た 。 化 学 療 法 に よ り末 梢 血 幹 細 胞 動 員 の ピー ク は 若 干 異 な る が,化 学 療 法 開 始 よ りday 11か らday 16ま で に ピ ー ク と な りAS104(Fresenius AG,Bad Homburg,Germany)に よ り50ml/minで 一 回 当 た り総 量10Lの ア フ ェ レー シ ス を 実 施 し末 梢 血 幹 細 胞 を含 む 単 核 球 分 画 を 採 取 し た。 単 核 球 分 画 は 抗 CD34モ ノ ク ロー ナ ル 抗 体 を使 用 す る 免 疫 磁 気 ビー ズ 法(Isolex 50 Magnetic Cell Separator;Baxter Heaxth Corporation,Irvine,Calif,USA)に よ り CD34陽 性 末 梢 血 幹 細 胞 に 純 化 し た 後-135℃ に 凍 結 保 存 し た 。
4.移 植 前 治 療
移 植 前 治 療 と し て は2種 類 のregimenを 実 施 し た 。regimen 1はCEM療
法(CPA60mg/kg,day-4--2,VP-16 300mg/m2,day-4--2,melphalan
(L-PAM),130mg/m2,day(1)で あ り,regimen 2 はL-PAM/TBI(L-PAM day -5 to -3,total body irradiation(TBI),3 Gy x2/day,day -2 and -1)で あ る 。
結
果
1.症 例 ・治 療 成 績 Table 1に 全9症 例 の 一 覧 を 示 す がATLの1 例,LBLの2例,ろ 胞 性 リ ンパ 腫 の1例 は 第 一 寛 解 期 に,NK細 胞 リン パ 腫 と ろ 胞 性 リン パ 腫 の 各1例 お よ び 急 性 骨 髄 性 白血 病(AML,M3)の1例 は 第 二 寛 解 期 に,マ ン トル 細 胞 リン パ 腫 の1例 は 第 一 部 分 寛 解 期 に,ろ 胞 性 リ ンパ 腫 の1例 は 第 二 部 分 寛 解 期 に そ れ ぞ れ 本 プ ロ トコー ル に 登 録 さ れ た。Table 2 に 移 植 前 治 療 と生 存 日数,再 発 日 を示 す が 観 察 期 間 中 央 値11ヵ 月 で 生 存 期 間 中 央 値 は341日+で,2年 無 病 生 存 率 は70%で あ る 。 ろ 胞 性 リン パ 腫 の 症 例1と NKリ ン パ 腫 の 症 例3が 再 発 し症 例3は 再 発 後,同 種 骨 髄 移 植 を施 行 後 合 併 症 で 死 亡 した 。 2.末 梢 血 幹 細 胞 採 取 ・純 化 ・輸 注 細 胞 数 ア フ ェ レー シ ス 回 数 と,ア フ ェ レ ー シ ス ー 回 あ た りの 採 取 総 細 胞 数 の 中 央 値 は そ れ ぞ れ,2回,1.01× 1010で あ り,純 化 後 の 総 細 胞 数 中 央 値 は3.8×107で 総 細 胞 数 の 濃 縮 度 は2.3log,純 化 率 は93%,CD34陽 性 細 胞 の 回 収 率 は44%で あ っ た 。 移 植 時 に 輸 注 さ れ た 細 胞 数 の 中 央 値 は1.75×106/kgで あ っ た 。 3.毒 性9症 例全 例 が純化 され たCD34陽
性 末梢 血幹 細 胞
移植 を受 け たが,全 例 と も輸注 時 の有害 反応 は認 め
なか っ た。 症例2,症
例4,症
例6の3例
に移 植 後
90 日本 リ ンパ 網 内 系 学 会 会 誌
Table 1症 例
Table 2治 療 成 績
49日 か ら154日 の 間 で 間 質 性 肺 炎 が,症 例2(day96), 症 例8(day44)の2例 に 出 血 性 膀 胱 炎,症 例3
(day237),症 例5(day11),症 例7(day150),症 例8(day144)の4例 に 帯 状 庖 疹 な どの ヘ ル ペ ス感 染 症 が,症 例4(day259),症 例5(day84)に 心 嚢 炎 が 合 併 症 と して 認 め られ た が い ず れ も通 常 の 処 置 で 軽 快 し た。 4.血 液 学 的 回 復 Table 3に 示 す よ うに 好 中 球 数 が500/μl,血 小 板 数 が50,000/μl,網 状 球 数 が1‰ を 越 え た の は そ れ ぞ れ 中 央 値 で11日,18日,15日 で 純 化 処 置 を しな い 通 常 のPBSCTと 同 等 の 速 や か な 回 復 を示 した 。 5.腫 瘍 細 胞 の 排 除
