神経難病 ALS 進行 ア細胞 来 TGF-β1 関
—ALS 進行 制御 治療標的 期待—
概要
古屋大学環境医学研究所 所長 澤 誠 病態神経科学分 山中宏二 や こ
う 教授 遠藤史人 え うふ 研究員 研究 プ ア細胞
お1が
一 種 あ ア イ 産生 TGF-β1 原因 明 神経難病 あ 筋萎縮性
側索硬 症 ALS 進行 制御 こ 明 本研究成果 成 「7
『 17 日。日本時間) 米国科学 （ell Reたぞr図囲 ン イン版 掲載
TGF-β1 免疫系細胞 抑制 細胞増殖 制御や神経保護作用 多機能性 イ イン
お「が
ALS患者 脳脊髄液 昇 い こ 報告 い 本研究 ALSモ ウ やALS患者 脊髄組織 TGF-β1 ア イ 増加 い
こ わ こ 脳 脊髄 ア イ TGF-β1 産生 増加
う 遺伝子操作 ALS モ ウ 作製 発症時期や罹病期間 効果 検討 こ ア イ 来 TGF-β1 増加 せ ALS モ ウ 発症後
進行 加速 生存期間 短縮 原因 病巣 け う一種 ア
細胞 あ ア 活性低 や病巣 浸潤 T ンパ球 減少 運動神経細胞
保護効果 減弱 こ 考え こ 研究結果 ふ え 実験的治療
ALS ウ TGF-β 阻害剤 発症後 投 ウ 生存期間
延長
本研究成果 発症後 急速 進行 ALS い ア細胞 標的 新
視点 疾患進行 遅延 せ 治療法や発症後 進行 予測 技術 開発 期待
本研究 文部科学省新学術領域研究 脳内環境 JST-（R＊ST 厚生労働科学研究費 研究助成 受け 行わ 本学医学系研究科神経内科 祖父江元教授 勝 央准教 授 タンフ 大学 理 学研究所脳科学総合研究 ンタ 東 大学 共 研
究 成果
イン
z ALS モ ウ び ALS 患者 脊髄病巣 ア イ い TGF-β1 増加
z ア イ い TGF-β1 過剰産生 せ ALS モ ウ 疾患進行 加速
z ア イ 来 TGF-β1 活性 アや T ンパ球 作用 神経保 護作用 減弱 せ
z TGF-β 阻害薬 発症後投 ALS モ ウ 生存期間 延長
背景
ALS 大脳や脊髄 あ 運動神経細胞 変性 細胞死 起こ こ 全身 筋肉 動 く 原因 明 神経難病 中 以降 発症 進行 呼吸筋 麻痺 発症後」～』 以内 人工呼吸器 生存 維持 く 篤 疾患 原因解 明 治療法 開発 強く望 い 本邦 約重000人 ALS患者 闘病 い
ALS 約 重0% 遺伝歴 く孤発性ALS 呼 残 約 10% 遺伝性 あ 報告 い 遺伝性 ALS 約 「0% SO）1。 パ キ タ 1)遺伝子
お」が
優性変異 発症 こ 知 い 遺伝子工学的手法 用い 遺伝性 ALS 患 者 来 SO）1遺伝子変異 導入 ウ ALS病態 再現 モ 動物 開発
，ALS 研究 進展 寄 い
ALS 病巣 運動神経周 環境 構成 ア細胞 活性 や T ンパ球 浸潤 起こ 進行期 神経傷害性因子や神経保護性因子 含 様々 炎症関連因子 放出 こ 知 い こ う 現象 神経炎症 呼 ALS 含 神経変性
疾患 病巣 い 病態 関 考え い 本
研究 プや他 研究者 こ 研究成果 神経炎症 関わ ア
イ ア び脊髄 浸潤 T ンパ球 ALS 進行 規定
細胞群 あ
お『が
こ 明 ALS 進行 抑制 うえ
神経炎症 制御 要 治療標的 考え 研究 内容
多機能性 イ イン Traそ囲さぞrmじそざ Grぞ与図し Fac図ぞr-β1。TGF-β1) 抗炎症
ア細胞や免疫細胞 分 組織修復 様々 作用 こ 知 ア
