序 文
coagulase-negativeStaphylococcusspp（CNS）は 一般的に臨床検体からの検出率が高い菌種である が，感染症診断においては皮膚や口腔粘膜などに 常在するため，臨床検体からの分離は起炎菌より
もむしろ汚染菌として扱われてきた．しかし，近 年，心臓血管外科，脳神経外科，血液疾患領域や 高度医療に伴う易感染宿主において重要な起炎菌 として認識されるようになってきた1）〜3）．従来か ら CNS の治療はセフェム系薬剤が中心であった が methicillin-resistant CNS（MRCNS）の増加に伴 いグリコペプタイド系薬剤の使用も選択の一つで あると考えられる．しかし，グリコペプタイド系
血液培養から分離されたコアグラーゼ陰性ブドウ球菌の 薬剤感受性と teicoplanin 耐性について
関西医科大学附属病院中央検査部
中村 竜也 高橋 伯夫
（平成 15 年 8 月 7 日受付）
（平成 15 年 10 月 21 日受理）
1992 年 か ら 2001 年 の 10 年 間 に 血 液 培 養 か ら 分 離 さ れ た coagulase-negativeStaphylococcusspp
（CNS）の薬剤感受性と teicoplanin（TEIC）耐性について調査し，その臨床背景について解析を行った．
CNS に対する各薬剤の耐性率は vancomycin（VCM），arbekacin（ABK），linezolid（LZD）では耐性株 が存在しなかったが，TEIC では最小発育阻止濃度（MIC）が 16µg!ml 以上を示す株が 10.3％ 存在した．
その内訳はS. epidermidis56 株，S. capitis1 株，S. haemolyticus4 株であった．その他の薬剤では minocy- cline（MINO）が 6.1％ と比較的低値であった．methicillin-resistant CNS（MRCNS）は 67.1％ であった．
年度別では 1995 年から 1997 年にかけて耐性率が高値を示す薬剤が多かった．抗ブドウ球菌薬と考えら れ る 4 薬 剤 の MIC 50!90 は そ れ ぞ れ VCM：1!2µg!ml，TEIC：1!16µg!ml，ABK：≦0.25!1µg!ml，
LZD：1!2µg!ml で ABK が MIC50!90 と も に 最 も 低 値 を 示 し た．TEIC と の 交 差 耐 性 率 は 耐 性 群
（MIC：16µg!ml 以上）では MINO を除き各薬剤ともに交差 耐 性 を 示 し た．特 に TEIC 耐 性 群 で は MRCNS が 90.2％ と高率であった．診療科別では小児科病棟で TEIC 耐性株が 30.8％ と最も高率に検出 された．TEIC 耐性群と感受性群（≦0.25µg!ml）の臨床背景の比較では年齢や IVH の使用，予後などで は有意差は認められなかったが，使用薬剤では第 4 世代セファロスポリン系薬およびカルバペネム系薬 の使用で TEIC 耐性株の検出に有意差（p：＜0.01）が認められた．今回の調査で CNS に対する TEIC 耐性株の存在が明らかとなった．今後も調査を継続して耐性化を監視するとともに，院内感染症への関 与や治療経過についても検討していく必要があると思われる．
〔感染症誌 78：46〜53，2004〕
要 旨
別刷請求先：（〒570―8506）大阪府守口市文園町10―15 関西医科大学附属病院中央検査部
中村 竜也
Key words： coagulase-negativeStaphylococcusspp., antimicrobial activity, teicoplanin, blood culture
Table 1 Yearly resistance rates of CNS to various drugs （1992 〜 2001）
R ＋ I（%）1）
No. of strain detected
year TEIC VCM ABK LZD ST MINO GM LVFX MPIPC
33.3 28.9
55.6 0
37.8 0
0 0
2.2 45
1992
47.3 34.5
67.3 7.3
47.2 0
0 0
3.6 55
1993
61.4 42.1
63.2 8.8
42.1 0
0 0
1.8 57
1994
69.2 50
80.8 13.5
