本文 総合研究大学院大学学術情報リポジトリ 甲1595 本文

2013 3^暻22^日   

ベシ゚ヂモクケ よる  

経口投 物質 消化管内通過時間 解析  

総合 究大学院大学片 複合科学 究科片 統計科学専攻片    

博士 期課程 学籍番号  20071502    

    久保片 亙 

主任指 教員：片 松井片 茂之 教授   

目    

目                     ₃ヒヴグ 

表目                     ₃ヒヴグ 

略語 覧                  ₄ヒヴグ 

論文要                   ₅ヒヴグ 

第 章片 序論                  ₇ヒヴグ 

  1.1^{片 曓 究 背晙 目的}       

  1.2^{片 既 関連 究}       

第 章片 資料 集                ₁₈ヒヴグ 

第 章片 絶食時 る消化管内物質通過 度 解析        ₂₄ヒヴグ 

第 章片 摂食時 る消化管内物質通過 度 解析        ₃₁ヒヴグ 

第 章片 総合考察                ₃₅ヒヴグ 

参考文献                  ₄₁ヒヴグ 

補遺                    ₄₉ヒヴグ 

謝辞                    ₇₉ヒヴグ 

曓論文を構 る論文                ₈₀ヒヴグ 

目    

1^－1: ^{消化管内通過時間測定 意義}      12^ヒヴグ 

2^－1^{：曓 究 行 ベシ゚ヂモクケ 論文 集ネュヴスホヴダ}      21^ヒヴグ   

3^－1^{：疾患 身体的変化 よる絶食時} OCTT^{予測値 い}      30^ヒヴグ   

4^－1^{：疾患状況 よる摂食時} OCTT^{予測値 い}         34^ヒヴグ   

5^－1: ^{食 及 身体状況 変化 よる}OCTT^{推定値 総合比較}      36^ヒヴグ   

補遺₂：第₁ケゾヴグ テンドメベダモセェ解析 般化加法ペタャ 結果    ₇₈ヒヴグ   

表目    

表₂－₁：第₃章 ベシ゚ヂモクケ タヴシを採用 文献 概要      ₂₂ヒヴグ   

表₂－₂：第₄章 ベシ゚ヂモクケ タヴシを採用 文献 概要      ₂₃ヒヴグ   

表₃－_1: 第₁ケゾヴグペタャ 解析結果            ₂₇ヒヴグ   

表₃－_2: 第₂ケゾヴグペタャ 解析結果            ₂₉ヒヴグ   

表₄－₁：摂食時_OCTT 第四ペタャ 明因子 響         ₃₂ヒヴグ   

表₄－_2: 摂食時 る疾病患者 消化管内物質通過 度 解析      ₃₄ヒヴグ   

表₅－₁：各ペタャ 変量効果 比較            ₃₈ヒヴグ 

補遺_1: 使用全タヴシ                ₄₉ヒヴグ 

略語 覧   

ADME(absorption, distribution, metabolism and elimination): ^{吸 代謝 排出}   

API(active pharmaceutical ingredient): ^{薬品 原薬 薬効等 活性を持 化合物}   

FDA(food and drug administration):^{゚ベモィ食品 薬品}    

GET(gastric emptying time):^{胃排出時間}   

GI(gastrointestine):^胃腸   

LHBT(lactulose hydrogen breath test):メェゼュヴケ水素呼気試験   

MCTT(mouth‐cecum transit time):^{口盲腸通過時間}   

OCTT(oro‐cecal transit time): ^{口盲腸通過時間}   

PD(pharmacodynamics):^薬力学   

PK(pharmacokinetics):^薬物動態   

SITT(small intestine transit time): ^{腸通過時間}   

論文要   目的 

片 薬品 体内 る動態を把握 る 安全 暼効 薬品開発 い 必須 過程 ある

薬品 物理化学的性質を実験室ヤパャ 十 調査 ら 動物や健常人 最 対象疾

患 患者 い 体内 る_ADME 吸 代謝 排出 い 究を重 把握 い

結果 最適 薬品 患者 届 られるよう 適 製剤化タギ゜ン 行 われる 過程

い 得られ 様々 タヴシ カンヌュヴシヴクプュヤヴクョンを用い 製剤開発 利用 れる  

片 経口投 より服用 れる 薬品 消化管内を移動 ら吸 れ 結果表れる薬物 血中濃

度 時間 い 関数 表現 れる 消化管内物質通過 度 う クプュヤヴクョン い

重要 因子 ある ら 消化管内物質通過 度 個人内及 個人間 変動 大 い

らよいペタャ 提案 れ い い  

片 曓 究 様々 消化管内物質通過 度ドメベヴシヴ う _OCTT 口盲腸通過時間 い 統計ペ

タャを提唱 る を目的  

方法 

片 過去 報告 れ _OCTT 関 る論文₁₉₂報を調査 ベシ゚ヂモクケ 手法 より個人ヤパャ タヴ

シを 集 _OCTT を推定 る統計ペタャを構築 解析 る通過時間 測定方法 ナダ 吸

ン消化 れ いッ糖類 あるメェゼュヴケを用い 水素呼気試験法 _LHBT 法 論文 限定 る

よ ペタャ 精度を 変量効果ペタャを用い 解析を行  

片 絶食時 健常人 い メェゼュヴケを用い _OCTT 測定タヴシを解析 る メェゼュ

ヴケ量 _LHBT 法 い メェゼュヴケ 時 摂 る水 量 通過時間を定義 る呼気中 水素濃度

3 ^{変数 通過時間 寄 を調 ペタャを構築 ペタャを用い 病気や妊娠 い}

身体的変化を持 被験者 タヴシを解析 健常者 比較を行  

片 ら 食 を 時摂 通過時間 い 健常人 タヴシ 基 い 様 ペタャを検討

絶食時 調 因子 加え 食 ィュモヴ い 検討を行 食 摂 時 ペタャ

い 病気を因子 加え ペタャを構築 様々 疾患 _OCTT える 響 い 検討    

結果 

片 絶食時 健常人 _OCTTペタャ 測定時 因子 メェゼュヴケ量 を暼意 明因子 る線

形ペタャ 表 ペタャ 基 い 健常人 疾患や妊娠等 身体的 変化 あ

る被験者 間 統計学的 差 ある を見出 検討 疾患 中 嚢胞性線維症やコモ゚セ

ェ病 い 特 顕著 差 認 られ  

片 方 摂食時 健常人 _OCTT ペタャ い 絶食時 異 りメェゼュヴケ量 暼意 寄 を

