希少難病に対する治療法開発の促進と課題に対する対応

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はじめに. 分子遺伝学の進歩により，小児神経疾患の病因遺伝子が次々と明らかにされてきている．それと平行して，難治性神経疾患に対する，新薬，酵素補充療法，核酸・遺伝子治療と，新たな治療法が次々と実用化されている．根治に至る画期的治療もあれば，一部症状の改善にとどまる治療もあるが，患者さん達には朗報である．一方，新規治療には，安全性への懸念や，実用化への課題，高額化などの問題もあり，承認過程，流通上の問題など，改善を要する問題は多い．諸課題を解決しつつ，先進的な治療法開発を促進する必要がある．新規治療の適正使用をどうすべきなのか，患者と家族への配慮を含め，臨床医，行政，製薬企業，倫理，緩和ケアなど，多方面から報告する．. Ⅰ 難病対策および小児慢性特定疾病対策の現状について. 2014年 5月 23日，「難病の患者に対する医療等に関する法律（難病法）」および「児童福祉法の一部を改正する法律（改正児童福祉法）」が可決，翌年 1月 1日に施行され，難病・小児慢性特定疾病対策は大きな転機を迎えた．医療費助成の対象となる疾病が大幅に拡大され，地域共生生活に向けた支援など総合的な対策が図られてきた中で，施行後 5年以内を目途とした見直し規定に基づいて，2019年から 2020年にかけて，厚生労働科学審議会および社会保障審議会による合同委員会が論点をまとめ，ワーキンググループにより医療・研究面および地域共生面について具体的な方向性が示された．医療・研究面の方向性としては，①未解明の疾病に対する調査研究の支援，②対象疾病の治療成績などを踏まえた見直し，. ③トランジション対策，④公平な自己負担水準の設定，⑤ データ登録促進に向けたシステム作り，⑥難病診療連携拠点病院の各都道府県における設置，⑦ゲノム医療の推進，⑧調査研究推進に向けたデータ提供の仕組みの構築の 8点である．地域共生面の方向性としては，①難病相談支援センターのハブ的役割の強化，②地域協議会の活性化，③福祉サービスの周知徹底，④地域の関係機関連携による就労支援の促進，⑤きょうだい支援，保護者の就労支援，通院支援など幅広いニーズに対する自立支援事業（特に任意事業）の周知と活用の向上，⑥医療的ケア児および障害児に対する施策との連携促進の 6点である．今後，これらの観点から，難病法および改正児童福祉法の改正に向けた議論が進められていく予定である．（国立成育医療研究センター小倉加恵子）. Ⅱ 難治性疾患に対する先進的な治療法開発の世界的現状. 1．遺伝子・核酸・蛋白を用いた治療遺伝子変異自体を換える治療として，ゲノム編集技術があるが，脳に対してはまだまだ研究段階である．正常遺伝子を何らかのベクターで核内に導入して治療する遺伝子治療/遺伝子補充療法，mRNAが合成されるときに行われるスプライシングをアンチセンスオリゴヌクレオチドなどで調節するエクソンスキッピング療法，蛋白 ‒酵素自体を体内に入れて機能させる酵素補充療法などが開発されている．酵素補充療法は，ムコ多糖症や Fabry病などのライソゾーム病を中心に開発されている．ライソゾーム酵素は細胞に取り込まれて機能することから治療効果が得られる．肝脾腫には著効する．骨・関節に対する作用は少ないが，早期治療開始例では身長の伸びなど，効果は得られる．しかし，脳への効果はない．そのために，脳室内注入や血液脳関門を通過する製剤が開発された．蛋白をコードしていない小分子の核酸である antisense oligonucleotide（ASO）を用いた治療として，脊髄性筋萎縮症に対する髄注療法，Duchenne型筋ジストロフィーに対する皮下注製剤が承認されている．スプライシングを調節し蛋白を作らせる治療で，有効だが限定的で，反復投与が必要である．. 2．小児神経疾患に対する遺伝子治療遺伝子治療の発展は，レンチウィルスベクターとアデノ随. 脳と発達 2021； 53： 207 ― 10. NTT0321 責.indd 2021 年 4 月 9 日午後 3 時 33 分. ― 39 ―. 207. 見出し語先端治療，遺伝子治療，難病，薬価，緩和ケア 1国立精神・神経医療研究センタートランスレーショナル・メディカルセンター. 2自治医科大学小児科学 3日本小児神経学会小慢・指定難病に関する委員会. 連絡先〒 329-0498 下野市薬師寺 3311-1 自治医科大学小児科学（山形崇倫） E-mail : [email protected] （受付日：2021．