酸素投与と死亡率3

Lancet 2018;391:1693-705

2018.9.25

⽥島 果林

本⽇の内容

◇

酸素療法の歴史、概況

◇

酸素過剰の効果、影響

◇

各疾患での酸素投与の現状

◇

酸素投与に関する既報

◇

本論⽂の紹介

◇

Editorial

◇

私⾒

Introduction

救急⾞内患者の34%、救急外来受診患者の25%、イ

ギリスでの⼊院患者の15%で使⽤

Hale KE et al. Emerg Med J 2008; 25: 773–76. O’Driscoll BR et al. Thorax 2017; 72 (suppl 1): ii1–90.

英国胸部学会ガイドラインで、⾃発呼吸ある患者は

SpO

₂

94-98%維持推奨

O’Driscoll BR et al. Thorax 2017; 72 (suppl 1): ii1–90.

低酸素の予防/対応の為50-84%の患者は酸素過剰に

Albin RJ et al. Chest 1992; 102: 1672–75. Helmerhorst HJ et al. Ann Intensive Care 2014; 4: 23.

Hafner et al. Ann. Intensive Care (2015) 5:42

呼吸器系 ⼼⾎管系 代謝系 神経系 腎臓系

酸素過剰の影響

換気/⾎流ミスマッチ 吸収性無気肺 ⼼筋虚⾎ ⼼拍出量↓ 冠⾎流量↓ ⾎圧↑ 末梢⾎管抵抗↑ 2,3-DPG↓, 活性酸素↑ 脳⾎流量↓ 腎⾎流量↓

各疾患における酸素投与の現状

•

⼼(ACS: acute coronary syndrome)

⾎⾏動態、冠動脈への影響

SpO

₂

94-98

%に 酸素投与は低酸素⾎症などの患者

のみ

1)

•

脳

脳⾎流↓, 虚⾎再灌流障害⇔ペナンブラ再⽣, ⾼圧酸素療法

外傷性脳損傷: 意義は不確定

2)

虚⾎性脳疾患: SpO

₂

>94

%に 酸素投与は低酸素⾎症の患

者

のみ

3)

死亡率や神経学的予後悪化の報告多数だが、有害

  性はまだ不確定

2)

1) HR, Bossaert LL et al. Resuscitation. 2010;81:1353–63. 2) Hafner et al. Ann. Intensive Care (2015) 5:42

• ⼼停⽌蘇⽣後 虚⾎⾃体&その後の全⾝性反応増悪 SpO₂ 94-98%1)2), 60<PaO 2<300mmHg3)に PaO₂↑で⽣存率や神経学的予後悪化の報告あるが前向き RCT待ち

• COPD: chronic obstructive pulmonary disease

低換気、V/Qミスマッチの増⼤ →⾼CO₂⾎症

SpO₂ 88-92%に4)

• SSI: surgical site infection 病原体への作⽤

周術期FiO₂ 80%の勧告あるがエビデンス中等度5)

1)Olasveengen TM et al. Resuscitation 2017;121:201-14 2)Nolan JP et al. Resuscitation 2015;95:202-22

3)Elmer J et al. Intensive Care Med (2015) 41:49-57

4) O’Driscoll BR et al. Thorax 2017; 72 (suppl 1): ii1–90. 5)Manuel Wenk et al. 2017; 125(2):682-687

酸素療法に関する先⾏研究

✓

⾼い異質性

1. 酸素投与法で分ける

(例: 酸素8l/分 vs 空気) ⇒ 患者の状態考慮?

2. ⽬標値で分ける

(例: SpO

₂

96%以上 vs 88-92%) ⇒ 達成度?

✓

対象患者

⼈⼯呼吸器使⽤(ICU)、呼吸器疾患(ARDS, COPD)、⼼

停⽌後、急性冠症候群(ACS)、⼼臓外科術後、外傷性脳

損傷、脳卒中、周術期など

INTENSIVIST 2018;10(2)p358 日本集中医療教育研究会

✓

酸素療法の”陰と陽”が注⽬

①Association between arterial hyperoxia and outcome in subsets of critical illness: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression

of cohort studies.