食 内容 ペタャ 暼意 因子 定 れ ら ペタャ よりいく

疾患 い 健常人 間 統計学的暼意差 示 れ 最 顕著 差 認 られ 疾患 糖 病

あ  

片 絶食時 _OCTT 試験間変動 試験内変動 約 _{10 1} 摂食時 逆 試験間変動 試験内変動

より大 い値 り 特 絶食時 _OCTT 解析 るベシ゚ヂモクケ 暼効性を示  

結論   

片 個人間 変動を含 新 い_OCTT ペタャを新 く構築 特 絶食時 ペタャ 試験間変動 試

験内変動 比 く 個々 臨床試験 い通過時間 推定をベシ゚ヂモクケ よ より精

度よく推定 る を示 疾患や妊娠等 身体的変化 よ 統計学的 暼意

OCTT ^{変化 表れ得る を提示 今 薬品開発 過程 い} OCTT ^{前向 臨床 究}

暼用性を提案  

第 章片 序論   

－ 片 曓 究 背晙 目的   

片 薬品 開発 い 化合物 製剤化 よ 姿を変え 薬 患者 届 られる

経口投 を行 う 薬品 あれ 製剤 剤形 錠剤やィハコャ剤 最 般的 散

剤 粉曒剤 顆粒剤 ダュヴス剤 液剤等 用いられ いる    

片 製剤 必要 理 品質 機能性 いう 面 い 要求 ある 品質面 個々 剤

形中 規定量 薬品 均 含 れる 必要 ある ら 薬品 暼効期限内 い 安定

れ い い 添加物を加え り包装形態 夫を行 う 必要 る

固形製剤 あれ 体内 吸 れ 標的 臓器 到 る 水溶液中 崩壊 ら 溶解 る

求 られる 機能 面 ら言え 服用性や識 性 重要 フ゜ンダ られる 通常

薬品 ₁ 回当 り 摂 量 _mg や  _μg  い 少量 あり 量を安全ン簡便 正確 デンチ

モンエ 摂 る 製剤 助 必要 る 般的 賦形剤を添加 増量 る より 扱

いや い大 製剤 作 れる 複数 薬品を間 える く服用 る 色ン形

識 製剤化を行 う 重要 ある  

片 以 観点 加え 製剤 個々 薬品 備え いる特徴を十 生 患者個々人 最適 治

療効果を ら 薬物送 クケゾヘ 役割 ある 薬品化合物 物理的ン化学的

性質を把握 ナダ 生理学的 特徴を理解 慎重 製剤設計を行 い れを開発過程 検証

いく いう作業 必要 る 物理的ン化学的性質 融点 沸点 応性 _pKa 膜透過性

温度₍熱₎ン 度ン ン_pH 対 る安定性 固体 開発 る あれ 安定 結晶 作 る

う 結晶 色ン形 溶解度 物理的強度 固体 安定性等 い 検討 行 われる ナダ

生理学的要因 経口 薬品 あれ 胃内滞留時間 腸内通過時間 胃腸管内  _pH 胃腸管内 水

量 胃腸管内表面積 対象 薬品を 解 る代謝酵素 ン 薬物 容積 代謝 度 対 象 薬品 排出 度等 あ られる 中 れ れ 薬品 吸 _Absorption Distribution 代謝(Metabolism) ^排泄(Excretion) ^{関 る挙動 特 頭文 を} ADME ^{略称 れ 重要視 れ}

全容 解明 多く 試験 行 われる₍₁₎    

片 効率的 薬物送 クケゾヘを実現 安全 最適 治療効果を提供 る れら 情報を組

合わ 望 い  _PK/PD(薬物動態学_/薬力学₎ 結果を予測 製剤設計 必要 る 複雑

解析を行 う カンヌュヴシヴクプュヤヴクョン 利用 れ れ れ 化合物を効果的 製剤

構築 る 重要 ケゾセハ る 曓 究 扱う対象 最 簡便 採用 度 高い薬物送 方

法 経口製剤 ある 投 れ 薬品 消化管 中を通過 る間 溶解 適当 領域

い 体内 吸 れる 溶解 過程 純 あれ 問題 極 クンハャ る ある

実 複雑 要素を考え合わ れ ら い 通常 錠剤やィハコャ い 考え る

々 う 薬品をカセハ₁杯 水 共 服用 る 製剤 包 れ 原薬 _API 食 を通過 胃 入る 胃内 _pH 通常酸性 ある 酸性 高い溶解度を持 塩基性化合物 多く カセハ₁

杯 水 溶解 る 酸性 い溶解度を持 酸性化合物 溶解 い 胃 通常

薬物 ん 吸 れ い 考えられ いる 原因 胃壁 表面積 腸管 大

く い あ られる 従 胃 運動 助 られ 破 れ 或い 溶解 薬品 十 指腸

送られる 十 指腸 胃より _pH  昇 _pH4前 る 溶解 いる化合物 吸

れる場合 多い 問題 吸 腸管 皮細胞 ら構 れる を通過 れ い い ろ

ある 細胞 間隙 ら移動 る経路 考えられる 通常 細胞間 密着 堅固 壁を形

り 経路 ら 吸 般 少 い れ いる 最 流入 起 る 細胞膜自体を通過 細胞

内を経 逆側 空間 移送 れるャヴダ ある 細胞膜 モン脂質 ら いる

物質 選択的 透過 い 化合物 水 或い 胃液 溶解 いる時 構 _pH よ

゜アン型 く 子型 ネァヴヘを る 細胞膜を通過 る 主 子型 ある 多く

塩基性化合物   _pH4 付近 適度 溶解度 子型含暼量を保持 る 十 指腸 吸 れや

い ある 化合物 ら 胃腸管を ん 腸 入る 環境 変化 くる 腸   _pH  更

高く 中性 近 く 食物 栄養を吸 る る 突起 広い表面積を提供 る

吸 機会 多く る 逆 化合物 共 いる水 吸 れやい を意味 胃

ら距 れる れ 水 減少 いく 塩基性化合物 _pH中性環境 水溶液 溶解度 減

少 いる 溶解度 減少 固形 析出 る 細胞膜を透過 くく る ら

腸 化合物を吸 る く る 膜透過性 い化合物や徐放製剤 必然的 腸

る吸 を狙 開発 れる 時間 共 化合物 移動 遭遇 る環境を想定

必要 吸 をタギ゜ン 製剤開発 行 われる₍₂₎    

片 薬品開発 い 実験室ヤパャ 究 前臨床試験 行 われ 動物 い 薬効

や 効果及 対象 薬品   _ADME 試験 行 われる 結果 基 い 臨床試験 実施計画

作 れ 通常 健常人 い 様 試験 行 われる 健常人 試験 い 安全性 検討 れ

開発 対象 ある疾患 罹患 いる少数 被験者 る臨床試験 続行 れ 続い ら 多

く 症例 い 究 続く る₍₃₎ う 臨床開発 捗 合わ 製剤開発 行 われ

る 製剤 実験室ヤパャ い 動物 健常人 タヴシ 基 い シ゜ヘモヴ 究を

最終的 患者 対 最 安全 暼効 販製剤を完 る必要 ある 開発を効率的

る 得られ くるタヴシを用い 患者 対象 薬品を投 製剤或い 結果

血中濃度 挙動をクプュヤヴクョン よ 予測 る必要 ある う 背晙 ら 健常人

患 者 比 較 い 胃 腸 管 内 を 移 動 る 経 口 投 薬 品 通 過 度 ペ タ ャ 必 要 可 あ る (1,4,5)  