RNase protection assay法 に よ り検 出 が 可 能 で あ っ た2症 例 の 解 析 で は 純 化 前 後 で,リ ン パ 腫 細 胞 の3logか ら4logの 減 少 率 が 確 認 で き た17)。
結
論
本臨 床 第I/II相 試験 で,免 疫磁 気 ビー ズ法 に よ る
純化 自家末 梢血 幹細 胞移 植併 用 の超大 量化 学放 射 線
療 法 は,骨 髄浸 潤や 白血化 を伴 う難 治性悪 性 リンパ
腫 を中心 とす る難 治性造 血器 腫 瘍 に対 す る治療 法 と
して安全 か つ有 効 で あ るこ とを示 したが,生 存へ の
寄 与 につ いて は さ らな る研究 が 必要 で あ る。
Table 3血 液 学 的 回復
ろ 胞 性 リ ン パ 腫,マ ン トル 細 胞 リ ン パ 腫,ATLな ど を 対 象 と し て 実 施 さ れ たadenosine deaminase
(ADA)耐 性 のpurine nucleoside誘 導 体 で あ る2-chlorodeoxyadenosine(cladribine,2-CdA)臨 床 第
I相 試 験
cladribine(2-chxorodeoxyadenosine,2-CdA)
はdeoxiadenosineの2位 の 水 素 を 塩 素 に 置 換 し た adenosine,deaminase耐 性 のpurine analogueで
あ る 。 リ ン パ 球 内 の 高 いdeoxycitidine kinase活 性 に よ り,細 胞 内 に 蓄 積 さ れ た2-CdAの リ ン 酸 化 誘 導 体 はDNA鎖 の 開 裂 やATP,NADの 枯 渇 に よ る apoptosisを 誘 発 し 細 胞 死 を 引 き起 こ す 。2-CdAの
こ の 細 胞 毒 性 は 細 胞 回 転 に 非 依 存 性 で あ る た め low-growth fractionに 特 徴 づ け ら れ るindolent lymphoid neoplasmへ の 有 効 性 が 期 待 さ れ た 。本 薬 剤 は 米 国 のScripps Clinical Research Foundation で 合 成 さ れ 研 究 が 進 め ら れ,さ ら に 欧 米 の 臨 床 研 究 に よ りhairy cell leukemia(HCL),B細 胞 性 慢 性
リ ン パ 性 白 血 病(B-CLL),B-prolymphocytic leu-kemia(B-PLL),indolent B-lymphomaに 対 す る 有 効 性 が 報 告 さ れ て い る18)∼31)。わ れ わ れ は,欧 米 で の 研 究 で 確 定 し た0.09mg/kg/dayの7日 間 持 続 点 滴 投 与 と い う2-CdAの 臨 床 第II相 試 験 へ の 推 奨 用 量 のfeasibilityの 決 定 と 抗 腫 瘍 効 果 の 評 価 を 目的 と して 再 発 ・難 治 性 リン パ 系 腫 瘍 を対 象 と し て 臨 床 第I相 試 験 を実 施 し た10)。
対象および方法
1.症 例 対 象 は 前 治 療 歴 を 有 す る 難 治 性 リ ン パ 系 腫 瘍 す な わ ち組 織 学 的,細 胞 学 的 に 非 ポ ジ キ ン リ ン パ 腫(NHL),ATL,cutaneous T-cell lymphoma (CTCL),HD,CLL,PLL,ま た はHCLと 診 断 さ れ 標 準 的 化 学 療 法 が 無 効 か も し くは,完 全 寛 解 ま た は 部 分 寛 解 の 後,再 発 し た 症 例 を対 象 と した 。 