46.2 0
0 0
17.3 52
1995
81 60.3
72.4 8.6
39.6 0
0 0
17.2 58
1996
78 63
71.2 5.5
37 0
0 0
16.4 73
1997
66.7 38.9
50 5.6
38.9 0
0 0
5.5 54
1998
68.3 31.7
33.3 3.3
33.3 0
0 0
10 60 1999
74.1 48.1
59.3 1.9
25.9 0
0 0
3.7 54
2000
75.9 47.1
54 5.7
29.9 0
0 0
17.2 87
2001
67.1 45.4
60.3 6.1
36.8 0
0 0
10.3 595
Total
1）Strains of intermediate and resistant ware defined according to NCCLS criteria
TEIC：teicoplanin, VCM：vancomycin, ABK：arbekacin, LZD：linezolid, ST：sulfamethoxazole-trimethoprim, MINO：minocycline, GM：gentamicin, LVFX：levofloxacin, MPIPC：oxacillin
薬剤に対する耐 性 菌 い わ ゆ る VRE や VRSA と いった耐性菌が欧米を中心に問題とされるように なった4）5）．この種の耐性はプラスミドに支配され ており，やがて CNS でも耐性遺伝子を獲得する可 能性がある．一方で CNS においては，1986 年に Wilson ら6）が 報 告 し て 以 降，S. epidermidisやS.
haemolyticusを中心に TEIC に対する耐性化の報
告があり，多くはグリコペプタイド系薬剤耐性化 の動向に注意する必要があるとしている7）〜10）．当 院においても心臓手術後に縦隔炎を発症した患者 から TEIC 低感受性 CNS が検出された．また，血 液やカテーテルから分離される CNS においても 同様の傾向が認められた．そこでグリコペプタイ ド系薬を代表とする抗ブドウ球菌薬を中心に，
1992 から 2001 年までの 10 年間に血液培養から 分離された CNS（595 株）を用いてその薬剤感受 性の動向を調査し，TEIC 耐性株検出患者につい ては臨床背景調査を行ったので報告する．
対象と方法 1．対象
1992 年から 2001 年の 10 年間に関西医科大学 附属病院にて血液から分離された CNS（595 株）を 対象とした．
2．薬剤感受性試験
薬剤感受性試験は日本化学療法学会標準法の微
量液体希釈法11）に準じ，フローズンプレート 栄 研（栄研化学）を使用した．vancomycin（VCM）， teicoplanin（TEIC），arbekacin（ABK），linezolid
（LZD）については最小発育阻止濃度（MIC）を，
sulfamethoxazole-trimethoprim （ ST ）， minocy- cline （ MINO ）， gentamicin （ GM ）， oxacillin
（MPIPC），levofloxacin（LVFX）に つ い て は，
NCCLS の基準12）に従い break point から S（sensi- tive），I（intermediate），R（resistant）を判定で きる薬剤濃度について測定を行った．検討内容は 各薬剤の年次別耐性率を，抗ブドウ球菌薬（VCM，
TEIC，ABK，LZD）については MIC 分布から MIC 50!90 をもとめた．特に TEIC に関しては年次別 の MIC 分布と耐性率を調査し，VCM の使用量と 耐性率の比較もおこなった．また，TEIC 感受性群
（MIC：≦8µg!ml）と耐性群（MIC：≧16µg!ml）
に分け，各種薬剤との交差耐性について検討した．
3．臨床背景調査
診療科別の CNS 検出数と TEIC 耐性株数（％）
を 比 較 し た．臨 床 背 景 調 査 は TEIC 感 受 性 群
（MIC：≦0.25µg!ml）と 耐 性 群（MIC：≧16µg! ml）に分け，各項目について Fisher の直接確率計 算を用いて P 値を求め，p＜0.01 で有意差有りと し比較を行った．変数は 年 齢，悪 性 腫 瘍，IVH カテーテル使用，感染症への関与，検出までの日