片 ナダ 消化管通過 度 実質的 個人間 差 大 い 知られ り れ ペタャ

点 い 議論を る 広く知られ いるよう 消化管内 通過 度 胃や腸

蠕動運動や栄養 摂 歴等 複雑 生理学的 因子 より様々 響を る ら 言え 疾患

等 よ 通過 度 変化 得るわ 薬品 開発過程 う 因子 い 考慮を 薬

物動態 クプュヤヴクョンを行 う 計算 入れる 非常 暼用 ある 考えられる

ら通過 度 個人間 トメ 関 る正確 予測 薬品 吸 機構 複雑 相 般的

大変 い 理解 れ いる 例え 痢 よ 消化管内 通過時間 変化 る 考えられる

痢 症状 ある人 健常人 間 通過時間 関 れくらい い ある いう統計的

情報を え くれるペタャ よう ペタャ あれ 特定 疾患 罹患 い

る場合 薬品 吸 胃腸管 よう 起 いる を推測 る あ 暼用 ある

期待 れる ₁－₁    

片 _OCTTを測定 る手法 複数知られ いる 曓 究 う メェゼュヴケ水素呼気測定試験 よる

究を対象 解析を行 試験 メェゼュヴケ ナダ 解ン吸 い 糖 を経口

投 る 大腸 到 時点 微生物 より代謝を 発生 る水素イケを呼気キンハモ

ンエ 測定 る よ 消化管通過 度を検出 る方法 ある 非侵襲性 あり 検出 安価ン

簡便 行える 報告 れ いる_OCTT 評価方法 中 最 論文数 多い    

片 メェゼュヴケ水素呼気測定試験 _LHBT 試験 い いく 重要 試験条件 結果 響

を える 考えられる 基質 あるメェゼュヴケ 量 ら メェゼュヴケ 時 摂 る

スゟ゜キヴ 水 量 盲腸 る細菌 よ 解 れ メェゼュヴケ ら放出 れ

る水素 検出ヤパャ ある れら 因子 い 過去 少数 被験者を用い 響を統計学的

検討 例 報告 れ いる_(6–8) 曓 究 ベシ゚ヂモクケ 最初 ケゾセハ 問題 関

より多く 個人ヤパャ タヴシを基 る より ら 統計学的 信 性 高い解析を行 う

ある 続い 結果をふ え 目的 ある疾患等 身体的 変化 _OCTT える 響を絶食時

摂食時 れ れ ォヴケ 場合 い 評価を行 食 暼無 検討 理 行

究 い _OCTT 対 る顕著 響を持 示唆 れ いる ある_(9–11)  

個人ヤパャ タヴシを用い ベシ゚ヂモクケ ト゜゚ケ₍₁₂₎ 面 ら 精度₍₁₃₎ 点 ら言 最 基

曓的 手法 ある₍₁₄₎ う 手法を用いる よ _OCTT れ れ 報告 る 均値

い れ れ タヴシを う゚ハュヴス 得 い知見 得られる

期待 る 究 _OCTT を測定 過去 学得論文 ら絶食時 ₅₉₈ 人 摂食時

494^{人 計}1092^{人 る個人ヤパャ タヴシを体系的 集}    

片 _OCTT 統計ペタャ 構築 あ 混合ペタャを用い 疾患等 響を評価 る 固定効果

究間 変動 いを 明 る 曑知 因子 関 を考慮 る 変量効果 両者を解析対象

続い 疾患や食 情報を基 _OCTTを予測 るペタャを構築 れら 薬物動態 クプ

ュヤヴクョンを通 製剤 最適化 役立 新 い 薬品 処方タギ゜ン 暼用 ある を

示 を試 解析 以 ₄条件 ペタャ ある  

第₁ケゾヴグ 健常人 絶食時 ペタャ 

第₂ケゾヴグ 絶食時 疾病等 身体状況 変化 い ペタャ  第₃ケゾヴグ 健常人 摂食時 ペタャ 

第₄ケゾヴグ 摂食時 疾病等 身体状況 変化 い ペタャ   

1^－1：消化管内通過時間測定 意義   

薬 品 服 用

消化管内の通過速度

製剤 崩壊ヷ溶解し いく

溶解した 薬品の

消化管膜通過速度

み けの吸 速度

血中濃度ヷ薬効ヷ有 害作用 映

臨床試験 研究

 ^{薬物の物性 よ 規定さ}

 培養した腸管ㄥ皮細胞を用いた速度試験

 ^{臨床試験 よ 生物学的利用能算出}

消化管の運動

ヷ適正 薬物動態の把握

ヷ製剤設計

ヷ治療/投与計画

^{神経ヷ生理活性物質} よ 複雑 制御

^{大 い個人差}

^{口 - 盲腸通過時間 OCTT の}

メ タ アナリシス よ 解析

シ ミ ュ レ ヸション

消化管通過時間測定の意義

消 化 管 内 移動速度を定 義す よいモ デル い

－ 片 既 関連 究   

胃腸管通過時間 ペタャ 

片 _Yu ら₍₁₅₎ 胃腸管をいく カンドヴダベンダ り 微 方程式を組 合わ る よ 薬物動態を数学的 出 ハュエメヘ ある GastroPLUS™ ^{を提唱 彼ら 用い 消化管内通過} 度 ₄₀₀人 腸通過時間タヴシ 均値 ある固定値₁₉₉ を利用 方 _Willmann ら₍₁₆₎  メ

セダ ネゟテヴャヤセチを経口投 色素 消化管内 経時的 移動を定量 る よ 通

過 度 ペタャを提唱 彼ら ペタャを 張 ナダ 適用 _PK‐Sim®ハュエメヘを作

れら ハュエメヘ 販 れ れ れ 薬品 血中動態 クプュヤヴクョン 応用 れ いる優れ

ペタャ ある 両ハュエメヘ 現実 薬品開発 い 利用 れ いる クプュヤヴクョン 変

動要因 い 根 弱い  

OCTT ^{いろいろ 測定方法} 

片 曓 究 り る_LHBT 試験 クンスエメネ゛ヴ法  _(17), 磁気ブヴィヴ法  ₍₁₈₎  く ₂種 類 ゚゜ソダヴハ メパャ [13C,  15  N]^ゞヤ゜チ‐^{メェダヴケを基質 用い 呼気試験}(19)^{等 用}

いられ いる ゚゜ソダヴハ 定 放射線を浴 る ら近 モケェ 強調 れ り 高い 度

使用 い 磁気ブヴィヴ法 測定機器 設置 ヅセェ る 考えられる ブヴィヴを短時

間 ゜ンシヴトャ 直接ペッシヴ る 今 晘及 る可能性 ある 思われる  

LHBT^試験 メェゼュヴケ水素呼気測定試験  

片 メェゼュヴケ ナダ 消化酵素 より 解を 吸 れ いッ糖 ある_{(20) LHBT} 試験

メェゼュヴケを経口摂 胃腸管 中を移動 大腸 到 るトェゾモ゚

よ メェゼュヴケ 代謝を 発生 る水素を定量 る より 個人 胃腸管内 移動 度を

計測 る試験 ある 従 腸内 細菌 異常増殖 起 いる被験者 ら 正確 _OCTT 測定 い いう限界 ある_{(21) 2009} ュヴブ 開催 れ カンコンキケ会議  ₍₂₂₎ い _, LHBT試験

