成 26 年5月2日
が 細胞が集団で浸潤するための分子 カニズ 解明
--同一集団内で異なるタイプのが 細胞 生み出す機構--
名 古 屋 大 学 大 学 院 医 学 系 研 究 科 研 究 科 長 橋 英 分 子 病 理 学 腫 瘍 病
理学分 橋 英 た し さ 教授 加藤琢哉 うたくや 特任助教
研究グ プ , 細胞 団 異 特徴 持 細胞 生 出すこ
周辺 組織 浸潤す 分子的 カニ 解明し した
本 研 究 細 胞 団 先 端 存 在 す 細 胞 先 導 細 胞 l a ing ll :
自身 前 細胞 いこ 感知し 先導細胞 核内 転写
調節因子 TRI 7 RTF- 結合し 細胞内 インテグ ンベ タ in g inβ
発現 促進し い こ 明 し した 先導細胞 け インテグ ンベ
タ 発現 癌細胞 団 し 周 細胞 浸潤し いく 侵入し いく こ
要 あ こ 証明し した
本研究成果 細胞 団 先導細胞 け インテグ ンベ タ
発現 細胞 団的浸潤 転移 要 あ こ 分 した 転
移 関 連 死 主 要 原 因 い す 本 研 究 も そ 機 序 解
明 進 も 考え す た 今回明 た分子 カニ 阻害す
方法 開発 浸潤 転移 標的 した治療法 結 くこ 期待さ す
本研究成果 米国科学誌 ポ ツ 米国東部時間5月1日付 電子
版 掲載さ した
プ
タイ
が 細胞が集団で浸潤するための分子 カニズ 解明 --同一集団内で異なるタイプのが 細胞 生み出す機構--
イン
○が 細胞が集団 塊 周 の組織 浸潤 侵入 いく カニズ 明 た が 組織の観察 多くのが い が 細胞同士が接着 た 集団 浸潤する が
細胞の集団的浸潤 が知 い た での研究で 個々のが 細胞の動
焦点が当 が 細胞の集団が の う 浸潤するの その詳細な分子 カニズ い 未解明の で た
本研究で が 細胞集団の先端 存在する細胞 先導細胞 leading cells: LCs が 自身の前 細胞がない 感知 先導細胞の核内で2 の転写調節因子TRIM27 MRTF-Bが結合 細胞内でイン ンベ タ 1(integrin1)の発現 促進 いる 明 た 先導細 胞 るイン ンベ タ1の発現が 癌細胞が集団 周 の細胞 浸潤 いく 侵入
いく 要である 証明 た
○が が進行する機序の解明や治療法開発 ながる が期待さ す
本研究成果 が 細胞集団の先導細胞 るイン ンベ タ1の 発現が が 細胞 の集団的浸潤 転移 要である が分 た 転移 が 関連死の主要な原因 な
い すが 本研究 その機序の解明が進 の 考え す た 今回明 な た分子 カニズ 阻害する方法の開発が浸潤 転移 標的 た治療法 結 く が期待さ
す
要旨
古屋大学大学院医学系研究科 研究科長 橋 英 分子病理学 腫瘍病理学分 の 橋 英 た さ で 教授 加藤琢哉 うたくや 特任助教の研究 プ が 細胞の集 団が異なる特徴 持 細胞 生み出す で周辺の組織 浸潤する分子的な カニズ 解 明
た 本研究成果 米国科学 米国東部時間5月 日付の電子版 掲
載さ た
が が浸潤する際 隣の細胞 の接着 細胞間接着 失う が 要 考え た 近年 な が 組織の観察やが 細胞の イ イ ン の結果 が 細胞同士が強固
接着 集団 保 た 浸潤 得る が明 な が 細胞の集団的浸潤 注目 集め始め い す が 細胞の集団的浸潤で 集団内の先頭 進 先導細胞 leading cells: LCs
後続細胞 following cells: FCs の2種類の細胞が生 効率的な浸潤 寄 いる 考え
い す なが が 細胞の集団が の うな カニ ズ で の細胞 生み出す
の 明 な い
橋教授 加藤特任助教 の 研究 プ LCs い 細 胞運動関連分子であるイン
ン ベ タ 1(integrin1)の 発 現
が い 着目 その発現
制御する機構の解析 行い た その結果 2 の転写調 節因子TRIM27 MRTF-Bが LCs 内で先導端 る細胞間 接着の喪失 応 活性化
イ RNA-124 (miR-124)の 発現 抑制する 明
た miR-124 イン ンベ タ1のmRNA 標的
そのタンパ 質合成 阻害 する が知 いるため miR-124 の発現が抑制さ る で LCs い イン ンベ タ1の発現が増加する が分 た 一方 FCsで 周 他の細胞 いるため 細胞間接着が失わ LCsでみ た うなイン ン ベ タ1の発現上昇が起 で た の結果 が 細胞集団内で 細胞間接着の 無