Tabel 2 MIC distribution and MIC50/90 of anti-staphylococcal drugs MICs（µg/ml）
Antimicrobial
agent ≦ 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 MIC50 MIC90
16 1
4 57 69
72 71
63 68
191 teicoplanin
2 1
9 181
290 91
24 vancomycin
1
≦ 0.25 4
23 78
115 375
arbekacin
2 1
2 58
316 168
51 linezolid
Table 3 Yearly MIC distribution and resistance rate to teicoplanin of CNS strains used of vancomycin
（vial × 1,000）
R ＋ I（%）1）
MICs（µg/ml）
No. of strain detected
year ≦ 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32
1.3 2.2
1 4 3 4 6 3 24 45
1992
4.3 3.6
1 1 5 7 7 9 7 18 55
1993
5.4 1.8
1 4 5 2 8 4 33 57
1994
8.1 17.3
1 8 4 2 13 3 3 18 52
1995
8.6 17.2
10 3 13 8 6 6 12 58
1996
6.5 16.4
1 11 15 6 9 5 11 15 73
1997
7.6 5.5
3 4 5 8 6 7 21 54
1998
7.3 10.0
1 5 6 6 6 6 9 21 60
1999
6.8 3.7
2 9 9 7 7 8 12 54
2000
9.5 17.2
15 15 16 7 7 10 17 87
2001
6.5 10.3
4 57 69 72 71 63 68 191 595
Total
1）Strains of intermediate and resistant were defined according to NCCLS criteria
数，予後，抗菌薬投与日数，抗菌薬投与数を使用 した．また，各群での使用薬剤について薬剤系統 別に比較し有意差を求めた．
結 果 1．CNS の薬剤感受性試験結果
CNS に対する各薬剤の年次別耐性率を Table 1 に示した．1992 年から 2001 年の 10 年間で VCM，
ABK，LZD の耐性株は存在しなかった．次いで MINO が全体 で の 耐 性 率 が 6.1％ と 低 値 で あ っ た．TEIC の耐性株は 10.3％ と高率に検出された．
年次別では 1995 年から 1997 年にかけて TEIC，
GM，MPIPC，LVFX の耐性率が高値を示した．抗 ブドウ球菌薬の MIC 分布と MIC50 および 90 を Table 2 に示した．4 薬剤の MIC50!90 は VCM：
1!2µg!ml，TEIC：1!16µg!ml，ABK：≦0.25!1 µg!ml，LZD：1!2µg!ml であった．TEIC が 16µg! ml 以上を示した株は 61 株存在し，その内訳はS.
epidermidis 56 株，S. capitis 1 株，S. haemolyticus
4 株であっ た．TEIC の 年 次 別 MIC 分 布 と 耐 性 率，VCM 使用量を Table 3 に示した．MIC50 は耐 性率と相関したが，MIC80 は 1995 以降には 8µg! ml と変化せず，高値を示したままであった．VCM の使用量との比較では使用量が多い年ほど耐性率 が高い傾向にあり相関する結果であった．TEIC と各種薬剤との交差耐性（感受性群と中間および 耐性群の比較）を Table 4 に示した．GM，LVFX，
MPIPC，ST は耐性率が相関した．特に TEIC 耐性 群では MRCNS が 90.2％ と高率であった．MINO は両群ともに変わらなかった．また，VCM および ABK については MIC50 で比較すると TEIC 耐性 群は MIC50 が高値であった．LZD については交 差耐性を示さなかった．
2．臨床背景調査
診療科別の検出数と TEIC 耐性株数（％）を Fig.