よ _OCTTを測定 る 害 特 メェゼュヴケを液体食 共 投 大 変動 い

再現性 ある 指摘 れ いる  

LHBT^{試験 よる}OCTT ^{設定 目} 

片 試験方法 曓 究 りあ メェゼュヴケ量 スゟ゜キヴ ある水 量 測定対象 ある水

素濃度基準 試験時 姿勢₍₁₁₎ン口腔内滅菌操作 暼無 い 選択肢 考えられ 従 明因

子 候補 あ られる 被験者 背晙 調 られ いる因子 女性 暻経周期 齢

性 居 国 栄養摂 歴 著者ト゜゚ケ等 ある れら い 過去 論文 い 明記 れ

い い場合 多く 曓 究 解析対象 今 _OCTT 究 い れら 因子

い 検討 必要 る 考えられる  

メェゼュヴケ量ンスゟ゜キヴ 水 量 浸透  

片 メ ェ ゼ ュ ヴ ケ 吸 れ い 胃 腸 管 内 外 浸 透 差 を 生 水 を 引 よ

OCTT^{を短縮 る メェゼュヴケを用い 方法} クンスエメネ゛ヴを用い 場合 値 差 生

る 報告 れ いる_{(23) Diggory} ら₍₈₎ 過去   _LHBT 試験 い メェゼュヴケ量 投 液 浸透 OCTT ^{関係を調 れ れ}500 1000 2000  mOsm/kg  ^{メェゼュヴケ溶液を投 得られ}

OCTT ^{い い 検討 タヴシ 均値 散 投 群 間 暼意差 認}

報告 い 浸透 を 定 1000  mOsm/kg ^{投 メェゼュヴケ量を}5 10 15  g ^変え 様 試験を 場合 _OCTT メェゼュヴケ 量 増える 従 短く り 線形性 関係 見られ Diggory ^ら(8) ^{摂 メェゼュヴケ溶液 浸透 差 あ 空腸 部 い 水 流入 る}

より急激 適当 浸透 調整 れる _OCTT 響 い 推測 方 メェゼュヴケ 量

多少 腸内 浸透 差を作り出 よ 通過時間 響 る 考え  

OCTT^{を規定 る水素ヤパャ} 

片 基質 あるメェゼュヴケ 盲腸 到着 る る細菌 よ メェゼュヴケ 解 れ

水素 発生 る 予 被験者 呼気 水素イケ 基底ヤパャを測定 パヴケメ゜ンより

れくらい 水素 昇 あれ 到 いう 定を る 問題 ある 従 基準水素濃

度 高く る _OCTT 長く る 予想 れる 濃度 昇水素濃度ヤパャ _OCTT える

響 い 調 られ ₍₂₄₎ 究 定基準 水素濃度 増加 る _OCTT 長く る 結論付

いる    

OCTT ^変化 

片 例え 疾患 る 妊娠を る い よう 身体 状態 変化 _OCTT 変化 られる

い 多く 報告 ある う 変化 便秘 糖 病 過敏性腸症候群 胆石症 ェュヴン

病 肥 痢 妊娠 全身性硬化症等 あ られる  

片 _μ‐アヌア゜チ 容体゚ガッケダ_/゚ンシガッケダ 抗菌剤 チヴドプン  _D2  容体゚ガッケダ

゚チヤヂモン _α2  容体゚ガッケダ コュダッン _5‐HT4  容体゚ガッケダ ヘケィモン 容体゚ンシガ

ッケダ等 薬品 投 よ _OCTT 変化 る い 報告 ある₍₂₅₎  

OCTT ^{対 る食 響} 

片 経口 薬品 吸 様式 ら薬物動態ン薬力学 る適 クプュヤヴクョンを行 う

胃腸管内 物質通過 度を把握 れ ら い 様々 製剤を用い 通過時間 測定

行 われ 報告 れ いる 特 通過時間 食 響 い   Follonier ^ら(26) ^{食 ィュモヴ}

量 胃排出時間ン 腸通過時間 い 数多く 論文をヤニュヴ 考察 いる 固形製剤を用

い 場合 絶食時 胃排出時間 ₃₀ ら₁₃₂ 腸通過時間 ₁₆₂ ら₂₈₈ 値 方摂食時 胃排出時間 ₆₆ ら₁₄₄₀ 腸通過時間 ₆₁ ら_{270 (}全 均値₎ 記載 れ いる

報告 錠剤を服用 時 絶食時 摂食時 腸通過時間 ₂₀₀ 前 れ いる₍₉₎

時錠剤服用 _{45 513kcal}  標準的 朝食を摂る 腸通過時間 ₁₄₀ 短縮 れ

製剤 用いられる賦形剤 響 る いう議論 ある₍₂₇₎  

片 食 内容₍固形食ン流動食₎ 主 胃排出時間 響 _OCTT 響を える可能性 示

唆 れ いる_(28,29)    

れ 究 曑検討 あ 課題 要約 

1) ^{胃腸管通過時間 ペタャ い}  

片 ナダ臨床試験 基 群内ン群間変動因子を 映 統計ペタャ 報告 れ い い 胃腸管通過

時間 評価手段 _OCTT 測定 あり れ _LHBT試験 よ 簡便 れる 試

験 変動を考慮 健常児 比較 病態時 胃腸管通過時間 変化 検出 る う

い 試験 性格 伴われる大 変動 評価 れ い い  

2) LHBT^試験 

片 試験 _OCTT 測定 い 利用 れる 主要 試験設定 目 あるメェゼュヴケ量ンスゟ゜キ

ヴ 水 量 浸透 ン_OCTTを規定 る水素ヤパャ い ハュダカャ 多様 統 れ ら

試験 変動を考慮 入れ 結果 評価 行 われ い い 帰結 試験間 結果

比較や れ 基 く 薬品 使用 応用 究 十 い 試験時 待機姿勢や口腔内滅菌

操作 暼無 女性 暻経周期 齢 性 居 国 栄養摂 歴 著者ト゜゚ケ等 様々 因子 試験

結果 対 る定量的関 い 曑検討 ある  

3) ^{病態等 る}OCTT ^{変化及 れ 対 る食 響} 

片 様々 疾患等 身体的変化 起 胃腸管内通過時間 うい ォヴケ れくらい 響を

る いう問題 い 整理 れ い い 食 を摂 通過時間 摂食時

比較 変化 る う れ 食 内容やィュモヴ よ う 或い 病気 よ

食 響 や 差 ある う い 変動要因を含 議論 待 れ いる  

曓 究 目的 

1) ^{胃腸管通過時間 ペタャ い}  

片 ナダ臨床試験 基 群内ン群間変動因子を 映 胃腸管通過時間ペタャを構築 る 解析対象

簡便 採用 度 高く 論文報告数 多いメェゼュヴケを利用 _OCTT る 過去 報告

れ 論文を精査 個人タヴシを 集 ベシ゚ヂモクケ よ 解析 る より れ れ

報告 群内ン群間 変動要因 い 考察 る   2) LHBT^試験 

片 _OCTT 測定手法 ある  _LHBT試験 い 主要 試験設定 目 あるメェゼュヴケ量ン スゟ゜キヴ 水 量 浸透 ン_OCTT を規定 る水素ヤパャを評価 異 る条件 基 い 報告 れ いる結果 い 比較を行 う  

