biochem 100608 最近の更新履歴 Dr Hishiki's classroom (日紫喜研究室)

1

第８ 回  脂質代謝（ ２ ）

日紫喜  光良

基礎生化学講義

２０１０．６．８

2

概要

• ^{コ レステロールの代謝}

• ^{リ ポタ ンパク}

• ^{ステロイ ド の生合成}

「イラストレーテッド生化学」第１８章に相当

3

コ レステロールの供給源と 供給先

食餌中のコレステロール 肝臓以外の臓器で合 成されたコレステロー ル

キロミクロンレムナント

ＨＤＬ

肝臓で新規に合成さ れたコレステロール

肝臓に貯蔵

遊離コレステロー ルとして胆汁に排 出

VLDL^として 血流へ

胆汁酸、胆汁塩 に変換

「イラストレーテッド生化学」図１８．１

4

コ レステロールの形態

1 7

7 1 1 9

ステロイド核 コレステロール

コレステリルエステル 脂肪酸

図１８．２

5

コ レステロールの新規合成ステッ プ

• 3- ^{ヒ ド ロキシメ チルグルタ リ ル} (HMG)-CoA ^の

合成

• ^{メ バロン酸の合成}

• ^{コ レステロールの合成}

6

HMG-CoA ^の合成

２分子のアセチル_CoA

アセトアセチル_CoA

アセチル_CoA

HMG-CoA

HMG-CoA ^{シンタ ーゼ}

チオラ ーゼ

HMG-CoA^{シンターゼ}

細胞質

ミトコンドリア ^{ケトン体合成プロセス}

コレステロール合成プロセス 注意：

7

HMG-CoA ^の生成

図１８．３

アセチル _CoA ：   炭素数２

アセト アセチル _CoA ： 炭素数４

HMG-CoA ^{： 炭素数６}

8

メ バロン酸の合成

HMG-CoA

HMG-CoA ^{リ ダク}

タ ーゼ

メ バロン酸

2NADPH + 2H⁺

コレステロールで発現 が抑制される。

図１８．４

9

コ レステロール合成

• ^{メ バロン酸}

• ^{スク アレン}

• ^{ラ ノ ステロール}

• ^{コ レステロール}

細胞質で行われる

エネルギーを用いる

10

コ レステロールの合成（ １ ）

メ バロン酸

５−ピロフォスフォメバロン酸

（リン酸化）

（リン酸化）

（脱カルボキシル化）

デカ ルボキシラ ーゼ

イソペンテニルピロリン酸（ＩＰＰ）

（５Ｃ）

３，３ジメチルアリルピロリ酸（ＤＰＰ）

（異性化）

イ ソ メ ラ ーゼ

ジェラニルピロリン酸（ＧＰＰ）

（１０Ｃ）

ト ラ ンスフ ェ ラ ーゼ

ファルネシルピロリン酸

（１５Ｃ）

^{ト ラ ンスフ ェ ラ ーゼ}

スク アレン

（３０Ｃ）

スク アレンシンタ ーゼ

（６Ｃ）

（図１８．５から作成）

11

コ レステロールの合成（ ２ ）

スク アレン

ラ ノ ステロール

コ レステロール

（３０Ｃ）

（３０Ｃ）

（２７Ｃ）

スク アレンモノ オキシゲナーゼ

12

コ レステロール合成の調節

• HMG-CoA ^{リ ダク タ} ーゼによる反応が全体の

反応速度の律速段階である。

• HMG-CoA ^{リ ダク タ ーゼの調節}

– ステロール依存性の遺伝子発現調節

– ^{ステロールで促進さ れる酵素分解}

– ^{ステロール非依存性リ ン酸化} / ^{脱リ ン酸化}

– ^{ホルモンによる制御}

– ^{薬剤による阻害}

13