1 に示した．最も多く CNS が検出された診療科
（病棟）はICUで 214 株であった．MICが16µg!ml
Table 4 Cross-resistance of CNS strains to TEIC and various drugs
≧ 16
≦ 8 MIC of teicoplanin
n ＝ 61 n ＝ 534
No. of isolates
MIC50 resistant rate1）
MIC50 resistant rate1）
antibiotics
2 0
1 0
vancomycin
1 0
1 0
linezolid
0.5 0
≦ 0.25 0
arbekacin
＞ 16 65.5
16 41.2
gentamicin
4 9.8
≦ 2 9.2
levofloxacin
＞ 76 59
≦ 38 29.8
sulfamethoxazole-trimethoprim
≦ 4 0
≦ 4 0.2
minocycline
ND 90.2
ND 48.9
oxacillin
1）Strains of intermediate and resistant were defined according to NCCLS criteria
以上を示す株数も 22 株と多く検出された．しか し，耐性株検出率では小児科病棟で 30.8％ と高率 であった．臨床背景調査について TEIC 感受性群 と耐性群の比較を感染症危険因子に関しては Ta- ble 5 に， 使用薬剤については Table 6 に示した．
年齢，悪性腫瘍，IVH カテーテル使用，感染症へ の関与，検出までの日数，予後，抗菌薬投与日数，
抗菌薬投与数については有意差を認めなかった．
IVH カテーテルの使用は 96.2％ と高率に使用さ れていた．使用薬剤の比較では TEIC 耐性に最も 関係があると考えられるグリコペプチド系の薬剤 では患者間に有意差はなかった．第 4 世代セファ
ロスポリンおよび，カルバペネム系が p＜0.01 と 有意差を認めた．他の薬剤に関して有意差は認め なかった．TEIC 耐性株分離患者の治療は 14 例で 抗菌薬が投与されており VCM 7 例，panipenem 3 例，imipenem 2 例，MINO 1 例，isepamycin 1 例で，全例予後は良好であった．
考 察
1992 年から 2001 年の 10 年間に血液培養から 分離された coagulase-negativeStaphylococcusspp
（CNS）の薬剤感受性と teicoplanin（TEIC）耐性 について調査を行った．ブドウ球菌の耐性に関す る問題は MRSA と VCM 耐性株の出現が焦点に Fig. 1 Number of cases of bacteremia caused by coagulase negative staphylococci
isolated from various hospital wards
Table 5 Comparison of clinical background of CNS-detected patients between the TEIC- sensitive and TEIC-resistant groups
P Value No. of cases（%）
Clinical background ≧ 16
n ＝ 52
≦ 0.25 n ＝ 158
0.149
（57.7）
30
（44.9）
71 Age ＞ 60
1.000
（21.2）
11
（20.3）
32 Malignant disease
0.073
（96.2）
50
（86.7）
137 Use of catheter
0.489
（34.6）
18
（29.1）
46 Association with infectious disease
0.180
（42.3）
22
（31.6）
50 Periods from onset to bacterial isolation（≧ 30 days）
1.000
（ 7.7）
4
（ 7.0）
11 Poor prognosis
0.135
（73.1）
38
（60.8）
96 The medication days of antibiotics（≧ 7 days）
0.284
（78.8）
41
（70.3）
111 The number of medication of antibiotics（≧ 2 agents）
Table 6 Comparison of drugs administered to CNS-detected patients between the TEIC-sensitive and TEIC-resistant groups
P Value No. of isolates（%） with the indicated MIC
antibiotics ≧ 16
n ＝ 52
≦ 0.25 n ＝ 158
0.281
（13.5）
7
（ 8.2）
13 glycopeptide
0.256
（28.8）
15
（20.9）
33 penicillin
0.294
（23.1）
12
（31.6）
50 cephalosporin 1st＊
0.585
（28.8）
15
（24.7）
39 cephalosporin 2nd＊
0.428
（25.0）
13
（19.0）
30 cephalosporin 3rd＊
0.002
（25.0）
13
（ 7.6）
12 cephalosporin 4th＊
0.571
（ 5.8）
3
（ 9.5）
15 monobactam
0.829
（17.3）