3) ^{病態等 る}OCTT ^{変化及 れ 対 る食 響} 

片 _LHBT 試験 作 ペタャ 病態等 身体的 変化 食 要因を付 加え ペタャを構築 る

れ 基 様々 疾患等 身体的変化 起 或い 食 胃腸管内通過時間 響を変動

要因 共 定量的 示 比較結果 基 薬品開発 究 る応用例 い 提唱

る                      

第 章片 資料 集   

方法 結果 

片 論文 集   PubMed 2011 7^{暻 日現 を利用} PRISMA ^声明(30) ^{基 い 行} ( 2^－1) 手法 メェゼュヴケ水素呼気ゾケダ _LHBT 試験 を用い り 英語 報告 れ いる文献 限定

集  

片 基曓ゥヴワヴチ _{lactulose clinical} 通過時間 oro‐c(a)ecal  transit‐time,  oro‐c(a)ecal  transit‐time, OCTT, oral‐c(a)ecal transit time, gastrointestinal transit time, mounth to c(a)ecum transit time, MCTT

組 合わ 更 hydrogen‐breath test transit time ^{組 合わ 検索}    

ゥヴワヴチ 検索 れ れ 組 合わ ナセダ 文献数を以 示  

基曓ゥヴワヴチ _{lactulose clinical} 組 合わ   oroc(a)ecal transit‐time      ^：35^報 

oroc(a)ecal‐transit‐time      ^：15^報  oro‐c(a)ecal transit‐time      ^：13^報 

OCTT      ^：17^報 

oral‐c(a)ecal transit time      ^：5^報  gastrointestinal transit time      ^：7^報  mouth‐to‐c(a)ecum transit‐time    ^：19^報  mouth‐to‐c(a)ecum‐transit‐time    ^：9^報 

MCTT      ^：1^報 

hydrogen‐breath‐test    transit‐time  ^：32 ^報 

う ヤニュヴ論文 引用文献₁₆報を加え 併 ₁₆₉報をモケダ゚セハ

文献 ら₂₃報を見出 重複を除い ₁₂₂報 い ら 検討を行 明ら _OCTT 測定

ゾヴブ い ナダ以外 通過時間 い 扱 いる 除外 ₉₃ 報 い 全文を精査

絶食時 文献 摂食時 文献 類 記載 ある被験者 情報をモケダ゚セハ 少数

ら子供 通過時間をゾヴブ いる文献 あ 子供 人 明ら 体格 い よる胃腸管

解剖学的 長 う 懸念 れ 人 タヴシ を対象 解析  

絶食時 _OCTT測定タヴシ 

片 ₂－₁ 示 スホヴダ 従 文献を選 個人タヴシ 記載 れ いる文献をヌセェ゚セハ

内容を精査 絶食時 通過時間を測定 いる論文を絞り ん タヴシ 記載 れ い ₁₀報

い 値を使用 記載値 く ハュセダ 示 あ ₂₁報 い タグシ

゜ギヴ Engauge,  ver4.1,  (31) ^{より通過時間を 値を解析 用い 最終的} 31^{文献 ら} 個人タヴシを解析 利用 ベシ゚ヂモクケ 用い 文献 概要 表₂－₁ 要約 繰り返 測定

を行 いる場合 最初 測定値 を解析対象 採用  

片 第 ₁ ケゾヴグ解析 い れら 文献 健常者 タヴシ を用い 解析を行 ら

第 ₂ ケゾヴグ 解析 い 疾患等 身体的変化を 被験者 タヴシを第 ケゾヴグ タヴシパヴ

ケ 追加 _SAS い 論文中 健常者群 試験群 試験 ェメケ 設定を 疾患等

被験者 特徴 以 通り あ  

片 胃腸管゚プュ゜チ症 ₁₂人 患者  ₍₃₂₎ 臨床的ン生化学的 吸 良 ある 示 れ り 痢や体重減少 脱力を持 コモ゚セェ病患者  ₍₃₃₎ 体重範 _{110–160 kg} ベタ゛゚ン値 _130 kg  肥 症患者  ₍₃₄₎  体重範 110–  165  kg ^{糖 病を罹患 い い}10^{人 肥 症患者}  (35)  ^病気 経過 臨床検査 高い汗 塩 濃度 基 い 診断 れ 嚢胞性線維症患者₍₃₆₎ 全 患者 再発性

肺 感 症や痰 産生 い 病歴 あ 糖 病患者 関 ゜ンケモン依 性 患者 タヴ

シを自 神経 害 暼無を 解析 ₍₃₇₎ 過敏性腸症候群  _(IBS)  タヴシ 病気 痢を伴 い ₁₆人 患者₍₃₈₎  内科 _IBS 診断 れ   ₁₀ 人 患者  ₍₃₉₎ を用い 者

ォヴケ 患者 痢 傾向 ある を述 い ₁₈ 人 結石症 患者 い 著者ら 超音波を

用い 結石 ある を確認 ₍₄₀₎ 曓 究 結石症 診断 れ 胆嚢 除を ₁₄ 人 患

者タヴシ い 試験 解析 含 報告 行 われ 究 結石症被験者 結

石症 歴 あ 胆嚢を 除 被験者 関係 い 人 あ 試験内 る交差性 生 妊娠女性 タヴシ 第₂期 期 或い 第₃期 女性 タヴシを用い   ₍₄₁₎  

摂食時 _OCTT測定タヴシ 

片 摂食時 通過時間を 究 いる論文 中 食 共 メェゼュヴケを投 いる試験 を扱

いる 絶食時 究 併 結果を記 いる論文 あ Staniforth ^{ら 報告}(11) ^を絶

食時ン摂食時両方 解析 採用 交差性 を念頭 置い 精査 れ れ 究 異 る

被験者 参加 いる を確認  

片 絶食時 究 関 る論文を選択 手 準 _2‐1 示 通り 論文 タヴシ記載 ある

6^{報 タグシ゜ギヴ エメネ ら 論文}10^{報 計}16^報を第3^{ケゾヴグ 第}4^{ケゾヴグ 解析}

供  

片 糖 病患者 _OCTT 計測 ₁₀ 以 ₁型糖 病 罹患 いる患者₂₀ よ 行 われ ₍₆₁₎

結石症 患者₈ 脂肪食 よ 結石 確認 れ 被験者 全員胆嚢除去 手術を

手術 前 い 究 参加 ₍₆₆₎ 従 結石症被験者群 胆嚢除去被験者群 間 対応

胆嚢除去被験者 タヴシ を解析 使用 Portincasa ^{ら 究}(67) ^過敏性腸 症候群患者 対象 あり ₁₀₀ 外来患者を対象 試験を行 過敏性腸症候群 診断   _ROMEII 

診断基準 則 行 われ 被験者 あり 診断基準 れ 異 り心理学的 側面や

生活 質 響 考慮 れ ある バペエュニン 産生異常を 遺伝疾患 あるβ_‐キメコ

プ゚ 究_{(68) 23}人 患者 _OCTTをメェゼュヴケを含 液体食を投 る よ 測定 Troncon ^{ら 報告}(71) ^{原虫感 症 あるクホヴイケ病患者}(13 ^人) OCTT ^{調 られ いる 患者}

