• VLDL
： 肝臓で生成さ れた
TAGを末梢に運ぶための リ ポタ ンパク
–
末梢（ 脂肪組織、 筋肉など） で
TAGはリ ポプロテイ ンリ パーゼによっ て分解さ れる
•
キロミ ク ロンの場合と 同様
•
脂肪肝： 肝臓で作り 出す
TAGの量と 、
VLDLで運び 出す量と がバラ ンスがと れず、 肝臓に脂肪がたまる 状態
• VLDL
の構成： ６ ０ ％が
TAG。
–
アポタ ンパク ：
Apo B-100, Apo C-II (HDLから 取得）
, Apo E (HDLから 取得）
33
VLDL の修飾
• 末梢での分解
– TAG
を取り 出す
• HDL に Apo C-II と Apo E を返す
– Apo B-100
は残す
• HDL と のコ レステリ ル
エステルの交換（ 左 図）
–
コ レステリ ルエステルト ラ ンスフ ァ ープロテイ ン
図１８．１８
34
LDL の生成
• 修飾さ れた VLDL は、 最終的には LDL になる
–
その過程で、 中間の密度の粒子（
IDLあるいは
VLDLレムナント ） が観察さ れる
• IDL も Apo E レセプタ ーをも つ細胞にと り こ ま れる
– Apo E
のアイ ソ フ ォ ーム：
Apo E2, Apo E3, Apo E4– Apo E2
は
Apo Eレセプタ ーにあまり 結合し ない
• Apo E
のアイ ソ フ ォ ームに
Apo E2し かないと 、
III型高 脂血症になる
– Apo E4
の機能はよく わかっ ていない
35
LDL の組成
•
キロミ ク ロンや
VLDLより も コ レ ステロール・ コ レ ステロールエステ ルの割合が高ま る
キロミ ク ロン
V LDL T AG
T AG9 0 %
6 0 %
LDL
H DL
5 0 % コレステロール
コレステロールとコレステロール エステル
タンパク質 4 0 % リン脂質
3 0 %
コレステロール 2 5 %
図１８．１９
36
LDL の代謝
•
受容体を介し たエンド サイ ト ーシス
–
エンド サイト ーシス： 真核細胞 が外部から 巨大分子を膜を 介し て取り 込み、 さ ら にリ ソ ゾームで分解し て利用可能 にするまでの過程。
–
Ｌ Ｄ Ｌ は末梢組織の細胞にも 、 肝細胞にも 取り 込まれる
• [1]
細胞表面の被覆小窩に 存在する
LDLレセプタ ー
（
Apo B-100/Apo Eレセプ タ ー） に
LDLが結合する。
• [2]
エンド サイ ト ーシスに よっ て
LDL-レセプタ ー複合 体が内部に取り 込まれる
• [3] LDL
を含む小胞どう し が 融合し てエンド ソ ームをつく る
• [4] LDL
と レセプタ ーが分離 する。
• [5]
レセプタ ーは再利用さ
れ、
LDLはリ ソ ゾームで分
解さ れる。
37
LDL の代謝
[1 ] [2 ]
[3 ]
[4 ]
[5 ]
リソゾーム アミノ酸 脂肪酸
細胞膜、 ステロイ ド ホルモン、
胆汁酸
コ レステリ ルエステル
アポリ ポプロテイ ン
B-1 0 0 LDL被覆小窩
エンドソーム L DL -R
L DL レセプター ( L DL -R ) 細胞膜
L DL -R の合成
コレステロー ルの合成
コレステリルエステルの貯蔵
図１８．２０
38
細胞内のコ レステロールの調節
•
エンド サイ ト ーシスによる細胞へのコ レステロールの 取り 込みは、
–
キロミ ク ロンレムナント 、
IDL, LDL• HMG-CoA
リ ダク タ ーゼの活性を低下さ せる
–
その結果、 コ レステロールの新規合成が低下する。
• LDL
レセプタ ータ ンパク が作ら れる量を低下さ せる
•
アシル
CoA-コ レステロールアシルト ラ ンスフ ェ ラ ーゼ
(ACAT)によっ て脂肪酸と エステル化さ れ、 貯蔵さ れ る
– ACAT
の活性は、 コ レステロール濃度が高まると 増加する。
39
ACAT のはたら き
コレステロール
コレステリルエステル 脂肪アシルCoA
図１８．２１
40
マク ロフ ァ ージの「 スカ ベンジャ ーレセプタ ー」 に よる化学的に修飾さ れた LDL の取り 込み
• 酸化さ れた脂質を含む LDL を取り 込む
• 細胞内のコ レステロール濃度が上昇し ても レ セプタ ーの生成が抑制さ れない
• マク ロフ ァ ージ内にコ レステリ ルエステルが蓄 積し 、 泡沫細胞に変化さ せる。
• 泡沫細胞は、 動脈硬化プラ ーク の形成に関
与する。
41
マクロファージ
泡沫細胞
平滑筋細胞
内皮細胞
動脈内腔 単球→マクロファージ
単球
酸化されたＬＤＬ をとりこむ
抗酸化物質 酸化物質
図１８．２２
42
HDL の代謝
• およそ 70% は Apo A-I と いう タ ンパク 質。
• アポリ ポタ ンパク の貯蔵
– Apo C-II, Apo E
• エステル化さ れていないコ レステロールの回 収
• コ レステロールのエステル化
–
フ ォ スフ ァ チジルコ リ ン
-コ レステロール アシルト ラ ンスフ ェ ラ ーゼ
(PCAT)– PCAT
は
HDLに結合し 、
Apo A-Iによっ て活性化
43
小腸 肝臓
円盤状の幼若なHDL
遊離コレステロー ルの取り込み
遊離コレステロー ルの取り込み
PCAT
コレステロール
末梢組織 遊離コレステロール
H DL H DL
V LDL
コレステリルエステル
Apo A
HDL
の
Apo Aは
PCATによるコ レステロールのエステル化を促進する
44
ステロイ ド ホルモン
•
グルコ コ ルチコ イ ド
–
コ ルチゾールなど
•
ミ ネラ ル（ 鉱質） コ ルチコ イ ド
–
アルド ステロンなど
•
性ホルモン
–
アンド ロゲン（ 男性ホルモン）
•
テスト ステロンなど
–
エスト ロゲン
•
エスト ラ ジオールなど
–
プロゲスチン
•
プロゲステロンなど
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プロゲステロンから
プロゲステロン
プレグネノロン コレステロール
コルチゾール
テストステロン
アルドステロン
エストラジオール
46
ステロイ ド 合成
コレステロール （Ｃ２７）
プレグネノロン （Ｃ２１）
デスモラ ーゼ（ Ｃ Ｙ Ｐ １ １ Ａ ）
プロゲステロン （Ｃ２１）
３ −β −ヒ ド ロキシステロイド デヒ ド ロゲナーゼ
ＮＡＤＰＨ，Ｏ２
１１−デオキシコルチコ ステロン （Ｃ２１）
１７−α −ヒドロキシプロ ゲステロン （Ｃ２１）
１ ７ −α −ヒ ド ロキシラ ーゼ（ Ｃ Ｙ Ｐ １ ７ ）
ミトコンドリア内膜でおこなわれる。必要なコレステロールはＳｔＡＲ（Steroidogenic acuter regulatory）タンパクがミトコンドリアに輸送する。11-デオキシコルチ ゾール （Ｃ２１） コルチコステロン
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