biochem 100608 最近の更新履歴 Dr Hishiki's classroom (日紫喜研究室)

全文

(1)

1

第8 回  脂質代謝( 2 )

日紫喜  光良

基礎生化学講義

2010.6.8

(2)

2

概要

レステロールの代謝

ポタ ンパク

ステロイ の生合成

「イラストレーテッド生化学」第18章に相当

(3)

3

コ レステロールの供給源と 供給先

食餌中のコレステロール 肝臓以外の臓器で合 成されたコレステロー ル

キロミクロンレムナント

HDL

肝臓で新規に合成さ れたコレステロール

肝臓に貯蔵

遊離コレステロー ルとして胆汁に排 出

VLDL 血流へ

胆汁酸、胆汁塩 に変換

「イラストレーテッド生化学」図18.1

(4)

4

コ レステロールの形態

1 7

7 1 1 9

ステロイド核 コレステロール

コレステリルエステル 脂肪酸

図18.2

(5)

5

コ レステロールの新規合成ステッ プ

• 3- ロキシメ チルグルタ (HMG)-CoA

合成

バロン酸の合成

レステロールの合成

(6)

6

HMG-CoA の合成

2分子のアセチルCoA

アセトアセチルCoA

アセチルCoA

HMG-CoA

HMG-CoA シンタ ーゼ

チオラ ーゼ

HMG-CoAシンターゼ

細胞質

ミトコンドリア ケトン体合成プロセス

コレステロール合成プロセス 注意:

(7)

7

HMG-CoA の生成

図18.3

アセチル CoA :   炭素数2

アセト アセチル CoA : 炭素数4

HMG-CoA 炭素数6

(8)

8

メ バロン酸の合成

HMG-CoA

HMG-CoA ダク

タ ーゼ

メ バロン酸

2NADPH + 2H+

コレステロールで発現 が抑制される。

図18.4

(9)

9

コ レステロール合成

バロン酸

スク アレン

ステロール

レステロール

細胞質で行われる

エネルギーを用いる

(10)

10

コ レステロールの合成( 1 )

メ バロン酸

5−ピロフォスフォメバロン酸

(リン酸化)

(リン酸化)

(脱カルボキシル化)

デカ ルボキシラ ーゼ

イソペンテニルピロリン酸(IPP)

(5C)

3,3ジメチルアリルピロリ酸(DPP)

(異性化)

イ ソ メ ラ ーゼ

ジェラニルピロリン酸(GPP)

(10C)

ト ラ ンスフ ェ ラ ーゼ

ファルネシルピロリン酸

(15C)

ンスフ ーゼ

スク アレン

(30C)

スク アレンシンタ ーゼ

(6C)

(図18.5から作成)

(11)

11

コ レステロールの合成( 2 )

スク アレン

ラ ノ ステロール

コ レステロール

(30C)

(30C)

(27C)

スク アレンモノ オキシゲナーゼ

(12)

12

コ レステロール合成の調節

• HMG-CoA ダク ーゼによる反応が全体の

反応速度の律速段階である。

• HMG-CoA ダク ーゼの調節

– ステロール依存性の遺伝子発現調節

ステロールで促進さ れる酵素分解

ステロール非依存性リ ン酸化 / 脱リ ン酸化

ホルモンによる制御

薬剤による阻害

(13)

13

HMG-CoA ダク ーゼの調節

レステロールの濃度で酵素タ ンパク の合成量を調節

センジャ ーR を作る量 ( 転写量) を調節

レステロールの濃度が高く なると 酵素タ ンパク の分解がす

すむ

ン酸化による調節

– AMP 活性化プロテイ ンキナーゼと スフ プロテイ ンフ スフ

ン酸化さ れると 非活性化、 脱リ ン酸化さ れると 活性化

ホルモンによる調節

インスリ ン: HMG-CoA ダク ーゼ遺伝子の転写量を上げる

グルカ ゴン: ンスリ ンと 反対の作用

(14)