血清学的 確認 臨床或い ヤンダオン診断 よ 胃腸管 異常 ある被験者 参加  

片 曓 究 以 報告結果を基 ベシ゚ヂモクケを 全 タヴシ 補遺 示  

2^－1^{片 曓 究 行 ベシ゚ヂモクケ 論文 集ネュヴスホヴダ} 

表_2‐1：第₃章 ベシ゚ヂモクケ タヴシを採用 文献 概要   

表_2‐2：第₄章 ベシ゚ヂモクケ タヴシを採用 文献 概要 

第 章片 絶食時 消化管内物質通過 度 解析   

絶食時 _OCTT い ₂段階 ベシ゚ヂモクケを行  

最初 第₁ケゾヴグ メェゼュヴケを用い _OCTT 測定条件 関 る 目 わ 摂

るメェゼュヴケ 量 スゟ゜キヴ メェゼュヴケ 時 飲ん 水 量 通過時間を規定 る

水素 昇ヤパャ い 健常人 試験 れ タヴシを用い 検討 評価手法を用い

論文 を扱う より 手法間 変動を最 限 抑え 質 高いベシ゚ヂモクケを行 う を目

指  

第₂ケゾヴグ い 疾患等 身体的 変化 _OCTT える 響 い 調 第₁ケゾヴグ 用

い タヴシ 加え 表_2‐1 示 論文 らタヴシを追加 解析を行  

－ 片 資料 方法   

片 般的 _OCTT 測定ハュダカャ 以 通り あ 健常 人を対象 前日夜 ら絶食 絶

食試験 メェゼュヴケ スゟ゜キヴ ある水 服用 呼気を経時的 キンハ

モンエ 水素濃度を測定を行 試験結果 る 腸通過時間 定義 パヴケメ゜ン ら

定 水素濃度ヤパャ 昇 よ 定  

身体的 変化 ある被験者 絶食時 _OCTT測定タヴシ 

片 健常人 絶食時 タヴシを採用 論文 う 疾患や身体的変化を 被験者を扱 ₁₀報 タヴ

シをケゾヴグ₁ タヴシ 加え 解析を行  

片  

線形混合ペタャを用い ベシ゚ヂモクケ 

片 最初 第₁段階 メェゼュヴケを用い _OCTT 測定条件 関 る 目 わ 摂 るメ

ェゼュヴケ 量 スゟ゜キヴ メェゼュヴケ 時 飲ん 水 量 通過時間を規定 る 水

素 昇ヤパャ い 健常人 い 試験 れ タヴシを用い 検討 タヴシ ₃₁文献 ら 集

個々 文献 被験者数 ₆人 ら₃₂人 様々 あり 全部 ₄₄₇人 健常人タヴシを解析  

片 曓 究 過去 複数 究報告より 集 個人ヤパャ タヴシを用い 個人タヴシを含

統計ペタャ 適応 る 特徴 ある _OCTT 関 行 究 タヴシ 線形性_(4,6) 正規性

(15,70) ^{基 い 報告 れ いる れ ら 線形混合ペタャを用い 解析を行}  

－ 片 第 ケゾヴグペタャ 

Y μ α β^′x       ^[1]  Yij   ^{ンンン 応答変数} i:^人 j:^試験   m^ンンンン  yij ^{全 均} 

αj^{ンンンン試験}  j  ^{変量効果片}   α_j ^～  N(0,τ₁²)  β’ ^ンンン  LHBT ^{試験条件 効果} 

xj^{ンンン    LHBT 試験条件 規定 れるパェシヴ} 

ij^{ンンン   誤差片 片} ij   ^～  N(0,σ1 2₎ 

片 統計学的暼意差 定 険率_5% 行 計算 _REML法 より ェメケケゾヴダベンダ より

ィゾガモヴ変数 試験 を指定 計算 試験 い 曓 究 目的 あるベシ

゚ヂモクケ い 試験水準毎 値自体 焦点を当 るわ く _OCTT 標曓群 ある いう

置付 ある 変量効果要因を指定 ペタャ 残差 い ハュセダ 正規

ら れ い い を確認 全 解析   _SAS トヴグョン  _9.2 を用い  

片 結果 応答変数 固定効果 線形性 い 妥当性を検討 る テンドメベダモセ

ェ 回帰ペタャ ある 般化加法ペタャ _PROC GAM を用い 感度 析を行 滑化 手法 い   _LOESS法 滑化ケハメ゜ン法 両者を試  

－ 片 第 ケゾヴグペタャ 解析結果   

第 ペタャ 明変数 解析 

片 表_3‐1 結果を示 健常人 変量ペタャ メェゼュヴケ量ンスゟ゜キヴ 量ン検出水素ヤパャを

明変数 投入 暼意 _p<0.05 寄 変数 メェゼュヴケ量 あ 解析 メェ

ゼュヴケ _{1 2} を含 ペタャ 解析 メェゼュヴケ _{1 2 3} を含 ペタ

ャ 解析 ペタャ 暼意 寄 る メェゼュヴケ を 明変

数 持 ペタャ 解析 い 計算 以 通り 結果を得 タヴシ 損値

解析 解析 自 度 異 解析 ～ い 自 度 比較 る

解析_{4 AIC} 最 く 最適 ペタャ ある 示 れ 検討 メェゼ

ュヴケ量 ₁₀ｇ ら₂₆ｇ 範 ある 注意 る 必要 ある    

OCTT ( )    =    125.2    –    3.3    ×  ^{メェゼュヴケ量} (g) 

      ^{片 片 片 片 片} (^{メェゼュヴケ量} 10~26^ｇ)   

片 方 メェゼュヴケ量を 明変数 カンダュヴャ群ペタャをテンドメベダモセェ 般加法ペタ

ャ _loess法ンケハメ゜ン法 検討 ろ メェゼュヴケ量 暼意 明変数 り メェゼュヴ

ケ量 _OCTT 間 線形性を裏付 る結果 得られ 補遺₂    

－ 片 第 ケゾヴグペタャ 考察   

OCTT ^{メェゼュヴケ量投 量 間 線形性 立 メェゼュヴケ量 増加 る} OCTT ^{減少 る}

いう結果 メェゼュヴケ 吸 れ 消化管内を移動 浸透 差 より水を吸 る

消化管通過時間を短く る 過去 報告 れ いる_(19,35) 曓 究 ペタャ 知見 致

る メェゼュヴケを投 い時 _OCTT 結果 式 外挿値 ある メェゼュヴケを_0g く

よ ₁₂₅ 推定 る _LHBT法 メェゼュヴケを用い れ 測定 い 値を_LHBT

試験 より得る 可能 ある 健常人 絶食時 _OCTT 参考値 る 考えられる  

片 方 般化加法ペタャ よる感度 析 い メェゼュヴケ量 目的変数 _{OCTT RWOCTT}  

関係 線形性 関係 認 られ 線形混合ペタャ る線形性 解析結果 妥当性 確認

(^補遺 ) ^{第 ケゾヴグペタャ 健常人 通過時間 線形混合ペタャを基 構築を行}  

表_3‐1：第₁ケゾヴグペタャ 解析結果 

３－５ 第 ケゾヴグペタャ 

片 第 ケゾヴグ れ _OCTT 響 検討 れ いる疾患等 身体的変化 い 線形ペタ

ャ 基 い ベシ゚ヂモクケ よ 解析を行 様々 身体的条件 変化 よ _OCTT 響を

る れ 報告 れ いる 曓 究 _LHBT試験を採用 いる論文 を解析対象

曓 究 第 ₁ ケゾヴグ 解析 用い 健常人 タヴシ 加え ゚プュ゜チ症_, コモ゚セェ病_, 肥 _,  嚢胞性線維症_, 糖 病_, 過敏性腸症候群_, 結石症 患者_, 結石症 胆嚢 除を行 被験者 妊娠中