Crit Care Med 2015; 43: 1508–19.

•

デザイン: メタアナリシス(システマティックレビュー) 

•

⽬的: 重症成⼈患者での動脈⾎の酸素過剰の影響を検討

•

対象: 18歳以上のICU, CCU⼊室患者

•

⽅法: 2008年から2015年までのMED LINE, EMBASE, Web of

Scienceから検索。対象は観察コホート研究。酸素過剰群(24時

間以内の最低PaO

₂

で評価が多いが、まちまち)vs normoxia群

•

primary outcome: 院内死亡率(⼼停⽌、外傷性脳損傷、脳卒

中、⼼臓外科術後、⼈⼯呼吸器使⽤でサブグループ解析)

•

除外基準: COPD、⾼圧酸素療法、体外循環、動物での研究、

サンプリング期間に⼿術を受けているもの

結果 24報の観察コホート研究が 抽出 計338460⼈ 酸素過剰により院内死亡率 増加 OR 1.21(95%CI 1.08-1.37) I2=80%, p=0.001(異質性 ⾼ 度) サブグループでは⼼停⽌後 のみ有意差あり OR 1.31(95%CI 1.09-1.57) I2=63%, p=0.005(異質性 中 等度) ⼈⼯呼吸器 ⼼停⽌ 外傷性脳損傷 脳卒中 ⼼臓外科術後

②Arterial hyperoxia and mortality in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis Critical Care (2014) 18:711 • デザイン: メタアナリシス(システマティックレビュー)  • ⽬的: 重症成⼈患者での動脈⾎の酸素過剰の影響を検討 • 対象: 成⼈ICU⼊室患者

• ⽅法: 2014/3/28〜2014/6⽉のMED LINE,Thomson Reuters Web of Science, Scopusから検索。対象は観察研究、RCT。酸素過剰群(“PaO₂ が正常以上” 24時間以内の最低/最初のPaO₂が多い)vs normoxia群 • primary outcome: 院内死亡率(⼈⼯呼吸器使⽤、⼼停⽌後、脳卒中、

外傷性脳損傷でサブグループ解析)

• 除外基準: COPD急性増悪、ALI、周術期のICU⼊室

RCT: randomized controlled trial ALI: acute lung injury

結果 ⼈⼯呼吸器 189143⼈ OR>1(0.73-2.86) I2=96.73% (異質性 超⾼度) ⼼停⽌蘇⽣後 19144⼈ OR1.42(1.04-1.95) I2=67.73%, p=0.028 (異質性 ⾼度) 脳卒中 5537⼈ OR1.23(1.06-1.43) I2=0%, p=0.005 (異質性 低度) 外傷性脳損傷 7488⼈ OR1.41(1.03-1.94) I2=64.54%, p=0.052(異質性 ⾼度) 17報の観察研究、RCTが抽出、計221312⼈ ⼼停⽌後、脳卒中、外傷性脳損傷の患者で酸素過剰により院内死亡率増加 (異質性 ⾼度) ⼈⼯呼吸器使⽤のデータは異質性超⾼度のため不使⽤。全体での院内死亡率の検 討無し。

Methods

• 対象: 成⼈(≧18歳) ICU⼊室患者

(緊急⼊院を要する患者で酸素投与の可能性がある者) • 対象はRCT、検索期間は2017/8/25まで

• 介⼊: liberal vs. conservation 酸素療法

• Exclusion criteria: 18歳未満、妊婦、COPD、精神疾患、体外循 環使⽤、⾼圧酸素療法、待機⼿術、観察研究、前臨床試験、異な る酸素投与モダリティ(例: ⿐カニューレ vs.フェイスマスク)を⽐ 較したもの ✓ 先⾏研究と同様、成⼈ICU⼊室患者を対象 ✓ 観察研究は含まずRCTのみ ✓ COPDや体外循環を除外しているのは同様 ✓ 妊婦は除外 ✓ 緊急⼿術は含むが、待機⼿術は含まず ✓ 酸素投与法のばらつきを抑える⽅向