14

HMG-CoA ダク ーゼの調節

細胞質

遺伝子 SRE

mRNA 転写

mRNA 翻訳

HMG-CoAダクーゼ リン酸化された

HMG-CoA クターゼ

(非活性的)

A MP K

フ ォ スフ ォ プ

ロテインフ ォ

スフ ァ タ ーゼ

( A MP 活性化プロテインキナーゼ)

HMG-CoA メバロン酸

コレステロール

SREB-SCAP

(ゴルジ体)

SREB-SCAP

(小胞体) SREB プロテアーゼに

よる分解

(図18.6より)

(15)

15

HMG-CoA ダク ーゼの阻害薬

スタ チン

– HMG-CoA 構造が類

• HMG-CoA ダク ーゼ

を競合的阻害

図18.7

(16)

16

コ レステロールの排出

ステロール核は分解さ れない

胆汁酸や胆汁塩( 胆汁酸にさ にさ まざまな

化合物が結合し たも の) と し て胆汁に分泌さ

れ、 排出さ れる

(17)

17

胆汁酸

胆汁の主要な成分

胆汁塩のも

コ ール酸

ケノ デオキシコ ール酸

胆汁酸の例

図18.8

(18)

18

胆汁酸の合成

レステロールから

レステロールを排出す

る唯一有効な経路

律速段階は

レステロール 7- α -

ロキシラ ーゼ

促進: レステロール

抑制: ール酸

コ ール酸

コ レステロール

図18.9

(19)

19

胆汁( 酸) 塩

胆汁酸にタ ウリ ン、

グリ シンが結合し て

できたも のが多い

グリ コ コ ール酸 ( 胆汁塩)

コ ール酸

グリ シン

ケノデオキシコール酸 タウリン

タウロケノデオキシコール酸 (胆汁塩)

図18.10

(20)

20

胆汁の主要な成分

有機化合物

スフ チジルコ ン( ン脂質)

胆汁塩

無機化合物

(21)

21

腸・ 肝循環

胆汁塩: 15 30g/ 日、 胆管を通じ て排出

胆汁塩、 胆汁酸: 小腸から 15~30g/ 日再吸収

胆管 門脈

コレステロールからの胆汁酸:0.5g/

十二指腸

空腸 胆汁

(22)

22

胆汁塩の不足→胆石症

胆汁中の胆汁酸の不

腸から の吸収不良

胆管の閉塞

肝機能障害

胆石を有する胆嚢

図18.12

(23)

23

血漿リ ポタ ンパク

脂質と 特殊なタ ンパク

ポタ ンパク ) の複合体

肝臓と 末梢組織と の間で

脂質を輸送

密度の小さ い順( 直径の大

きい順) に

キロミ ロン

– VLDL

– LDL

– HDL

キロミクロン

VLDL

LDL

HDL

図18.13

(24)

24

リ ポタ ンパク の構造

外側: 親水性

ンパク

ン脂質

内側: 疎水性

アシルグリ セロール

レステロールと レステリ ルエステ

親水性層

疎水性層

(25)

25

リン脂質

TAGレステロールから成る核

非エステル化コレステロール アポタンパク

図18.14

典型的なリポタンパク粒子の構造

(26)

26

アポタ ンパク

∼E のク スがある

構造と 機能で分類

サブク スを有する

(27)

27

キロミ ク ロンの代謝: ( 1 )

キロミ ロンの構成: %以上がト アシル

グリ セロール( T A G )

• 小腸の粘膜細胞で吸収さ れたT A G 、 コ レステ

ロール、 脂溶性ビタ ミ ン、 コ レステリ ルエステ

ルを末梢に運ぶ

アポタ ンパク Apo B-48

ンパ管に分泌さ れる

(28)

28

キロミ ク ロンの代謝( 2 )

修飾: アポタ ンパク E (Apo E) アポタ ンパク

C-II (Apo C-II) を受け取る。

– Apo E: 肝臓に認識さ れるために必要

– Apo C-II: アポリ ポプロテイ ン  パーゼ( キロミ

ロンに含まれるT A G を分解する酵素) の活性化

に必要

(29)