女性 併 ₁₅₁人 タヴシを含 解析  

片 ベシ゚ヂモクケ 第₂ケゾヴグ 絶食時 い 疾患等 身体的変化 _OCTT える 響を評価 る

ある 従 う 変化 関 る固定効果 をペタャ_[1] 追加  

Y μ α β^′x ^′z       ^[2] 

Yij   ^{ンンン 応答変数} i:^人 j:^試験  

^{ンンンン    yij 全 均} 

αj^{ンンンン 試験}  j  ^{変量効果片}   αj ^～  N ( 0,τ2 2₎ 

β’ ^ンンン    LHBT^{試験条件 効果} 

Xj^ンンン      LHBT^{試験条件 規定 れるパェシヴ} 

’^{ンンン   片 疾患等 身体変化 効果} 

Zj^{ンンン     疾患等 身体変化 規定 れるパェシヴ} 

ij^{ンンン       誤差片 片} ij   ^～  N ( 0,σ2 2₎ 

片 解析 第₁ケゾヴグ 様 行 明因子 メェゼュヴケ量 身体変化因子を加え ェメケケ

ゾヴダベンダ よりィゾガモヴ変数 試験 身体変化因子 を指定 計算 試

験 い メンジヘ効果要因を指定  

－ 片 第 ケゾヴグペタャ 解析結果 考察   

片 結果 表_2‐3 示 線形混合ペタャ よ メェゼュヴケ量以外 様々 身体的変化 暼意 明

因子 ある 明ら 結石症 い 暼意差 認 られ 表_2‐4 健常人 ₀

対 相対的 _OCTTを_90%信 間 よ 示 れ よ れ れ 因子 _OCTT え

る 響 い 視覚的 比較 る 過敏性腸症候群 患者タヴシ _OCTT 健常人 比較 短く

嚢胞性線維症やコモ゚セェ病 い 健常人より 均値 ₁₀₀ 以 長い傾向 あ

タヴシ 変動 関 嚢胞性線維症 糖 病 ゚プュ゜チ症 い 健常人より 大 く 通過時間

広く いる 考えられ  

片 片 結果 利用法 例え 嚢胞性線維症 罹患 いる患者 糖 病を併発 いる場合

表_2‐3を参照 る _OCTT 推定 均値 両者 推定値を加算 338.8 min (124.5+214.3) ^{り れ} 健常人より   214.3 min (160.0+54.3) ^{長い計算 る 実 病態 複雑 あり 純 加算 よる消}

化管通過 度 予測値 精度 必 高く い 考えられる う 予測を行 う よ

OCTT ^{変化 る可能性や 響 対 予 対策を行 う 重要 あろう}  

表_3‐2：第₂ケゾヴグペタャ 解析結果 

3‐1^{：疾患 身体的変化 よる絶食時} OCTT^{予測値 い} 

第 章片 摂食時 る健常人 消化管内物質通過 度 解析 

片 経口 薬品 服用 定期的 時間 服用 る 服用を忘れ い 等 カンハメ゜゚ン

ケ要因を考え 食 服用を指定 る場合 多い 従 絶食時 ペタャ以 _OCTT い 摂

食時 ペタャ 重要 ある _LHBT 試験を用い _OCTT を測定 り 個人タヴシ

れる₁₆文献 タヴシを用い 第₂章 様 線形混合ペタャ よる解析を行    

－ 片 第 ケゾヴグペタャ 

片 曓解析 い ₁試験あ り 被験者 ₇人～₁₀₀人 あり 明変数 絶食時ペタャ よ

う メェゼュヴケ量ン投 水 量 検出水素ヤパャを検討 ら 摂食時ペタャ 食 を摂

る いう要因 加わる ら 食 内容 固形食 流動食 食 ィュモヴ量 い

目 加え 検討を行  

Yij = μ + αj + β’Xj +  ’Bj +  ij      [3]   

Yij   ^{ンンン 応答変数} i:^人 j:^試験  

^{ンンンン    yij 全 均} 

αj^{ンンンン   試験}  j  ^{変量効果片}   αj ^～  N(0,τ3 2₎ 

β’ ^ンンン    LHBT^{験条件 効果} 

Xj^ンンン      LHBT^{試験条件 規定 れるパェシヴ} 

’ ^{ンンン   食 効果} 

B_j ^{ンンン   食 効果 規定 れるパェシヴ} 

ij^{ンンン     誤差片 片} ij   ^～  N(0,σ3 2₎ 

－ 片 第 ケゾヴグペタャ 解析結果   

片 表_4‐2 解析結果を示 解析 第 ケゾヴグ 様 メェゼュヴケ量 スゟ゜キヴ ある水

量 _OCTT を規定 る_ppmヤパャ 水素 昇量を 明因子 混合線形ペタャ 解析を行

SAS  ^{設定 第 ケゾヴグ 全く 様 解析 結果 れら う 明因子 ペタ}

ャ 暼意 認 られ 方 解析 食 共 メェゼュヴケを投 場合 食

内容 液体食ン固体食 及 ィュモヴ量を 明因子 投入 混合ペタャ よる解析を行

1 kcal = 4.1868 kJ ^{シンドェ質} 1g ^{あ り}4kcal ^脂肪 1g^{あ り}  9kcal  ^計算

入力  

解析 結果 表_4‐1 示 通り 食 内容 ィュモヴ量 共 暼意 明変数 ら  

－ 片 第 ケゾヴグペタャ 結果考察 

片 絶食時 場合 異 り メェゼュヴケ量 暼意 明因子 ら 値 第 ケゾヴ

グペタャより 短時間 り 強い食 響 よ _OCTT 加 れ メェゼュヴケ 響

失われ いる 推察 れる  

表_4‐1: 摂食時_OCTT 第四ペタャ 明因子 響 

－ 片 第 ケゾヴグペタャ   

片 第 ケゾヴグペタャ 暼意 ペタャを得る 摂食時 い 健常人 疾患患

者 _OCTT 差 ある 指摘 れ いる(59, 64, 65, 66, 69) ^{第 ケゾヴグペタャ 様 疾患}

身体的変化を因子 追加 解析を行 検討 対象 糖 病 腸過敏症候群 クホヴイケ

病  β_‐キメコプ゚ バペエュニン異常症 各患者及 胆石症 胆嚢 除を行 被験者 ある    

Yij = μ + αj +  ’zj+  ’Bj +  ij      [4]   