9
（15.8）
25 oxacephem
1.000
（ 7.7）
4
（ 8.9）
14 cephamycin
0.001
（51.9）
27
（24.1）
38 carbapenem
0.740
（ 7.7）
4
（ 5.7）
9 quinolone
0.396
（11.5）
6
（ 7.6）
12 aminoglycoside
0.497
（ 7.7）
4
（ 5.1）
8 tetracycline
0.790
（11.5）
6
（ 9.5）
15 macrolide
＊Generation of cephalosporin
なっており，CNS については病原性が低いために 薬剤耐性に関してはあまり問題視されなかった．
しかし，近年，易感染宿主の増加により病原菌と しての意義も高くなってきている1）〜3）．当院の調 査では，感染症への関与は TEIC 耐性群で 34.6％
であり，他の報告10）よりも若干高値であった．他の 報告においても CNS の感染症関与と多剤耐性化 の監視の重要性を論じている7）〜10）．薬剤耐性で は，欧 米 に お い て VCM や TEIC に 耐 性 を 示 す CNS が報告されており，本邦でも VCM の使用量 が多いことから，グリコペプタイド系薬耐性株の
出現が危惧されていた．当院の調査では VCM に 対して耐性株は存在しなかったが，TEIC で耐性 率が 10.3％ 存在した．また，欧米での報告では 0.5％〜22.2％ と報告7）10）13）14）されており，他と同様 の傾向であった．TEIC に関しては VCM よりも 耐性株が出現しやすいとの報告15）もありこれらの 結果はそれを裏付けるものであった．加えて，近 年 TEIC の使用量の増加における耐性化も考えら れる．当院においても TEIC の使用量に対する調 査は行っていないものの VCM に対しては病院全 体での使用量と耐性率が相関していた．一方で，
Boisson ら10）の 報 告 で は VCM の 使 用 が TEIC 耐 性株検出に有意差を認めたとしている．これらの 結果からグリコペプタイド系薬の使用により耐性 化が助長されると考えられる．また，TEIC 耐性株 に対して高濃度の TEIC を作用させると TEIC の みならず VCM も影響を受けるという報告もあ り16），TEIC 使用にはより一層の注意が必要であ ると考えられる．耐性株の菌種はS. epidermidis57 株，S. haemolyticus4 株と他の報告同様にこの 2 菌 種で多く存在した10）17）．他の薬剤との交叉耐性は MIC50 の 値 で 比 較 す る と LZD と MINO を 除 く すべての薬剤で TEIC 耐性群で高値であった．特 に TEIC 耐 性 群 で の MRCNS の 率 は 90.2％ と 高 値であった．これは MRCNS いわゆる mecA 遺伝 子の獲得により他の薬剤に関しても同時に耐性を 獲得している可能性が高いということと，もう 1 点 は Sieradzki ら18）に よ り 報 告 さ れ て い る が，
TEIC 耐性株では細胞分裂の際に電子顕微鏡レベ ルで細胞壁の肥厚が認められ，そのことが耐性化 に関与している可能性があるとしている．近年，
様々な菌種で外膜蛋白に関する研究がされている が，外膜蛋白の変異については他系統の薬剤が同 時に耐性化する傾向がみられ，CNS に関してもそ のような現象が起こっている可能性が示唆され る．しかし，現在 TEIC 耐性化の原因の確定には 至っていない．臨床背景の調査では IVH カテーテ ルの使用が多く存在した．やはり，CNS はカテー テル関連菌血症として扱われることが多く，当院 においても同様の結果であった．予後不良は 7.7％
と低く，重症化することは少ないものの，カテー テル感染からの菌血症でも重症化する例が存在す るため注意が必要である．また，当院では心臓血 管外科手術後に TEIC 耐性 CNS による縦隔炎を 数例経験している．その際には MRSA ほど重症化 しないもののやはり治療に難渋するケースも存在 した．抗菌薬選択に関しては TEIC 耐性の場合は VCM の MIC 値も同時に高い場合があり，感染部 位によっては治療が長期化するおそれもある．当 院においても VCM による治療で改善したものの 長期化した．宿主の状態や感染部位によっては十 分に難治化するため適切な感染症治療が望まれ
る．使用薬剤による TEIC 耐性株検出患者と感受 性株検出患者の比較では，第 4 世代セファロスポ リン薬およびカルバペネム系薬使用により耐性株 が検出される有意差が認められた．広域スペクト ルの使用は耐性菌の選択と耐性化に関与している と考えられる．有意差がなかったもののグリコペ プチド系薬の比較でも感受性群では 8.2％ 使用に 対して耐性群では 13.5％ と高値であり，広域スペ クトル薬同様に TEIC 耐性に関与している可能性 が高いと示唆された．この種の薬剤に関しては 様々な耐性菌増加のファクターとなりうるため適 正使用が望まれる．CNS 感染症に対する治療薬の 選択は，抗 MRSA 薬に関しては実際には適応が取 れていないのが現状である．今後感染症の多様化 に伴い抗 MRSA 薬の CNS への適用が望まれると ころである．今回の検討結果から MIC50!90 では ABK が最も低く有効性が期待できる薬剤である．