そ の 他 の 適 格 基 準 と して は(1)本試 験 登 録 の2週 間 以 内 に化 学 療 法 ま た は 放 射 線 療 法 を受 け て い な い こ と,(2)8 週 間 以 上 の 生 存 が 期 待 で き る こ と,(3)年 齢 は15歳 以 上75歳 未 満,(4)PSはEastern Cooperative On-cology Group Scale(ECOG Scaxe)の0か ら2, (5)主要 臓 器 機 能 の 保 持,(6)患 者 本 人 の 文 書 に よ る 同 意,を 設 定 し参 加 各 施 設 のIRBの 承 認 を受 け た。 Table 4に 示 す 如 く1995年5月 よ り10月 ま で に10症 例 が 登 録 さ れ1例 は効 果 判 定 に は 不 適 格 と さ れ た が 毒 性 の 判 定 に は 全 例 適 格 と さ れ た。 病 型 と し て は Follicular mixed NHLが3例,CTCLとMCLが
92 日本 リ ンパ 網 内 系 学 会 会 誌
Table 4 cxadribineの 臨 床 第I相 試 験 で の 症 例 一 覧
ATLが 各1例 で あ っ た 。 2.投 与 計 画 ヤ ン セ ン 協 和(株)よ り供 与 さ れ た2-CdAは 生 理 食 塩 水500∼1,000mlに 溶 解 し 中 心 静 脈 ま た は 末 梢 血 管 よ り7日 間 持 続 点 滴 で 投 与 し,21日 間 休 薬 を1コ ー ス と し,同 一 用 量 で 最 大3コ ー ス ま で 投 与 し た 。 増 量 計 画 はlevel1を0.06mg/kg/dayと しlevel1 よ り 開 始 し0.03mg/kg/dayず つ 増 量 しlevel4は 0.15mg/kg/dayと し た 。critical toxicityはJapan Clinical Oncolgy Group(JCOG)のtoxicity grad-ing criteriaに よ るgrade4の 血 液 毒 性,ま た は grade3以 上 の 非 血 液 毒 性 と 定 義 し,こ のcritical toxicityが3症 例 中1例 で 認 め ら れ た 場 合 は 同 一 用 量 で3例 を 追 加 す る も の と し た 。 最 大 耐 用 量(maxi-mum tolerated dose,MTD)は3症 例 も し く は6症 例 で2例 にcritical toxicityが 認 め ら れ た 用 量 と し
た 。
3.効 果 判 定
NHL,HD,CTCLに はWorld Health Organi-zation(WHO)の 判 定 基 準 を,ATLに はJCOGの Lymphoma Study Group(JCOG-LSG)の 判 定 基 準 を,CLL-PLLに はNCI-sponcerd Working Groupの 判 定 基 準 を,HCLに はstandard response criteriaを 用 い て 各 々 判 定 し た 。
結
果
Table 5に 示 す 如 くlevel1の3例 に はcritical toxicityは 認 め ら れ ず,level2に3例 が 登 録 され た が1例 は 前 治 療 歴 が 放 射 線 療 法 の み で 不 適 格 と さ れ,そ の 後 の 効 果 安 全 評 価 委 員 会 で 欧 米 の デ ー タ に よ り神 経 毒 性 な ど の 点 か らlevel3へ の 増 量 は す べ き で な く,level2に さ らに4例 を追 加 す る こ とが 決
Table 5 cladribineの 臨 床 第I相 試 験 で の 毒 性 と抗 腫 瘍 効 果 定 されlevel2に 計7例 が 登 録 さ れ た 。 1.血 液 毒 性 level1で は3例 中1例 にgrade3の 好 中 球 減 少 が 認 め ら れ,level2で はCTCLの1例 にgrade4の 血 小 板 減 少,B-CLLの1例 にgrade4の 好 中 球 減 少 が 認 め ら れ た。 2.非 血 液 毒 性 CTCLの1例 にgrade4の 低 酸 素 血 症(PaO2 48.1 mmHg)が 認 め られ,こ れ は 間 質 性 肺 炎 に よ る も の で あ っ た が,ス テ ロ イ ド剤,ST合 剤,グ ロ ブ リ ン製 剤 な ど に よ り回 復 し た 。 他 の 非 血 液 毒 性 は い ず れ も grade2以 下 で あ り,発 熱,血 管 痛,帯 状 庖 疹 な ど で あ っ た 。 神 経 毒 性 は 認 め な か っ た 。 3.効 果 level1の3例 の 抗 腫 瘍 効 果 はNCで あ っ た。Level2 で はCTCLの1例 が3コ ー ス でCRと な り,MCL の1例,B-CLLの1例,ATLの1例 の 計3例 にPR が 得 られ た 。