ツハイ 病や脊髄損傷 TGF-β1 標的 治療 可能性 報告 い ALS 患者 血清や脳脊髄液 TGF-β1 値 昇 こ 報告 い
ALS 病態 け TGF-β1 役割 未解明 今回 研究チ 以 研究結 果 ALS 進行 規定因子 治療標的 TGF-β1 要性 明
1. ALS モ ウ 進行 伴 ア イ け TGF-β1 昇 こ 現象 孤発性 ALS 患者脊髄組織 い 共通 。 1)
「. 遺伝子工学的手法 用い ALS モ ウ ア イ 特異的 TGF-β1
過剰 産生 せ ア 活性 低 病巣 浸潤 T ンパ球 減少
こ ア細胞や T ンパ球 担う神経保護環境 抑制 ALS モ ウ 進行 加速 。 「)
」. TGF-β1 値 ALS モ ウ 生存期間 負 相関 。 」A)
『. ALS モ ウ ア イ 選択的 変異 SO）1 除去 ア
イ け TGF-β1 低 モ ウ 進行 遅延
お『が
。 」B)
』. TGF-β 阻害薬 ALS モ ウ 発症後 腹腔内投 モ ウ 生存期間 延長 。 」（)
こ 研究結果 運動神経細胞 周 環境 構成 ア細胞や T ンパ球 TGF-β 伝達異常 ALS 進行 密接 関 こ 示唆 い
TGF-β 運動神経 対 直接的 保護効果 持 こ 知 い ALS 進行
期 い ア細胞 け TGF-β 抑制 こ ALS 進行
抑制 治療標的 望 あ 考え 。 『
成果 意義
ALS ほ 遺伝歴 い孤発例 あ 発症後 治療 開始 こ 考
慮 ALS 進行抑制 目標 治療法 開発 要 課題 あ 考え
本研究 成果 発症後 急速 進行 ALS 病態 い ア イ 来
TGF-β1 要性 明 今後 ア細胞 TGF-β 伝達
標的 ALS 進行 抑制 治療法や発症後 進行 予測 技術 開発
こ 期待 こ う ア細胞 病態 根 新 治療法 開
発 ALS 含 神経難病 治療概念 新 視点 考え
用語説明
お1が ア細胞：脳や脊髄 分布 非神経細胞 ア イ ア
ン イ あ ア イ 神経細胞 周 神経伝達物質 濃度
調整や神経栄養因子 放出 神経細胞 恒常性維持 関 ア 自然
免疫細胞 一種 組織損傷 応答 炎症性 イ インや神経栄養因子 放出 組織修
復 関 こ ア細胞 正常 神経保護的 作用 神経変性疾
患 病巣 多種 神経傷害性物質 放出 こ 知 い
お「が イ イン：細胞 分泌 タンパ 質 特定 細胞 情報伝達
いう 特 免疫 炎症 関係 多く 微 効果 発揮 細胞 増殖
分 細胞死 あ い 創傷治癒 関
お」が SO）1 遺伝子：酸素 依存 生物 細胞内 発生 害 活性酸素 あ パ キ 解毒 反応系 触媒 酵素 遺伝性ALS 約 「0％ こ 遺伝子 優性変異 SO）1 酵素 活性 失わ 運動神経細胞死 起こ く SO）1 タンパ 質 性状 変 凝 や く 結果 神経細胞
異常 蓄積 神経傷害性 発揮 こ 知 い
お『が ア細胞 ALS：運動神経細胞死 特徴 ALS 病態 運動神経 異常
く周 ア細胞 異常や病巣 浸潤 T ンパ球 関 い こ
本研究 プ 遺伝子工学的手法 用い ALS モ ウ ア細胞 あ ア イ あ い ア 変異SO）1タンパ 質 除去 ALSモ
ウ 進行 遅延 生存期間 延長 こ 報告 い
Yamaそaka K, e図 al. A囲図rぞcと図e囲 a囲 de図ermじそaそ図囲 ぞさ dじ囲ea囲e たrぞざre囲囲じぞそ じそ じそしerじ図ed amとぞ図rぞたしじc la図eral 囲clerぞ囲じ囲. Na図つre Neつrぞ囲cじeそce, 11野 「』1-「』」, 「008.