HMG-CoA ^{リ ダク タ ーゼの調節}

• ^コ レステロールの濃度で酵素タ ンパク の合成量を調節

– ^{メ ッ センジャ ーＲ Ｎ Ａ を作る量} ( ^{転写量） を調節}

• ^コ レステロールの濃度が高く なると 酵素タ ンパク の分解がす

すむ

• ^{リ ン酸化による調節}

– AMP ^{活性化プロテイ ンキナーゼと フ ォ スフ ォ プロテイ ンフ ォ スフ ァ タ ー}

ゼ

– ^{リ ン酸化さ れると 非活性化、 脱リ ン酸化さ れると 活性化}

• ^{ホルモンによる調節}

– ^{インスリ ン：} HMG-CoA ^{リ ダク タ} ーゼ遺伝子の転写量を上げる

– ^{グルカ ゴン： イ ンスリ ンと 反対の作用}

14

HMG-CoA ^{リ ダク タ ーゼの調節}

細胞質

核

遺伝子 ＳＲＥ

ｍＲＮＡ 転写

ｍＲＮＡ 翻訳

HMG-CoA^{リダクターゼ} リン酸化された

HMG-CoA^リダ クターゼ

（非活性的）

Ａ ＭＰ Ｋ

フ ォ スフ ォ プ

ロテインフ ォ

スフ ァ タ ーゼ

（ Ａ ＭＰ 活性化プロテインキナーゼ）

コレステロール

SREB-SCAP

（ゴルジ体）

SREB-SCAP

（小胞体） SREB ^{プロテアーゼに}

よる分解

（図１８．６より）

15

HMG-CoA ^{リ ダク タ ーゼの阻害薬}

• ^{スタ チン}

– HMG-CoA ^{と 構造が類}

似

• HMG-CoA ^{リ ダク タ ーゼ}

を競合的阻害

図１８．７

16

コ レステロールの排出

• ^{ステロール核は分解さ れない}

• ^{胆汁酸や胆汁塩（ 胆汁酸にさ ら にさ まざまな}

化合物が結合し たも の） と し て胆汁に分泌さ

れ、 排出さ れる

17

胆汁酸

• ^{胆汁の主要な成分}

– ^{胆汁塩のも と}

コ ール酸

ケノ デオキシコ ール酸

胆汁酸の例

図１８．８

18

胆汁酸の合成

• ^{コ レステロールから}

– ^{コ レステロールを排出す}

る唯一有効な経路

• ^{律速段階は}

– ^{コ レステロール} 7- ^α - ^{ヒ ド}

ロキシラ ーゼ

– ^{促進： コ レステロール}

– ^{抑制： コ ール酸}

コ ール酸

コ レステロール

図１８．９

19

胆汁（ 酸） 塩

• ^{胆汁酸にタ ウリ ン、}

グリ シンが結合し て

できたも のが多い

グリ コ コ ール酸 ₍ 胆汁塩）

コ ール酸

グリ シン

ケノデオキシコール酸 タウリン

タウロケノデオキシコール酸 （胆汁塩）

図１８．１０

20

胆汁の主要な成分

• ^{有機化合物}

– ^{フ ォ スフ ァ チジルコ リ ン（ リ ン脂質）}

– ^胆汁塩

• ^{無機化合物}

21

腸・ 肝循環

• ^胆汁塩： 15 ^∼ 30g/ ^{日、 胆管を通じ て排出}

• ^{胆汁塩、 胆汁酸： 小腸から} 15~30g/ ^日再吸収

胆管 門脈

コレステロールからの胆汁酸：_0.5g/日

十二指腸

空腸 胆汁

22

胆汁塩の不足→胆石症

• ^{胆汁中の胆汁酸の不}

足

– ^{腸から の吸収不良}

– ^{胆管の閉塞}

– ^{肝機能障害}

胆石を有する胆嚢

図１８．１２

23

血漿リ ポタ ンパク

• ^{脂質と 特殊なタ ンパク （ ア}

ポタ ンパク ） の複合体