Outcome

•

Main outcome

死亡率(院内, 30⽇間, 観察期間最⻑まで)

•

Secondary outcome

能⼒低下(観察期間中)

院内肺炎

院内感染症

⼊院期間

Search methods

•

2⼈の評価者が独⽴して抽出

•

title, abstractで審査

•

意⾒が分かれたときは合意形成

•

⾔語制限無し

•

検索データベース

Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, Embase,

HealthSTAR, LILACS, PapersFirst, the WHO International Clinical Trials Registry

•

検索ワード

“hyperoxia””hyperoxemia””hyperoxegenation””overoxygenation””normoxia ””normoxemia””liberal””conservative””conventional””oxygen inhalation therapy””oxygen””permissive hypoxia””permissive hypoxemia”etc.

Data analysis

•

Covidenceを⽤いたpre-piloted standardised

data-formで重複を抽出

•

異質性はMantel Haenszel modelで評価

•

感度分析、逐次分析、リスクバイアス評価

•

統計処理: STATA(version 14.3;College Station,

TX), Revman(version 5.3;TheNordic Cochrane

Centre) を使⽤

Risk of bias ratings

低リスクバイアス18個

⾼リスクバイアス7個

• 対象: ICU⼊室、敗⾎症、外傷性脳損傷、脳卒中、⼼筋梗塞、⼼停⽌後、 緊急⼿術患者 • 室内気or⿐カヌラ使⽤: 4個、フェイスマスク: 13個、⼈⼯呼吸器: 8個 マスク 鼻カヌラ 人工呼吸器

• 12個で元々の低酸素は除外、13個は元々の重症低酸素(PF<100)を除外 • ベースラインのSpO₂の記載があったのは10個

• 中央値 (liberal/conservative)

SpO₂ 96.4%/96.7%, FiO₂ 0.52/0.21, 時間 8時間,対象 137⼈, 年齢 64歳, 男性 64%, f/u期間 3ヶ⽉

Results

神経 敗⾎症 緊急⼿術 重症疾患 ⼼臓 (MI, ⼼停⽌ 後) 死亡数1577/症例数16037

✓ GRADE(the grading of recommendations assessment,

development, and evaluation approach) システムに則りエビデン スの質を評価

✓ relative effect, absolute effect表記

Main outcome

院内死亡率 30⽇間死亡率 全f/u期間死亡率

liberal群の⽅が院内死亡リスク増加(エビデンスの質 ⾼度) RR1.21(95%CI 1.03-1.43)I2=0%, p=0.020 Main outcome 院内死亡率 30⽇間死亡率 全f/u期間死亡率 19研究

liberal群はconservative群より30⽇間死亡リスク増加(エビデンスの質 ⾼度) RR1.14(95%CI 1.01-1.28)I2=0%, p=0.033 Main outcome 院内死亡率 30⽇間死亡率 全f/u期間死亡率 14研究

liberal群はconservative群より全f/u期間死亡リスク増加 (エビデンスの質 ⾼度) RR1.10(95%CI 1.00-1.20)I2=0%, p=0.044 Main outcome 院内死亡率 30⽇間死亡率 全f/u期間死亡率 23研究

liberal群はconservative群より院内、30⽇間、全f/u期間いずれも死亡リ スク増加(エビデンスの質 ⾼度) ※逐次解析で、死亡率に関して情報サイズ適切 ※信頼区間の下限が1.00-1.03だが、死亡というoutcomeや信頼区間の⼩ ささを考慮するとその不正確さは容認できそう ここまでのまとめ

・SpO₂1%↑ ⇒院内死亡率25%↑ 全f/u期間の死亡率17%↑       30⽇死亡率は関連なし ・FiO₂↑ ⇒院内、30⽇、最⻑f/u期間の死亡率と関連なし ・酸素投与時間↑⇒院内、30⽇、最⻑f/u期間の死亡率と関連なし Main outcome メタ回帰分析 14研究