い 細胞の位置 依存 細胞が異なる遺伝子発現 示す が明 な た 1 さ 培養細胞株や ウ の腫瘍移植 用いた実験 LCsでみ たイン ンベ タ1の 発現がが 細胞の集団的浸潤 遠隔組織 の転移 要な役割 果た いる
が判明 た が 細胞の浸潤 転移 が 関連死の主要な原因である 今回の研 究成果 浸潤 転移機構の解明 治療法開発 役立 が予想さ す
背景
従 来 が 細 胞 が 隣 接 す る 組 織 浸 潤 す る た め 上 皮 間 葉 転 換 Epithelial-Mesenchymal Transition: EMT 経 が 細胞同士の接着性 失う が 要である いう説が提唱さ
が 細胞株 用いた実験 中心 証明さ た 患者さ 摘出さ たが の組 織で EMT の瞬間 捉えた像 観察さ いない いうのが多くの病理学者の共通 た 識で あ EMT 依 ない浸潤様式の存在 示唆さ た 実際 が 組織で が 細胞同
士が強固 接着 た 集団 浸潤 いる様が 観察さ る が 細胞の集
団的浸潤 collective invasion 近年注目 集め始め い す
が 細胞の集団的浸潤 制御する分子 カニズ い 未 多くが解明さ い 現在
で 判明 いる の一 浸潤 いるが 細胞集団中 集団の先頭で集団全
体 引する先導細胞 (leading cells: LCs) その後 引 続く後続細胞 (following cells: FCs)の 2種類の細胞が存在 その が効率的な集団的浸潤 寄 いる いう が挙
す なが が 細胞の集団が の う の異なるタイプの細胞 生み出 い るの その詳細な機構 明 な い で た 本研究で LCs FCsで異なる発現 パタ ン 示す遺伝子 着目 その発現制御機構 解析する でLCs FCs 生み出す分子
カニズ 迫る 目的 た
2 研究成果
集団内でが 細胞 隣接する細胞の 無 感知 遺伝子発現 調節する
研究 プ が 細胞株 用い 培養 ュ上 が 細胞の集団 形成さ LCs FCs る遺伝子発現 比較 た その結果 LCsでイン ンベ タ1の発現が い 見出 た た LCs るイン ンベ タ1の い発現が2 の転写調 節因子TRIM27 MRTF-B る イ RNA-124 (miR-124)の発現抑制 依存 いる 明 た の うなTRIM27/MRTF-Bの機能 先導端側で隣接する細胞の存 在 ない =細胞間接着がない LCsのみで観察さ た の結果 が 細胞 集 団の中での位置 特 先端 いるの 否 感知 遺伝子発現 制御 いる 示 い す
LCs 特異的なイン ンベ タ 1 の 発現が 集団的浸潤 転移 寄 する
背景 記載 た う が 細胞の集団 LCs FCs 生み出す で効率的 浸潤する 考 え い す 今回発見 たイン ンベ タ 1 の LCs 特異的な 発現 LCs の特徴の一
考え すが その浸潤 転移 る意 義 明で た そ で 培養細胞 用いた浸潤
腫 瘍 移 植 ウ る 転 移 用い イン ンベ タ 1 の発現の意義 検討 た その結果 LCs るイン
ンベ タ 1 の発現 が 細胞の集団的浸潤 転 移 の 方 要 で あ る が 明 な
た 2
今後の展開
本研究 集団内のが 細胞 自身が位置する場所 応 遺伝子の発現 変化さ
いる が分 た が 多様な細胞 構成さ る組織である が知
その多様性がが の悪性化や進行 要な役割 果た いる 考え い す 今回 の研究成果 その多様性 生み出す機構の一 捉える がで す 今後 の機構が が 組織全体の多様性 い が 進行 の う 寄 いるの さ 詳 く調
いく予定です
発表雑 :
Kato T, Enomoto A, Watanabe T, Haga H, Ishida S, Kondo Y, Furukawa K, Urano T, Mii S, Weng L, Ishida-Takagishi M, Asai M, Asai N, Kaibuchi K, Murakumo Y, Takahashi M. TRIM27/MRTF-B-dependent integrin β1 expression defines leading cells in cancer cell collectives. Cell Reports 2014年5月 日発行 English ver.
http://www.med.nagoya-u.ac.jp/english01/dbps_data/_material_/nu_medical_en/_res/ResearchTopics/integrin_20140502en.pdf