• ^{肝臓と 末梢組織と の間で}

脂質を輸送

• ^{密度の小さ い順（ 直径の大}

きい順） に

– ^{キロミ ク ロン}

– VLDL

– LDL

– HDL

キロミクロン

VLDL

LDL

HDL

図１８．１３

24

リ ポタ ンパク の構造

• ^{外側： 親水性}

– ^{タ ンパク 質}

– ^{リ ン脂質}

• ^{内側： 疎水性}

– ^{ト リ アシルグリ セロール}

– ^{コ レステロールと コ レステリ ルエステ}

ル

親水性層

疎水性層

25

リン脂質

TAG^{とコレステロールから成る核}

非エステル化コレステロール アポタンパク

図１８．１４

典型的なリポタンパク粒子の構造

26

アポタ ンパク

• ^{Ａ ∼Ｅ のク ラ スがある}

– ^{構造と 機能で分類}

– ^{サブク ラ スを有する}

27

キロミ ク ロンの代謝： （ １ ）

• ^{キロミ ク ロンの構成： ９ ０ ％以上がト リ アシル}

グリ セロール（ Ｔ Ａ Ｇ ）

• 小腸の粘膜細胞で吸収さ れたＴ Ａ Ｇ 、 コ レステ

ロール、 脂溶性ビタ ミ ン、 コ レステリ ルエステ

ルを末梢に運ぶ

• ^{アポタ ンパク ：} Apo B-48

• ^{リ ンパ管に分泌さ れる}

28

キロミ ク ロンの代謝（ ２ ）

• ^{修飾： アポタ ンパク} E (Apo E) ^{、 アポタ ンパク}

C-II (Apo C-II) ^{を受け取る。}

– Apo E: ^{肝臓に認識さ れるために必要}

– Apo C-II: ^{アポリ ポプロテイ ン  リ パーゼ（ キロミ ク}

ロンに含まれるＴ Ａ Ｇ を分解する酵素） の活性化

に必要

29

キロミ ク ロンの代謝（ ３ ）

• ^{リ ポプロテイ ン  リ パーゼによるＴ Ａ Ｇ の分解}

– ^{リ ポプロテイ ン  リ} パーゼは血管の内皮に存在する。

• ^{脂肪組織、心筋、骨格筋に多い}

• ^{肝臓はこの酵素をもたない、}

– ^{Ｔ Ａ Ｇ の分解→脂肪酸と グリ セロール}

• ^脂肪酸

– ^{脂肪細胞で貯蔵} – ^{筋肉でエネルギー源}

– ^{遊離脂肪酸としてアルブミンに結合して血流で運ばれる}

• ^{グリセロール：肝臓に運ばれ、ＴＡＧ}の合成やエネルギー源になる

• ^{リ ポプロテイ ン  リ パーゼまたは} Apo C-II ^{の欠損症では：}

– ^{１ 型高脂血症−キロミ ク ロン濃度が極端に高く なる}

30

キロミ ク ロン  レムナント の生成

• ^{キロミ ク ロンの} TAG ^{が分解さ れたあと の残り}

– ^{密度は大きく なり 、 大きさ は小さ く なる}

– Apo C-II ^を HDL ^に返す

– ^{残り を、 キロミ ク ロン  レムナント と いう 。}

– ^{肝臓に吸収さ れる（ 肝臓には} Apo E ^{レセプタ ーが}

ある）

31

小腸粘膜細胞が TAG^{に富んだキロミ} クロン（ＣＭ）を分泌 Apo C-II^とE^をHDL^{から受け取る}

細胞外のリポプロテ インリパーゼが_TAG と_CMを分解

脂肪組織等

Apo C-II^はHDL^{に戻される} キロミクロン

レムナント Apo E^{レセプター}

肝臓 小腸

肝臓にとりこまれる

キロミクロン

毛細血管

遊離脂肪酸

図１８．１７