結
論
欧 米 でphase IIの 用 量 と して 推 奨 され たcladribine
の0.09mg/kg/day,7日 間 持 続 点 滴 は 日本 人 に も安 全 に 投 与 可 能 で あ っ た 。 本 試 験 で確 認 さ れ たATL, indoxent NHLな どへ の 効 果 を 受 け 現 在,臨 床 第II 相 試 験 がATL,HCL,indolent NHLに 対 して 実 施 さ れ て い る 。 マ ウ ス/ヒ ト キ メ ラ 型 の 抗CD20モ ノ ク ロー ナ ル 抗 体(IDEC-C2B8)の ろ 胞 性 リン パ 腫 を対 象 と した 臨 床 試 験 の 研 究 成 績 米 国 のIDEC社 に よ り発 明 さ れ た本 剤 はB細 胞 リ ンパ 球 表 面 のCD20に 対 す る ヒ ト とマ ウ ス の キ メ ラ 型 モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体 で あ りCD20認 識 部 位(可 変 部 領 域)が マ ウ ス 由 来,そ れ 以 外 の 部 分(定 常 部 領 域)が ヒ ト由 来(IgG1k)の キ メ ラ 型 で 構 成 さ れ て い る(図1)。 キ メ ラ型 とす る こ と に よ り(1)ヒ ト抗 マ ウ ス 抗 体 の 出現 度 が 低 く,か つ 血 中 半 減 期 が 長 い,(2) 抗 原 認 識 部 位 は マ ウ ス 由 来 を残 して い る た め に 抗 原 へ の 結 合 力 が 強 い,(3)定 常 部 領 域 が ヒ ト由 来 で あ る た め に ヒ トの 補 体 やeffector cellと 相 互 反 応 しや す く,complement dependent cytolysis(CDC)や antibody dependent cell mediated cytotoxicity
94 日本 リン パ 網 内 系 学 会 会 誌 図1 IDEC-C2B8の 構 造 模 式 図 (ADCC)を 得 る こ とが で き る,な どの 特 徴 を 保 持 し て い る32)。CD20は 正 常 細 胞,腫 瘍 細 胞 を 問 わ ず,Pro -B細 胞,形 質 細 胞 を除 く殆 どす べ て のBリ ン パ 球 の 表 面 に 特 異 的 に 存 在 す る こ とか らIDEC-C2B8は CD20陽 性 のB細 胞 性 悪 性 リン パ 腫 や 白血 病 に 効 果 が期 待 さ れ,臨 床 試 験 が 米 国 で 開 始 さ れ わ が 国 で も 全 薬 工 業(株)によ り現 在 臨 床 第II相 試 験 が 実 施 中 で あ る 。 本 シ ン ポ ジ ウ ム で は 米 国 で の オ ー プ ン トラ イ ア ル に よ る臨 床 第III相 試 験 とCHOP療 法 と の 併 用 に よ る 臨 床 第II相 試 験 の デ ー タ を 紹 介 す る。 1.オ ー プ ン トラ イ ア ル に よ る 臨 床 第III相試 験 単 回 投 与 に よ る 臨 床 第I相 試 験33),反 復 投 与 に よ る臨 床 第I/II相 試 験34)に 引 き 続 い て 米 国 に お い て 臨 床 第III相 試 験 が 実 施 さ れ た35)。 目 的 はIDEC-C2B8の 週1回4回 投 与 に よ る再 発 性B細 胞 悪 性 リ ン パ 腫 に 対 す る抗 腫 瘍 効 果,安 全 性,薬 物 動 態,抗 IDEC-C2B8抗 体(HACA)の 出 現 の 有 無 を評 価 す る こ と で あ っ た。 