Kaplan-Meier曲線⇒1年死亡率: HR1.11(95%CI 1.00-1.24) NNH(number needed to harm): 71(95%CI 37-1000)

・リスクバイアス(⾼vs低) ・⼊院形式(内科vs外科) ・酸素投与法 (⿐カヌラvs マスクvs侵襲的機械換気) ・ベースの低酸素症(除外vs 除外しない) ・酸素暴露時間  いずれもMain outcome に ついて有意差無し Main outcome サブグループ解析

院内、30⽇間、全フォローアッ プ期間の死亡率に関していずれ も出版バイアス無し ※30⽇間死亡率: liberal群で死亡率 増加している⼩規模研究が無いよう に⾒えるがEggerʼs testではバイア ス無し Main outcome ファンネルプロット

脳卒中治療ガイドライン2009 Secondary outcome 脳卒中後の能⼒低下(観 察期間中) ⼊院後肺炎 ⼊院後の感染症 ⼊院期間

・順序ロジスティック回帰分析ではliberal群とconservative群で、脳卒中後3-6ヶ⽉での能⼒低下(mRS1以上の悪化)に有意差無し(エビデンスの質 低度) OR0.94(95%CI 0.62-1.41), I2=67%, Pinteraction=0.81 ・低リスクバイアスの研究に限っても有意差無し(エビデンスの質 ⾼度) OR1.02(95%CI 0.93-1.12), I2=0%, p=0.72 ※逐次解析で、能⼒低下に関して情報サイズ適切 ・中間解析で明らかな差が出て早期終了 ・データが不完全。5個のうちこれだけが外傷性 脳損傷に関するもの(他4個は脳卒中) Secondary outcome 脳卒中後の能⼒低下(観察期間中) ⼊院後肺炎 ⼊院後の感染症 ⼊院期間

mRS>2 RR0.94(95%CI 0.84-1.06)I2=40.3%, p=0.153(エビデンスの質 ⾼度) mRS>3 RR0.99(95%CI 0.80-1.23)I2=55.7%, p=0.061(エビデンスの質 中等度) mRS>4 RR0.96(95%CI 0.80-1.15)I2=29.5%, p=0.235(エビデンスの質 ⾼度) ⇒mRS>2, >3, >4とカットオフを変えても、 脳卒中後3-6ヶ⽉での能⼒低下に有意差無し Secondary outcome 脳卒中後の能⼒低下 ⼊院後肺炎 ⼊院後の感染症 ⼊院期間

liberal群はconservative群と⽐して内科⼊院患者の院内感染リスク減少の有意差無し RR1.04(95%CI 0.93-1.16)I2=0%, p=0.51(エビデンスの質 ⾼度) liberal群は外科⼊院患者の院内感染リスクを有意に減らす RR0.50(95%CI 0.36-0.69)I2=0%, p<0.0001(エビデンスの質 低度) ※逐次解析では内科⼊院患者の情報サイズ適切だが、外科⼊院患者の情報サイズ不⾜の 可能性あり ⇒liberal群は院内感染リスク減少の有意差無し

RR0.95(95%CI 0.74-1.21)I2=62%, p=0.67, Pinteraction<0.0001(エビデンスの質 中等度)

2個とも⾼リスクバイアス(研究が早期終了) Secondary outcome 能⼒低下(観察期間中) 院内感染症 院内肺炎 ⼊院期間

liberal群はconserbative群より、院内肺炎リスクを減らさないだろう

RR1.00(95%CI 0.74-1.35)I2=0%, Pinteraction=0.24(エビデンスの質 中

等度) ※逐次解析では情報サイズが⾜りない可能性あり Secondary outcome 能⼒低下(観察期間中) 院内感染症 院内肺炎 ⼊院期間

liberal群はconserbative群より⼊院期間を減らさない MD -0.25(95%CI -0.68, -0.18) I2=57.5%, p=0.007(エビデンスの質 低度) ⼊院期間の中央値10.5⽇間 ※逐次解析では情報サイズが⾜りない可能性あり Secondary outcome 能⼒低下(観察期間中) 院内感染症 院内肺炎 ⼊院期間