3．14，受理日：2021．3．14）. 特集・第 62回日本小児神経学会学術集会. � 小慢・指定難病に関する委員会主催セミナー. 希少難病に対する治療法開発の促進と課題に対する対応. 小牧宏文 1,3 山形崇倫 2,3. 伴ウィルス（AAV）ベクターの安全性が高いベクター開発による．レンチウィルスベクターは，導入遺伝子は染色体に組み込まれる．造血幹細胞に導入し体内に戻す ex vivo法により，副腎白質ジストロフィーなどの治療が臨床応用開始されている．AAVベクターは，核内で染色体外に存在し，細胞分裂で減少するが，非分裂の神経細胞では導入遺伝子は長期残存する． 2020年に，脊髄性筋萎縮症（SMA）に対する AAV9ベクターを用いた製剤を 1×10 14vg/kg静注する onasemnogene abeparvovec治療が保険収載された．1回の静注治療で生涯有効であることが期待される．SMA I型でも早期治療により歩行可能例も報告されるなど，有効性は高い．自治医大では，芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（AADC）欠損症に対し，AAV2ベクターを両側被殻に注入する治療を臨床研究として行い，全例で運動機能が改善した．ベクターに起因する有害事象はなかった．. 3．AAVを用いた遺伝子治療の開発 AAVベクターを用いた遺伝子治療は，対象組織に感染する AAV血清型と対象細胞で発現するプロモーターを選択することにより，神経疾患をはじめ，多くの疾患の治療として有望で，世界的に多くの疾患で開発されている．候補疾患として，以下の点があげられる．・機能障害による疾患が主で，形成異常，破壊性病変は困難である．・発現量が調節できないため，重複など発現過剰でも症状が出る遺伝子の疾患の治療は困難である．・ライソゾーム病では，酵素が細胞間を移動するので，一部細胞への遺伝子導入でも効果が得られるが，ほとんどの神経疾患では全細胞への導入が求められる．現時点では，一定の割合の細胞へしか導入できず，根治とはならないことも多いが，できるだけ広範な領域の神経細胞へ導入する方法の開発が必要である．海外では，外科的に大槽にベクター導入し広範な領域への導入治療が注目されている．我々は，腰椎穿刺からカテーテルを大槽に進めベクター注入する方法を開発し，広範な脳領域へベクターが導入されることを確認した．（自治医科大学小児科山形崇倫）. Ⅲ 先端治療の課題. 1．有害事象 Onasemnogene abeparvovec治療では，治療後 1週間と 1か月に肝機能障害，血小板減少の有害事象が報告されている． X連鎖性ミオチュブラーミオパチーに対し AAV8ベクターを用いた製剤の静注治療で，有効性は非常に高かったが，高用量群（3×10 14vg/kg）で高度肝障害から敗血症になり死亡した例が報告された．高用量のAAVベクターの静注は，免疫反応を誘発し肝障害を起こすリスクが考えられる． AAVベクターは安全性が高いと言われていたが，死亡例も. 出ている．まだ不明な点もあり，慎重な対応が必要である． 2．高額化. Onasemnogene abeparvovecは 1回のみの治療であるが，1億 6,700万円と高額である．ASOや酵素補充療法は，1回の価格も高額で，繰り返し治療することにより，onasemnogene abeparvovec治療額を超える．治療法開発には費用がかかり，ある程度の薬価は必要だが，保健医療への影響も心配である．より低価格なベクター開発など，企業へはコストダウンを求めたい．. 3．治療適応の判断残念なことではあるが，疾患・治療によっては，進行していると治療効果が得られない，中枢神経系への効果が得られないなどの限界がある．治療効果が得られない患者への治療は，医療費の浪費になるとともに，患者への負担増になる．医者は，治療法についてよく学習し，患者の状態と治療効果を考えて治療すべきである．. 4．早期診断の重要性とマススクリーニング細胞変性・脱落が進むと効果が得られず，早期治療・発症前治療も必要で，スクリーニングなど早期診断の開発も同時に進める必要がある．（自治医科大学小児科山形崇倫）. Ⅳ 小児神経遺伝疾患に対する遺伝子治療の開発上の課題. 難治性疾患に対する遺伝子治療は，様々な治療領域での開発が進んでおり，米国では，2017年に白血病治療薬「キムリア®」が米国で初承認されて以降，すでに 4つの遺伝子治療が承認されている．