32

VLDL

• VLDL ^{： 肝臓で生成さ れた} TAG ^{を末梢に運ぶための}

リ ポタ ンパク

– ^{末梢（ 脂肪組織、 筋肉など） で} TAG ^{はリ ポプロテイ ンリ}

パーゼによっ て分解さ れる

• ^{キロミ ク ロンの場合と 同様}

• ^{脂肪肝： 肝臓で作り 出す} TAG ^{の量と 、} VLDL ^で運び

出す量と がバラ ンスがと れず、 肝臓に脂肪がたまる

状態

• VLDL ^{の構成： ６ ０ ％が} TAG ^。

– ^{アポタ ンパク ：} Apo B-100, Apo C-II (HDL ^{から 取得）} ,

Apo E (HDL ^{から 取得）}

33

VLDL ^の修飾

• ^{末梢での分解}

– TAG ^{を取り 出す}

• HDL ^に Apo C-II ^と Apo

E ^を返す

– Apo B-100 ^は残す

• HDL ^{と のコ レステリ ル}

エステルの交換（ 左

図）

– ^{コ レステリ ルエステルト}

ラ ンスフ ァ ープロテイ ン

図１８．１８

34

LDL ^の生成

• ^{修飾さ れた} VLDL ^{は、 最終的には} LDL ^になる

– ^{その過程で、 中間の密度の粒子（} IDL ^あるいは

VLDL ^{レムナント ） が観察さ れる}

• IDL ^も Apo E ^{レセプタ ーをも つ細胞にと り こ ま}

れる

– Apo E ^{のアイ ソ フ ォ ーム：} Apo E2, Apo E3, Apo

E4

– Apo E2 ^は Apo E ^{レセプタ ーにあまり 結合し ない}

• Apo E ^{のアイ ソ フ ォ ームに} Apo E2 ^{し かないと 、} III ^型高

脂血症になる

– Apo E4 ^{の機能はよく わかっ ていない}

35

LDL ^の組成

• ^{キロミ ク ロンや}

VLDL ^{より も コ レ}

ステロール・ コ レ

ステロールエステ

ルの割合が高ま

る

キロミ ク ロン

V LDL T AG

T AG9 0 %

6 0 %

LDL

H DL

5 0 % コレステロール

コレステロールとコレステロール エステル

タンパク質 4 0 % リン脂質

3 0 %

コレステロール 2 5 %

図１８．１９

36

LDL ^の代謝

• ^{受容体を介し たエンド サイ}

ト ーシス

– ^{エンド サイト ーシス： 真核細胞}

が外部から 巨大分子を膜を

介し て取り 込み、 さ ら にリ ソ

ゾームで分解し て利用可能

にするまでの過程。

– ^{Ｌ Ｄ Ｌ は末梢組織の細胞にも 、}

肝細胞にも 取り 込まれる

• [1] ^{細胞表面の被覆小窩に}

存在する _LDL レセプタ ー

（ Apo B-100/Apo E ^レセプ

タ ー） に _LDL が結合する。

• [2] ^{エンド サイ ト ーシスに}

よっ て _LDL- レセプタ ー複合

体が内部に取り 込まれる

• [3] LDL ^{を含む小胞どう し が}

融合し てエンド ソ ームをつく

る

• [4] LDL ^{と レセプタ ーが分離}

する。

• [5] ^{レセプタ ーは再利用さ}

れ、 _LDL はリ ソ ゾームで分

解さ れる。

37

LDL ^の代謝

[1 ] [2 ]

[3 ]

[4 ]

[5 ]