29

キロミ ク ロンの代謝( 3 )

ポプロテイ ン  パーゼによるT の分解

ポプロテイ ン  パーゼは血管の内皮に存在する。

脂肪組織、心筋、骨格筋に多い

肝臓はこの酵素をもたない、

の分解→脂肪酸と グリ セロール

脂肪酸

脂肪細胞で貯蔵 筋肉でエネルギー源

遊離脂肪酸とてアルブミンに結合して血流で運ばれる

グリセロール:肝臓に運ばれ、の合成やエネルギー源になる

ポプロテイ ン  パーゼまたは Apo C-II の欠損症では:

型高脂血症−キロミ ロン濃度が極端に高く なる

(30)

30

キロミ ク ロン  レムナント の生成

キロミ ロンの TAG が分解さ れたあと の残り

密度は大きく なり 大きさ は小さ なる

– Apo C-II HDL に返す

残り を、 キロミ ロン  レムナント いう

肝臓に吸収さ れる( 肝臓には Apo E レセプタ ーが

ある)

(31)

31

小腸粘膜細胞が TAGに富んだキロミ クロン(CM)を分泌 Apo C-IIEHDLから受け取る

細胞外のリポプロテ インリパーゼがTAGCMを分解

脂肪組織等

Apo C-IIHDLに戻される キロミクロン

レムナント Apo Eレセプタ

肝臓 小腸

肝臓にとりこまれる

キロミクロン

毛細血管

遊離脂肪酸

図18.17

(32)

32

VLDL

• VLDL 肝臓で生成さ れた TAG を末梢に運ぶための

リ ポタ ンパク

末梢( 脂肪組織、 筋肉など) TAG はリ ポプロテイ ンリ

パーゼによっ て分解さ れる

キロミ ロンの場合と 同様

脂肪肝: 肝臓で作り 出す TAG の量と VLDL で運び

出す量と がバラ ンスがと れず、 肝臓に脂肪がたまる

状態

• VLDL の構成: %が TAG

アポタ ンパク Apo B-100, Apo C-II (HDL から 取得) ,

Apo E (HDL から 取得)

(33)

33

VLDL の修飾

末梢での分解

– TAG を取り 出す

• HDL Apo C-II Apo

E を返す

– Apo B-100 は残す

• HDL のコ レステリ

エステルの交換( 左

図)

レステリ ルエステルト

ラ ンスフ ァ ープロテイ ン

図18.18

(34)

34

LDL の生成

修飾さ れた VLDL は、 最終的には LDL になる

その過程で、 中間の密度の粒子( IDL あるいは

VLDL レムナント が観察さ れる

• IDL Apo E レセプタ ーをも つ細胞にと

れる

– Apo E のアイ ーム: Apo E2, Apo E3, Apo

E4

– Apo E2 Apo E レセプタ ーにあまり 結合し ない

• Apo E のアイ ームに Apo E2 かないと III 型高

脂血症になる

– Apo E4 の機能はよく わかっ ていない

(35)

35

LDL の組成

キロミ ロンや

VLDL より

ステロール・ コ レ

ステロールエステ

ルの割合が高ま

キロミ ク ロン

V LDL T AG

T AG9 0 %

6 0 %

LDL

H DL

5 0 % コレステロール

コレステロールとコレステロール エステル

タンパク質 4 0 % リン脂質

3 0 %

コレステロール 2 5 %

図18.19

(36)

36

LDL の代謝

受容体を介し たエンド サイ

ト ーシス

エンド サイト ーシス: 真核細胞

が外部から 巨大分子を膜を

介し て取り 込み、 さ ら にリ ソ

ゾームで分解し て利用可能

にするまでの過程。

は末梢組織の細胞にも

肝細胞にも 取り 込まれる

• [1] 細胞表面の被覆小窩に

存在する LDL レセプタ ー

( Apo B-100/Apo E レセプ

タ ー) に LDL が結合する。

• [2] エンド サイ ーシスに

よっ て LDL- レセプタ ー複合

体が内部に取り 込まれる

• [3] LDL を含む小胞どう

融合し てエンド ソ ームをつく

• [4] LDL レセプタ ーが分離

する。

• [5] レセプタ ーは再利用さ

れ、 LDL はリ ソ ゾームで分

解さ れる。

(37)