適 格 基 準 は(1)再発 も し くは 難 治 性 の CD20陽 性 の低 悪 制 度 あ る い は ろ 胞 性 リ ン パ 腫 で 評 価 可 能 病 変 を有 す る症 例,(2)再 発 回数 は4回 以 下 で, 最 大 腫 瘍 径 が10cm以 下 の 症 例,(3)主 要 臓 器 機 能 が 保 持 さ れ,PSが2以 下 で4ヵ 月 以 上 の 生 存 が 期 待 で き る症 例,な ど で あ り,除 外 基 準 は(1)放射 線 免 疫 治 療 の 既 往,(2)3週 間 以 内 の 悪 性 腫 瘍 治 療 歴,(3)中 枢 神 経 系 の リ ンパ 腫,(4)AIDS関 連 リン パ 腫 な ど と され た 。 男 性105例,女 性61例 の 計166例 が 登 録 され 年 齢 中 央 値 は58歳(22∼79歳)で,組 織 型 は 全 例 が 低 悪 性 度 あ る い は ろ 胞 性 リ ンパ 腫,臨 床 病 期 は88% がIII期 ま た はIV期 で あ っ た 。
結
果
評 価 可 能 症 例 で の 奏 功 率 は50%(CRが6%,PR が44%)で あ っ た 。 ま た,本 剤 の 投 与 前 に 骨 髄 ま た は 末 梢 神 経 で のbcl-2陽 性 が 確 認 で き た 各 々12例, 16例 の う ち各,6例,12例 が 投 与 終 了 後bcl-2が 陰 性 化 した 。有 害 事 象 と して は13.5%に 発 熱,8.5%に 悪 寒 が 認 め ら れ,そ の 他4∼5%の 頻 度 で 悪 心,頭 痛, 血 管 浮 腫,蕁 麻 疹 な どが 認 め ら れ た が 殆 ど はgrade 1ま た は2で あ っ た。grade4の 好 中球 減 少 症 と不 整 脈 が 各 々1例 に 認 め ら れ た 以 外 はgrade4の 有 害 事 象 は な か っ た 。 ま た,こ う した 有 害 事 象 は1コ ー ス 目 の 投 与 直 後 が も っ と も頻 度 が 高 く,2コ ー ス 目以 降 は そ の 頻 度 は著 減 し た(図2)。HAMAは 検 査 し た67例 全 例 が 陰 性 で あ っ た 。HACAは 臨 床 第I 相 試 験 以 来 の306例 中3例 に 認 め ら れ た の み で あ っ た 。結
論
IDEC-C2B8は
安 全 か つ 充分 な耐薬 性 が あ り,単
剤 で低 悪 性度 あ るいは ろ胞性 リンパ腫 に有効 性 が認
め られ た。 また本 剤 は骨 髄機 能 を傷 害 しない ため そ
の後 の化 学療 法 の施行 を妨 げ な い もの と思 われ た。
2.CHOP療
法 との併用 に よる臨床 第II相 試験36)
IDECさC2B8は
単 剤 で ろ胞 性 リンパ腫 へ の 有効 性
が示 され,また その 作 用機 序 と毒 性 は 化 学療 法 とは
異 な ってい る こ とか ら中高悪性 度NHLに
対 す る標
準 的化 学療 法 で あ るCHOP療
法 との相 加 また は相
乗効 果 を期 待 して,低 悪性 度 あ るい はろ胞性 リンパ
腫 に対 して の有効 性 を評価 す るための併 用 試験(臨
床 第II相 試験)が 実施 中であ る。 目的 は図3に 示 す
-292-95 図2 IDEC-C2B8の 臨床 第III相試験 にお け る有 害 事 象 の頻 度 166症 例,649回 の投 与 での 頻度 図3 IDEC-C2D8とCHOP療 法 との 併用 臨床 第II相 試験 の 投 与 計 画 G-CSF投 与 と経 口に よ る抗 生剤 の予 防 投 与 は可 IDEC-C2B8の6回 投 与(1週 目2回,7,13,20, 21週 目 に 各1回)と3週 毎 の 標 準 的CHOP療 法6サ イ クル の 交 互 投 与 に よ る初 発 ま た は 再 発 性B細 胞 ろ 胞 性 リン パ 腫 に 対 す る抗 腫 瘍 効 果,安 全 性,薬 物 動 態 を 評 価 す る こ とで あ っ た 。 選 択 基 準 は 初 発 例 で も 可 で あ る こ と と,腫 瘍 径 が10cmを 越 え るbulky例 を除 外 す る こ と以 外 は 上 記 の 臨 床 第III相試 験 と同 じ で あ る。