本邦でも国産初の遺伝子治療薬として昨年 3月に「コラテジェン®」が承認され，今後も申請，承認の動きが活発化するものと推察する．一方で，米国と本邦においては，その承認申請審査手順や承認後の医療制度の違い，カルタヘナ法準拠の問題など異なる環境が散見される．遺伝子治療薬の上市準備を通じて経験した課題について説明する．. 1．施設要件と医師要件施設要件，医師要件は，企業としてカルタヘナ法準拠の観点から，特に治療の安全性を確保することを念頭に設定することが必要である．一方で，患者のアクセスビリティや緊急治療の観点から，適正な治療施設数を確保することも合わせて肝要なことと考える．. 2．随伴検査のコマーシャル化遺伝子治療の多くは，ウィルスベクターを用いることから，ウィルスベクター抗体検査は必須である半面，遺伝性の希少疾患の場合は本邦での治療対象患者数が限定的であることから，ウィルスベクター抗体検査体制について，抗体検査の薬事申請およびコマーシャル化が大きな課題である．同様に，遺伝子治療開発された疾患の遺伝子変異解析体制の確立も不可欠である．. 脳と発達第 53巻第 3号. ― 40 ―. NTT0321 責.indd 2021 年 4 月 9 日午後 3 時 33 分. 208. 3．長期フォロー体制遺伝子治療が，概念的には生涯一回限りの治療であることに反して，いかに長期に治療後の情報と患者のフォローアップを行っていくかは，大変大きな課題である．（ノバルティスファーマ株式会社篠原久治）. Ⅴ 高額医薬品の薬価決定プロセスなどについて. 新しい医薬品の薬価が決まるまでの過程およびその算定方法について全般的に説明した．特に，小児分野特有のルールとしては，主たる効能・効果などに小児に係るものが明示的に含まれている医薬品については，薬価の補正加算として小児加算の対象となる．医薬品の薬価の算定は主に類似薬効比較方式または原価計算方式で行われるが，再生医療等製品の独自の算定方式はまだ決まっていないため，今後の品目集積を踏まえて議論していく予定である．算定ルールに加え，今回は近年収載された高額な再生医療等製品に関する算定方法を紹介した．これまで再生医療等製品の価格は，製造コストなどを積み上げた原価計算方式で算定されたものが多数であるが，onasemnogene abeparvovec点滴静注の収載時価格は，既存の類似薬の価格に有効性加算などを加えた類似薬効比較方式にて算定され，約 1億 6,700万円となった．単価のみではなく治療に要する薬剤費の総額が高額な医薬品なども次々出てくる中で，国民皆保険を持続するための対応策として，薬価の再算定や費用対効果評価などの仕組みがある．特に，費用対効果については，現在対象品目が着々と追加されている状況であり，今後の評価結果を基に価格を見直していくと共に，費用対効果評価の在り方についても議論していく予定である．（厚生労働省保険局医療課加藤祐太）. Ⅵ 高額な新医薬品を使用する上で臨床医からの意見. 神経筋疾患領域において予後不良の難治性疾患に対する革新的な新医薬品が登場しており，それらの疾患予後が大きく変わることが夢ではなくなりつつある．一方でそのような新医薬品の多くは薬価が高額である場合が多く，小児神経領域でも医療経済に関わる議論の必要性が認識されつつある．治験の対象患者はその治験薬の有効性評価が最も期待できる患者層を対象に実施される場合が多いが，実臨床では年齢や重症度などの点でより幅広い患者層に投与することになる．進行期の患者に投与し臨床的有効性は限定的としてもその効果が個々の患者にとって真に利益があるものであれば主治医としてその使用は妥当なものと考える．進行期の患者にとっての利益とは何か，その利益を客観的に評価する手法の確立が必要である．一方日本でもすでに導入されている条件付早期承認制度によって薬事承認された場合にはより少数，かつ短期間のみの治験によって市販されることも想定され，市販後の有効性安全性評価の重要性が増している．有効性や医療経済に関わるデータのないところで薬剤投与の可否について議. 論することには限界がある．新規治療法が生み出されたとしても，既存の治療の重要性が下がることはない．リハビリテーションなどの既存の治療と新医薬品の効果的併用によって相乗的効果を生み出せる可能性も存在する．慢性進行性の疾患に対する治療はより早期に治療を開始することでより大きな効果が得られる場合が多くなると想定されることから革新的医薬品の出現によって早期発見，早期治療の重要性が増している．（国立精神・神経医療研究センタートランスレーショナル・. メディカルセンター小牧宏文）. Ⅶ 遺伝子治療など，先進的な医療における倫理的課題. 