リソゾーム アミノ酸 脂肪酸

細胞膜、 ステロイ ド ホルモン、

胆汁酸

コ レステリ ルエステル

アポリ ポプロテイ ン  _{B-1 0 0}

LDL

被覆小窩

エンドソーム L DL -R

L DL レセプター ( L DL -R ) 細胞膜

L DL -R の合成

コレステロー ルの合成

コレステリルエステルの貯蔵

図１８．２０

38

細胞内のコ レステロールの調節

• ^{エンド サイ ト} ーシスによる細胞へのコ レステロールの

取り 込みは、

– ^{キロミ ク ロンレムナント 、} IDL, LDL

• HMG-CoA ^{リ ダク タ ーゼの活性を低下さ せる}

– ^{その結果、 コ} レステロールの新規合成が低下する。

• LDL ^{レセプタ ータ ンパク が作ら れる量を低下さ せる}

• ^アシル CoA- ^{コ レステロールアシルト ラ ンスフ ェ ラ ーゼ}

(ACAT) ^{によっ て脂肪酸と エステル化さ れ、 貯蔵さ れ}

る

– ACAT ^{の活性は、 コ} レステロール濃度が高まると 増加する。

39

ACAT ^{のはたら き}

コレステロール

コレステリルエステル 脂肪アシル_CoA

図１８．２１

40

マク ロフ ァ ージの「 スカ ベンジャ ーレセプタ ー」 に

よる化学的に修飾さ れた _LDL の取り 込み

• ^{酸化さ れた脂質を含む} LDL ^{を取り 込む}

• ^{細胞内のコ} レステロール濃度が上昇し ても レ

セプタ ーの生成が抑制さ れない

• ^{マク ロフ ァ ージ内にコ レステリ ルエステルが蓄}

積し 、 泡沫細胞に変化さ せる。

• ^{泡沫細胞は、 動脈硬化プラ ーク の形成に関}

与する。

41

マクロファージ

泡沫細胞

平滑筋細胞

内皮細胞

動脈内腔 単球→マクロファージ

単球

酸化されたＬＤＬ をとりこむ

抗酸化物質 酸化物質

図１８．２２

42

HDL ^の代謝

• ^およそ 70% ^は Apo A-I ^{と いう タ ンパク 質。}

• ^{アポリ ポタ ンパク の貯蔵}

– Apo C-II, Apo E

• ^{エステル化さ れていないコ レステロールの回}

収

• ^コ レステロールのエステル化

– ^{フ ォ スフ ァ チジルコ リ ン} - ^{コ レステロール  アシルト}

ラ ンスフ ェ ラ ーゼ _(PCAT)