37

LDL の代謝

[1 ] [2 ]

[3 ]

[4 ]

[5 ]

リソゾーム アミノ酸 脂肪酸

細胞膜、 ステロイ ド ホルモン、

胆汁酸

コ レステリ ルエステル

アポリ ポプロテイ ン  B-1 0 0

LDL

被覆小窩

エンドソーム L DL -R

L DL レセプター ( L DL -R ) 細胞膜

L DL -R の合成

コレステロー ルの合成

コレステリルエステルの貯蔵

図18.20

(38)

38

細胞内のコ レステロールの調節

エンド サイ ーシスによる細胞へのコ レステロールの

取り 込みは、

キロミ ロンレムナント IDL, LDL

• HMG-CoA ダク ーゼの活性を低下さ せる

その結果、 レステロールの新規合成が低下する。

• LDL レセプタ ータ ンパク が作ら れる量を低下さ せる

アシル CoA- レステロールアシルト ンスフ ーゼ

(ACAT) によっ て脂肪酸と エステル化さ れ、 貯蔵さ

– ACAT の活性は、 レステロール濃度が高まると 増加する。

(39)

39

ACAT のはたら

コレステロール

コレステリルエステル 脂肪アシルCoA

図18.21

(40)

40

マク ロフ ァ ージの「 スカ ベンジャ ーレセプタ ー」 に

よる化学的に修飾さ れた LDL の取り 込み

酸化さ れた脂質を含む LDL を取り 込む

細胞内のコ レステロール濃度が上昇し ても レ

セプタ ーの生成が抑制さ れない

マク ロフ ージ内にコ レステリ ルエステルが蓄

積し 、 泡沫細胞に変化さ せる。

泡沫細胞は、 動脈硬化プラ ーク の形成に関

与する。

(41)

41

マクロファージ

泡沫細胞

平滑筋細胞

内皮細胞

動脈内腔 単球→マクロファージ

単球

酸化されたLDL をとりこむ

抗酸化物質 酸化物質

図18.22

(42)

42

HDL の代謝

およそ 70% Apo A-I いう ンパク 質。

アポリ ポタ ンパク の貯蔵

– Apo C-II, Apo E

エステル化さ れていないコ レステロールの回

レステロールのエステル化

スフ チジルコ - レステロール  アシルト

ラ ンスフ ェ ラ ーゼ (PCAT)

– PCAT HDL に結合し Apo A-I によっ て活性化

(43)

43

小腸 肝臓

円盤状の幼若なHDL

遊離コレステロー ルの取り込み

遊離コレステロー ルの取り込み

PCAT

コレステロール

末梢組織 遊離コレステロール

H DL H DL

V LDL

コレステリルエステル

Apo A

HDL Apo A PCAT によるコ レステロールのエステル化を促進する

(44)

44

ステロイ ド ホルモン

グルコ ルチコ

ルチゾールなど

ネラ ル( 鉱質) ルチコ

アルド ステロンなど

性ホルモン

アンド ロゲン( 男性ホルモン)

テスト ステロンなど

エスト ロゲン

エスト ジオールなど

プロゲスチン

プロゲステロンなど

(45)

45

プロゲステロンから

プロゲステロン

プレグネノロン コレステロール

コルチゾール

テストステロン

アルドステロン

エストラジオール

(46)

46

ステロイ ド 合成

コレステロール (C27)

プレグネノロン (C21)

デスモラ ーゼ( C Y P 1 1 A )

プロゲステロン (C21)

3 −β −ヒ ド ロキシステロイド デヒ ド ロゲナーゼ

NADPH,O

11−デオキシコルチコ ステロン (C21)

17−α −ヒドロキシプロ ゲステロン (C21)

1 7 −α −ヒ ド ロキシラ ーゼ( C Y P 1 7 )