結
果
目標 の40症 例 が 登 録 され 男 女 比19:21,年 齢 中 央 値48.5歳(29歳 ∼77歳)で88%が 臨 床 病 期IIIま た は IV期 で,初 発 例 は31例 で あ っ た 。 有 害 事 象 の 多 くは grsde1ま た は2で あ り,grade3ま た は4の 有 害 事 象 は 血 液 毒 性 と感 染 症 で あ りCHOP療 法 に 関 連 す る もの で あ っ た 。 評 価 可 能 症 例 で 治 療 が 完 結 した 35例 の 抗 腫 瘍 効 果 は22例(63%)がCR,13例(37%) がPRで あ り奏 功 率 は100%で あ っ た 。奏 功 期 間 の 中 央 値 は10.9+ヵ 月(2.9∼24.4+ヵ 月)で 観 察 期 間 中 央 値13+ヵ 月 で はtime to progressionに は 到 達 し て い な い 。 検 索 で き た8例 の 骨 髄 ・末 梢 血 で のbcl-2陽 性 例 はPCR-based assayで7例 が 陰 性 化 し,そ の う ち6例 は 治 療 終 了 後16ヵ 月 で も陰 性 が 持 続 し て い た 。結
論
標 準 的CHOP療 法 併 用 のIDEC-C2B8療 法 は,そ の 毒 性 はCHOP単 独 と同 等 で あ り,奏 功 率 もCHOP96 日本 リ ンパ 網 内 系 学 会 会 誌 単 独 と同 等 で あ っ た がbcl-2のPCR-based assay で の 陰 性 化 はCHOP単 独 で は み ら れ な い 微 少 残 存 病 変 の 消 滅 を示 唆 す る もの で あ っ た 。 こ う し た こ と か ら,さ ら に 大 規 模 な 臨 床 研 究 や 中 悪 性 度 群NHL へ の 化 療 との 併 用 療 法 の 臨 床 試 験,他 の 抗 腫 瘍 剤 と の 併 用 試 験 な どが 計 画 され て い る。
考
案
CD34 positive sexection PBSCT,cladribine(2 -CdA) ,IDEC-C2B8は 臨 床 試 験 に よ りpromising な 治 療 法,あ る い は 薬 剤 で あ る こ と を 示 唆 し,今 後, PBSCTと 各 薬 剤 と の 併 用 や,多 剤 と の 併 用 療 法 で の 有 効 性 が 期 待 で き る 。
謝
辞
Nagoya CD34+PBSCT Study Groupの 多 施 設 共 同 研 究 と し て 実 施 さ れ た 「難 治 性 造 血 器 腫 瘍 に 対 す る,免 疫 磁 気 ビ ー ズ 法 に よ り純 化 さ れ たCD34陽 性 自 家 末 梢 血 幹 細 胞 移 植 併 用 の 超 大 量 化 学 放 射 線 療 法 の 臨 床 第I/II相 試 験 」の 参 加 施 設 で あ る,名 古 屋 大 学 医 学 部 第 一 内 科,名 古 屋 第 一 赤 十 字 病 院 内 科, 名 古 屋 市 立 大 学 医 学 部 第 二 内 科 お よび 愛 知 県 が ん セ ン タ ー 病 院 血 液 化 学 療 法 部 の 共 同 研 究 者 の 諸 先 生 方,お よ び 多施 設 共 同 に よ る 臨 床 治 験 と して 実 施 さ れ た 「ろ胞 性 リ ン パ 腫,マ ン トル 細 胞 リン パ 腫,ATL な ど を 対 象 と し て 実 施 さ れ たadenosine deaminase(ADA)耐 性 のpurine nucxeoside誘 導 体 で あ る2-chlorodeoxyadenosine(cladribine,2-CdA)の 臨 床 第I相 試 験 」 の 参 加 施 設 で あ る国 立 が ん セ ン タ ー 中 央 病 院 内 科,名 古 屋 大 学 医 学 部 第 一 内 科,九 州 が ん セ ン ター 血 液 科 お よ び 愛 知 県 が ん セ ン タ ー 病 院 血 液 化 学 療 法 部 の 各 施 設 の研 究 者 の 諸 先 生 方 に 深 謝 い た し ま す 。
文
献
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