– PCAT ^は HDL ^{に結合し 、} Apo A-I ^{によっ て活性化}

43

小腸 肝臓

円盤状の幼若なHDL

遊離コレステロー ルの取り込み

遊離コレステロー ルの取り込み

PCAT

コレステロール

末梢組織 遊離コレステロール

H DL H DL

V LDL

コレステリルエステル

Apo A

HDL ^の Apo A ^は PCAT ^によるコ レステロールのエステル化を促進する

44

ステロイ ド ホルモン

• ^{グルコ コ ルチコ イ ド}

– ^{コ ルチゾールなど}

• ^{ミ ネラ ル（ 鉱質） コ ルチコ イ ド}

– ^{アルド ステロンなど}

• ^{性ホルモン}

– ^{アンド ロゲン（ 男性ホルモン）}

• ^{テスト ステロンなど}

– ^{エスト ロゲン}

• ^{エスト ラ ジオールなど}

– ^{プロゲスチン}

• ^{プロゲステロンなど}

45

プロゲステロンから

プロゲステロン

プレグネノロン コレステロール

コルチゾール

テストステロン

アルドステロン

エストラジオール

46

ステロイ ド 合成

コレステロール （Ｃ２７）

プレグネノロン （Ｃ２１）

デスモラ ーゼ（ Ｃ Ｙ Ｐ １ １ Ａ ）

プロゲステロン （Ｃ２１）

３ −β −ヒ ド ロキシステロイド デヒ ド ロゲナーゼ

２

１１−デオキシコルチコ ステロン （Ｃ２１）

１７−α −ヒドロキシプロ ゲステロン （Ｃ２１）

１ ７ −α −ヒ ド ロキシラ ーゼ（ Ｃ Ｙ Ｐ １ ７ ）

11-^{デオキシコルチ} ゾール （Ｃ２１） コルチコステロン

11

^{−β −ヒ ド ロ}

キシラ ーゼ 

（ Ｃ Ｙ Ｐ １ １ Ｂ ）

^{−α −ヒ ド}

ロキシラ ーゼ

アルドステロン （Ｃ２１）

Ｃ Ｙ Ｐ １ １ Ｂ ２

21

^{−α −ヒ ド}

ロキシラ ーゼ

コルチゾール （Ｃ２１）

11

^{−β −ヒ ド ロキシ}

ラ ーゼ  （ Ｃ Ｙ Ｐ １ １ Ｂ ）

アンドロステンジオン （Ｃ１９）

テストステロン （Ｃ１９） エストラジオール （Ｃ１８）

アロマタ ーゼ  （ Ｃ Ｙ Ｐ １ ９ ）

47

分泌する組織

• ^{コ ルチゾール}

– ^{副腎の束状層（ 中間層）}

• ^{アルド ステロン}

– ^{副腎の球状層（ 外層）}

• ^{アンド ロゲン}

– ^{副腎の網状層（ 内層）}

48

ステロイ ド 合成に関係するタ ンパク 質

• StAR: ^コ レステロールを細胞質から ミ ト コ ンド

リ アに移動

• ^{デスモラ ーゼ： コ} レステロールの側鎖を分解

– ^{プログネノ ロンを生成}

• CYP ^{タ ンパク 質群}

– CYP19 ^{（ アロマタ ーゼ） ： テスト ステロンから エスト}

ロゲンを生成

– ^アロマタ ーゼ阻害薬は閉経後のエスト ロゲン依存

性乳がんの治療に用いら れる。

49

副腎皮質でのステロイ ド ホルモン分泌の

調節

• ^{コ ルチゾール}

– ^{副腎皮質の束状層（ 中間層） から 分泌}

– ^{視床下部から} CRH ^{が分泌： 感染等のスト レスで}

– CRH ^{は下垂体から} ACTH ^{を分泌さ せる}

– ACTH ^{は副腎から コ ルチゾールを分泌さ せる}

• ^{アルド ステロン}

– ^{副腎皮質の球状層（ 外層） から 分泌}

– ^血漿の Na+/K+ ^{の減少が刺激と なっ て、 または、 アンギオテンシン} II ^の

刺激によっ て、 分泌

– ^{腎の尿細管にはたら き、} Na+ ^{の再吸収を促進、} K+ ^{の再吸収を抑制}

• ^{アンド ロゲン}

– ^{副腎皮質の網状層（ 内層） から 分泌}

– ^{末梢組織でテスト ステロンまたはエスト ロゲンに変換さ れる}

図１８．２６「下垂体ホルモンによるステロイドホルモン合成・分泌の刺激」も参照

50

性腺でのステロイ ド ホルモン分泌の調節

• ^{視床下部から ：} 性腺刺激ホルモン放出ホルモン _(GnRH)

• GnRH ^{は、 下垂体前葉から 、} LH ^と FSH ^{を分泌さ せる}

– LH

• ^{精巣（ライディヒ細胞）にはたらき、テストステロンを分泌させる}

• ^{女性では、排卵を誘発する}

• ^{卵巣（黄体）にはたらき、エストロゲンと}プロゲステロンを分泌させる

– FSH

• ^{エストロゲン（女性）またはアンドロゲン（男性）の分泌を刺激する。}

• ^{卵巣にはたらき、卵胞を成長させる}

• ^{精巣にはたらき、精子形成を促進する。}

図１８．２６「下垂体ホルモンによるステロイドホルモン合成・分泌の刺激」も参照

51

ステロイ ド ホルモンのはたら き

• ^{アルド ステロン}

– ^腎臓の Na+ ^再吸収と

K+ ^{排出を促進}

• ^{コ ルチゾール}

– ^{糖新生を促進}

– ^{抗炎症作用}

– ^{筋でのタ ンパク 質分解}

• ^{エスト ロゲン}

– ^{月経周期を調節}

– 女性二次性徴の発達を促進

• ^{プロゲステロン}

– ^{子宮と 乳腺の分泌相を促進}

– ^{受精卵の着床と 成熟を促進}

• ^{テスト ステロン}

– ^{精子形成を促進}

– 男性二次性徴の発達を促進

– ^{同化を促進}

– ^{胎児の男性化}

図１８．２７より

52

ステロイ ド ホルモンの細胞への作用

図１８．２８

２．細胞質または核内 でステロイドホルモンレ セプターに結合

１．拡散に よって細胞 膜を通過

３．レセプター・リガンド 複合体が_hormone

responsive elements (HRE)^{とよばれる特別} な調節配列に結合。

４．プロモータが活性 化し、転写が開始す る。