LZD に関しても TEIC 耐性株との交差耐性がな く，MIC 分布も 1µg!ml 前後にほとんどが分布し ており ABK とともに有効性が高い薬剤の一つで あると考えられる．Gill ら19）はS. epidermidisによ る髄膜炎患者に対して LZD が有効であったと報 告している．MINO については MRSA では耐性 率が高いが，CNS に関しては耐性率が低くかつ適 応があるため治療薬としての選択肢の一つであ る．どの系統の薬剤に関しても使用量が増加する ことで耐性化が進むことには違いがないため，特 に特効薬といわれる薬剤は慎重に使用すべきであ る．今回の調査で CNS に対する TEIC 耐性株の存 在が明らかとなった．今後も耐性化の調査を継続 して監視するとともに，感染症への関与や治療に ついても検討していく必要があると思われる．
謝辞：本稿を終えるにあたり，感染症情報について提供 していただいた当院心臓血管外科，榎木千春先生に深謝致 します．
文 献
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Drug Sensitivity and Teicoplanin Resistance of Coagulase-negative StaphylococcusIsolated from Blood Culture
Tatsuya NAKAMURA ＆ Hakuo TAKAHASHI Clinical Central Laboratory, Kansai Medical University Hospital
Drug sensitivity and teicoplanin（TEIC）resistance of coagulase-negative Staphylococcus spp
（CNS）isolated from blood culture in 10 years between 1992 and 2001 were investigated, and epide- miological analysis was performed using the survey of clinical backgrounds. Regarding the resistance rates of CNS to various drugs, no isolate was resistant to vancomycin（VCM）, arbekacin（ABK）, and linezolid（LZD）, but the minimum inhibitory concentration（MIC）of TEIC was 16µg!ml or higher in 10.3％ of isolates. The isolates include 56S. epidermidis strains, 1S. capitisstrain and 4S. haemolyticus strains. As for other drugs, the minocycline（MINO）resistance rate was relatively low（6.1％）,and methicillin-resistant CNS（MRCNS）accounted for 67.1％. The resistance rate was high for many drugs between 1995 and 1997. MIC50!90 of drugs considered to be anti-Staphylococcuswere 1!2µg! ml（VCM）, 1!16µg!ml（TEIC）, 0.25!1µg!ml（ABK）and 1!2µg!ml（LZD）,showing that both MIC 50 and MIC90 of ABK were the lowest. Regarding cross-resistance to TEIC , the resistant group
（MIC：16µg!ml or higher）exhibited cross-resistance to all drugs excluding MINO. Particularly, 90.2％ of the TEIC resistant group was MRCNS . TEIC-resistant strain was most frequently
（30.8％）detected in the pediatric ward. In comparison of clinical backgrounds of the TEIC-resistant and TEIC-sensitive groups, there were no significant differences in age, use of IVH, or prognosis, but a significant difference in detection of TEIC-resistant strains was noted in patients treated with the 4 th cepharosporins and carbapenems（p＜0.01）. This survey clarified the presence of TEIC-resistant CNS strains. We will continue the survey to monitor resistance conversion. Investigation of the in- volvement of TEIC-resistant CNS strains in hospital infection and therapeutic course is also neces- sary.