し図図た野//与与与.rじkeそ.すた/~/medじa/rじkeそ/たr/たre囲囲/「008/「0080「0『_「/「0080「0『_「.たdさ 。 理
学研究所プ )
他 研究 プ ALSモ ウ 機能的 T ンパ球 除去 ALS
モ ウ 生存期間 短縮 こ 報告 い
論文
Fつmじ図ぞ ＊そdぞ, Okじrつ Kぞmじそe, Nぞrじkぞ Fつすじmぞrじ-Tぞそぞつ, Sしじすじe Jじそ, Ma囲aしじ囲a Ka図囲つそぞ, Geそ Sぞbつe, Marじ ）eどa与a, Tぞそと Wと囲囲-（ぞraと, Kぞすじ Yamaそaka
誌A囲図rぞcと図e-derじ不ed TGF-β1 accelera図e囲 dじ囲ea囲e たrぞざre囲囲じぞそ じそ ALS mじce bと
じそ図erさerじそざ 与じ図し 図しe そeつrぞたrぞ図ec図じ不e さつそc図じぞそ囲 ぞさ mじcrぞざlじa aそd T cell囲誌
（ell Reたぞr図囲 「01』 ）OI野 10.1016/す.celreた.「01』.0」.0』」
1 TGF-β1 ALS 患者 モ ウ ア イ い 昇
。A) ALS ウ 疾患進行 伴い 脊髄 け TGF-β1 mRNA 増加 ．
***
野 た<0.001．
。B) 進行期 ALS ウ 脊髄 ，TGF-β1。緑) ア。矢印) く，ア イ 。赤，矢尻) 積 ． 野 』0μm．
。（) ALS 患者脊髄組織 い TGF-β1。緑) ア イ 。赤) 積 ．
：』0μm．
「 ア イ 特異的 TGF-β1 産生 増加 せ ALS ウ 進行 加速 生存期間 短縮
。A) ALS ウ ア イ 特 異 的 TGF- β 1 過 剰 産 生 せ ウ
。SO）1
G重」A
/TGF-β1：赤) ，対照 ALS ウ 。SO）1
G重」A
：青) 比 ，発症時期 差
，生存期間 短縮 ，疾患進行 加速 ．
***
野 た<0.001．
。B) 脊髄 浸潤 T ンパ球 SO）1
G重」A
/TGF-β1 ウ 。赤) 減少 ．
*
野 た<0.0』，
**
野 た<0.01，
***
野 た<0.001．
。（) 進行期 SO）1
G重」A
/TGF-β1 ア 活性 低 ，神経栄養因子 IGF-I 。イ ン ン様成長因子) 発現 著 く低 。 段)． ：』0μm．
」 TGF-β1 ALS ウ 進行 規定 因子 あ
。A) ALS ウ 。SO）1
G重」A
)脊髄 け TGF-β1 生存期間 負 相関 ．
。B) ア イ 特異的 変異 SO）1 除去 ALS ウ 。lぞでSO）1
G」7R
/GFAP-（re+： 黄) ，対照 ALS ウ 。lぞでSO）1
G」7R
/GFAP-（re-：青) 比 生存期間 延長 ，
ア イ け TGF-β1 低 ．
**
野 た<0.01． ：』0μm．
。（) 発症後 ALS ウ 。SO）1
G重」A
) TGF-β阻害剤 SB-『」1』『「 腹腔内投 行う
。黄 ，未投 群。青) 対 生存期間 延長 ．
*
野 た<0.0』．
『 本研究 成果 概念
ALS 運動神経変性 伴い活性 ア イ TGF-β1 産生 ，
ア 活性低 や病巣 浸潤 T ンパ球 減少 ， ア T ンパ球
神経保護的 機能 阻害 ，運動神経細胞 変性 加速 考え ．こ う ア イ 来 TGF-β1 標的 ALS 進行 遅延 新 治療法 開 発 期待 ．具体的 ，ア イ 来 過剰 TGF-β1 抑制 方法 考え ，今後 最適 行う計画 い ．