近年の遺伝子研究ならびにゲノム編集技術などの急速な進歩により，医学・医療は大きく変貌し，遺伝子治療を含む先進的医療において検討すべき倫理的課題も多岐にわたってきた．他方，希少難病に対する治療法開発の過程において過去には非常に残念な不幸な出来事も起きており，臨床研究や新しい医療技術に対する規制の在り方については，先進諸外国においても様々な議論が重ねられている．これらの先進的な医療は，希少難病などの治療の可能性を拡げ，患者の選択肢を増やし，患者・家族に希望をもたらした．一方で，先進的な医療技術に伴う未知のリスク，将来のリスクなどの適正な評価，諸リスクへの対応策，比較衡量すべき有効性の評価など，まだまだ不確実性が高いため，先進的な医療技術の臨床利用についての判断は，患者（当事者）の要望，自己決定のみに委ねることは適切ではなく，より広い倫理的議論が求められるところである．遺伝子治療などの先進的な医療に対する国内外の規制もある．倫理的議論として，患者の自己決定の基礎となるインフォームド・コンセントやアセントの問題を検討しつつ，個を超える問題として，次世代に影響を及ぼす可能性，社会における医療資源の公正な配分の問題などについても検討が必要である．（国立成育医療研究センター掛江直子）. Ⅷ 治癒が望めない疾患を持つ患者・家族とこれからについてどう話すか？. 子どもの緩和ケアの対象疾患の半数以上が小児神経疾患である．神経疾患は，がんと異なり病状が長期に亘り変化しやすい特徴がある．また疾患の軌跡に共通性がなく，終末期を正確に把握することが難しい．疾患によっては，確定診断がつくまでに，数か月から年余にわたることがあり，確定診断がつかないままになっていることも珍しくない．また同じ疾患であっても症状や重症度に幅があるため，共通性，法則性を持って対応することは難しく，緩和的な対応が必要かどうかの判断は疾患によるというよりもその子が必要かどうかで判断せざるを得ない．そういった中でこれからについての話し合いは，「病気を抱えて生きることを一緒に考える」段階と「終末期を見据え. ― 41 ―. 2021年 5月. NTT0321 責.indd 2021 年 4 月 9 日午後 3 時 33 分. 209. たこれからを話し合う」段階の二つに分けて考えておくと良い．「病気を抱えて生きることを一緒に考える」段階においては，子どもと家族の病状理解を確認し，子どもと家族が大切にしたいこと，価値観を共有することが大切である．その上で病状の進行とともに終末期を見据えた話し合いを始める必要がある．こういった話し合いを始めるタイミングとして surprise questionという考え方がある．これは，「この患者さんが 1年以内に亡くなったら驚きますか？」と患者に関わる様々な職種間で検討をし，もし驚かないのであれば話し合いを開始するほうがよいという考え方である．成人領域では非がん患者においてもこのようなツールが利用されており，小児においても有効性が検証されている．様々な職種が関わる場面においてはこういったツールを使いながら見通しを共有し話し合うことが重要になる．近年の遺伝子治療やシャペロン療法の発展は，これまで原疾患に対する治療法がなかった疾患の生命予後を大幅に延ばし，長期間に亘って生活の質を保つことができる可能性がある．だからこそ，医療者が疾患の軌跡を意識し，タイミング. を逃さず必要な話し合いができるよう準備しておくことが重要になると言えるだろう．（国立成育医療研究センター余谷暢之）. おわりに. 治療法がなかった疾患の子ども達に治療法が開発されてきていることは素晴らしいことであり，日本でも開発が進められることが期待される．同時に，子どものためにどうすることが一番いいのか，客観的・合理的な判断も必要である．小児神経学会も，治療法開発促進と，治験などへの協力体制整備，早期診断の促進への支援も必須であるとともに，適正で安全な治療のためのガイドライン作成も検討が必要である．. 著者の利益相反：小牧宏文；講演料など（バイオジェン・ジャパン株式会社，Sarepta Therapeutics社），研究費（中外製薬株式会社，日本新薬株式会社，PTC Therapeutics社，第一三共株式会社，ファイザー株式会社）．山形崇倫；講演料など（ノバルティスファーマ株式会社），奨学寄附金（エーザイ株式会社）．. 脳と発達第 53巻第 3号. ― 42 ―. NTT0321 責.indd 2021 年 4 月 9 日午後 3 時 33 分. 210