ミトコンドリア内膜でおこなわれる。必要なコレステロールはStAR(Steroidogenic acuter regulatoryンパクがミンドアに輸送する。

11-デオキシコルチ ゾール (C21) コルチコステロン

11

−β −ヒ

キシラ ーゼ 

( C Y P 1 1 B )

21

−α −ヒ

ロキシラ ーゼ

アルドステロン (C21)

C Y P 1 1 B 2

21

−α −ヒ

ロキシラ ーゼ

コルチゾール (C21)

11

−β −ヒ ロキシ

ラ ーゼ  ( C Y P 1 1 B )

アンドロステンジオン (C19)

テストステロン (C19) エストラジオール (C18)

アロマタ ーゼ  ( C Y P 1 9 )

図18.15より作成

(47)

47

分泌する組織

ルチゾール

副腎の束状層( 中間層)

アルド ステロン

副腎の球状層( 外層)

アンド ロゲン

副腎の網状層( 内層)

(48)

48

ステロイ ド 合成に関係するタ ンパク 質

• StAR: レステロールを細胞質から ミ ト コ ンド

リ アに移動

デスモラ ーゼ: レステロールの側鎖を分解

プログネノ ロンを生成

• CYP ンパク 質群

– CYP19 アロマタ ーゼ) テスト ステロンから エスト

ロゲンを生成

アロマタ ーゼ阻害薬は閉経後のエスト ロゲン依存

性乳がんの治療に用いら れる。

(49)

49

副腎皮質でのステロイ ド ホルモン分泌の

調節

ルチゾール

副腎皮質の束状層( 中間層) から 分泌

視床下部から CRH が分泌: 感染等のスト レスで

– CRH は下垂体から ACTH を分泌さ せる

– ACTH は副腎から ルチゾールを分泌さ せる

アルド ステロン

副腎皮質の球状層( 外層) から 分泌

血漿の Na+/K+ の減少が刺激と なっ て、 または、 アンギオテンシン II

刺激によっ て、 分泌

腎の尿細管にはたら き、 Na+ の再吸収を促進、 K+ の再吸収を抑制

アンド ロゲン

副腎皮質の網状層( 内層) から 分泌

末梢組織でテスト ステロンまたはエスト ロゲンに変換さ れる

図18.26「下垂体ホルモンによるステロイドホルモン合成・分泌の刺激」も参照

(50)

50

性腺でのステロイ ド ホルモン分泌の調節

視床下部から 性腺刺激ホルモン放出ホルモン (GnRH)

• GnRH は、 下垂体前葉から LH FSH を分泌さ せる

– LH

精巣(ディ細胞)にはたらき、テストステロンを分泌させる

女性では、排卵を誘発する

卵巣(黄体)にはたらき、エストロゲンとプロゲステロンを分泌させる

– FSH

エストロゲン(女性)またはアンドロゲン(男性)の分泌を刺激する。

卵巣にはたらき、卵胞を成長させる

精巣にはたらき、精子形成を促進する。

図18.26「下垂体ホルモンによるステロイドホルモン合成・分泌の刺激」も参照

(51)

51

ステロイ ド ホルモンのはたら き

アルド ステロン

腎臓の Na+ 再吸収と

K+ 排出を促進

ルチゾール

糖新生を促進

抗炎症作用

筋でのタ ンパク 質分解

エスト ロゲン

月経周期を調節

– 女性二次性徴の発達を促進

プロゲステロン

子宮と 乳腺の分泌相を促進

受精卵の着床と 成熟を促進

テスト ステロン

精子形成を促進

– 男性二次性徴の発達を促進

同化を促進

胎児の男性化

図18.27より

(52)

52

ステロイ ド ホルモンの細胞への作用

図18.28

2.細胞質または核内 でステロイドホルモンレ セプターに結合

1.拡散に よって細胞 膜を通過

3.レセプター・リガンド 複合体がhormone

responsive elements (HRE)よばれる特別 な調節配列に結合。

4.プロモータが活性 化し、転写が開始す る。

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参照

Outline : VLDL