・グループ特異的なイベント発⽣率 ・liberal群でのイベント発⽣率 ・最悪症例のシナリオ ・f/u中やランダム化後除外で追跡できなくなった 分を除外 ・未出版を除外 ・早期終了した試験のウェイトを25-33%減 ・早期終了した試験を除外 ・早期終了した試験のウェイトを最適化(30%減) ・Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman ランダム効果 メタ解析法を使⽤ ・院内死亡率算出のため⼊院期間から想定される 要素を除外 感度分析⇒いずれの結果も変わらなかった

まとめ

conservative に対して liberal な酸素投与は

・全グループの院内、30⽇、最⼤f/u期間中の死亡率

増加

(エビデンスの質 ⾼度)

・脳卒中後の能⼒低下(観察期間中)

有意差無し

(エビデンスの質 低度)

・院内感染症

内科⼊院患者で有意に減らさない(エビデンスの質 ⾼度)

外科⼊院患者で有意に

減少

(エビデンスの質 低度)

⇒有意差無し

(エビデンスの質 中等度)

・院内肺炎

有意差無し

(エビデンスの質 中等度)

・⼊院期間

Discussion

1. この研究の強み 未発表の試験を含む15000⼈以上の⼤規模解析 低いバイアスリスク ⽣存率データ、逐次解析、メタ回帰分析 2. 脳卒中後の能⼒低下 liberal群での能⼒低下の改善無し →情報サイズは充分だが逐次解析の順番の問題か 3. 緊急⼿術での院内感染 緊急⼿術のliberal群での院内感染減少のみ(しかもエビデンスの質 低度) →酸素投与による死亡率増加を⽰したPROXIトライアル含まれず 今後、酸素投与によるSSI減少/死亡率増加のバランス解明に期待     

Limitations

・研究のバリエーション

セッティングや酸素投与法の定義、フォローアップ期間

さまざま

・多くのトライアルで疾患ごとの死亡率が明らかでなく、

合併症の結果も不明

・早期終了したRCTを含む

Editorial

1.細胞レベルでの酸素過剰の効果

酸素は好気性代謝を活性化

過剰酸素は活性酸素を過剰⽣産⇒細胞の損傷・炎症

2.この論⽂の意義

合併症のデータは結論が出なかったり、酸素投与による

死亡の機序までは不明

→しかし、⾼レベルのエビデンスで⽰された、酸素の死

亡率に与える影響は早く全世界的に認識されるべき

私⾒

•

liberalな酸素投与により、院内だけでなく約3ヶ⽉という

⽐較的⻑期の死亡率に関して有意な死亡率増加

•

SpO

₂

の上昇につれて死亡率上昇→⾄適SpO

₂

の更なる研究

待望

•

今までは重症患者の研究が多かったが、それだけでなく

多岐に渡る疾患が対象→より実臨床に応⽤

•

酸素暴露から経時的に死亡率減少

•

院内死亡率との相関が⾼い⼀⽅、⼊院期間は有意差無い

理由が不明

•

死亡に⾄る場合、治療に要する期間が⽣じそう・・急激

に容態が悪くなった患者が多いのか？

•

脳卒中後の酸素投与でmRS低下の有意差無し

•

重症低酸素を除くと今まで有意差あまり出ていない

→今回も⼀致

•

低酸素、⾼酸素いずれも理論的には有害そう・・脳

卒中のタイプ、重症度、脳浮腫の程度で反応性異な

る可能性

•

院内感染症というoutcome設定

•

“外科⼊院患者の院内感染減少”だが論⽂2つだけ

•

SSIと術中FiO

₂

について⿇酔導⼊、維持、術後の管

理におけるエビデンスの蓄積に期待