Yij   ^{ンンン 応答変数} i:^人 j:^試験  

^{ンンンン    yij 全 均} 

αj^{ンンンン 試験}  j  ^{変量効果片}   αj ^～  N(0,τ4 2₎ 

’ ^{ンンン   身体 変化効果} 

zj ^{ンンン   身体 変化効果 規定 れるパェシヴ} 

’ ^{ンンン   食 効果} 

Bj ^{ンンン   食 効果 規定 れるパェシヴ} 

ij^{ンンン     誤差片 片} ij   ^～  N(0,σ4 2₎ 

－ 片 第 ケゾヴグペタャ 解析結果 

片 結果を表_4‐3 示 第 ケゾヴグペタャ 食 効果 暼意 因子 ら

暼意 り 健常人 口胃腸通過時間 推定値 ₁₀₄ 各疾患ン身体状況 変化 い

因子 推定値 健常人より長時間 値 特 糖 病 過敏性腸症候群 被験者 推定

値 健常人より ₁ 時間以 長く 響 大 示 れ 胆嚢 除 被験者 推定値 暼意

ら _4‐1 れ れ 因子 推定値及 _90%信 間を 示  

－ 片 第 ケゾヴグペタャ 結果考察 

片 摂食時 い 試験条件 中 暼意 明因子を見出 健常人 疾患等

よる身体的変化を持 被験者 間 れ れ 因子 応 差 認 られ 従 メェゼュ

ヴケを用い _LBHT試験 摂食条件 暼用 ある 考えられる    

表_4‐2: 摂食時 る疾病患者 消化管内物質通過 度 解析 

4‐1^{：疾患状況 よる摂食時} OCTT^{予測値 い} 

健常人

胆嚢切除 結石症治療

糖尿病 過敏性腸症候群 シャヸガス病 β-サラセミア

推定値 0 29.7 82.4 67.4 35.5 32.8

ㄥ限値 25 60.1 108 77.3 60.9 49.6

ㄦ限値 -25.0 -0.80 56.5 57.6 10.2 16.0

-40 -20 0 20 40 60 80 100 120

疾 患 ヷ 身 体状 況の影響 90 %信頼 間

相対OCTT (分)

第 章片 総合考察   

消化管内通過時間をメェゼュヴケを 明因子 る変量ペタャを構築 ベシ゚ヂモクケ よ タヴシ

を解析 結果 種々 疾病 経口投 物質 消化管内通過時間 暼意 響を える 明ら

－ 片 _LHBT試験 関 る考察 

片 曓 究 絶食時ペタャ メェゼュヴケ量を 明変数 含 混合ペタャを提案 _LHBT 試験を解析

対象 選ん 行 究報告 数 多く _OCTTを測定 る あ 最 般的 臨床診断試験 あ

る 考えられ ら ある らく_LHBT試験 簡便 安全性 理 あろう  

曓 究 結果 より _LHBT試験 変動要因を持 いる れ 絶食時 暼用 診断ゾケダ ある 示 れ 第₁ケゾヴグ ベシ゚ヂモクケ い _OCTT 試験間変動 推定値_(τ1

2₎ 

試験内変動 推定値_(σ1

2) ^{れ れ}112.0  1252.1  ^{あ 結果} ュヴブカンコンキケ会議 結論 わ  

LHBT^{試験 薬理学 究 い 実行可能 暼用 試験 ある 勧告 沿う ある}  

片 摂食時 _OCTT 絶食時 い 測定 基質 あるメェゼュヴケ量 暼意 明変数 ら

食 よる希釈 よる効果 考えられる  

片 メェゼュヴケ 関 _Diggory ら₍₈₎ 浸透 異 り 胃排出時間 響を える 期待 れ る₃種類 メェゼュヴケを用い _OCTT える胃排出時間タヴシ 変動 響より 腸通過時間タヴ

シ 方 時間 長く 寄 大 い可能性 い 論  

片 曓 究 い メェゼュヴケ量 _OCTT 間 暼意 直線関係 認 られ 浸透 関 ス

ゟ゜キヴ メェゼュヴケ 時摂 る水 量 ペタャ い 暼意 明変数 寄

ら _Diggory ら 究₍₈₎ よく 致 る結果 ら 曓 究 調査 論文

中 最 多く採用 れ い メェゼュヴケン水 量_100 mL中 10g 100 mOsm/kg ^{あり 彼ら 調}

範 ィトヴ れ い い 留意 る必要 ある  

－ 片 _OCTT い  

片 曓 究 過去 学論文 報告 れ いる個人ヤパャ タヴシを用い _OCTT ベシ゚ヂモクケを

行 タヴシ 変動 主 胃排出時間 腸通過時間 響を る る _OCTTを使

用 る 利点 両者を含 点 ある  

片 _OCTT測定中 被験者 姿勢 女性被験者 暻経周期 る い等 過去 論文 検討 れ い

う 因子 い ん 論文 情報 記載 れ ら 解析 能 あ 除外

様 被験者 齢や性 民族 著者ト゜゚ケ い 今回 究 解析  

片 健常人 _OCTTペタャ 食 暼無 暼意 明変数 認 られ 食 より胃排出時間

変化 る 広く知られ いる _OCTT 統計的差異 検出 興味深い  

  5‐1^{：食 及 身体状況 変化 よる}OCTT^{推定値 比較} 

片 絶食 摂食 疾患ペタャ 結果 比較を _5‐1 示 過敏性腸症候群 い 絶食時 摂食時

推定値 大 差 あ 疾患 い 症状 類 く長 診断 _OCTT 関連

い 議論 れ いる₍₇₂₎ 今回 疾患ペタャ 結果 少数 究 基 い 構築 ある

食 響 暼無 いうより 解析 用い 究 患者群 差異 来 る い 考え

られる 過敏性腸症候群を含 各疾患 統計学的 解析 い 最新 学的 知見 基 く

類 類群毎 十 被験者数を配置 試験 必要 ある 考えられ 今 課題 あろう  

片 過敏性腸症候群以外 疾患 い _OCTT 推定値 対 食 響 大 く く 暼意差 い

考えられる 統計ペタャ よる よう 知見 報告 れ ら 興味深い 現 準備を い

る胃排出時間ペタャ 比較検討 より 薬品 吸 挙動 るペタャ 構築を目指 い  

－ 片 ベシ゚ヂモクケ 手法 結果 い  

片 ベシ゚ヂモクケを用い 手法 より 疾患や 身体 関 るいろいろ 変化 _OCTT える

響を評価 う 響 い より正確 予測値を得る う 評価

限定的 因子を扱い 少人数 被験者 行 われ 究 得 い結果 ある ベシ゚ヂ

モクケ 暼効性 表面的 観察 れ い各 究間 変動 性質 程度 右 れる 例え 学

究 最 ベシ゚ヂモクケ 適用 れるォヴケ ある 考えられるメンジヘ化臨床試験 い 結

果 ある薬物効果 い 評価を比較 る 胃腸管内 る 薬品 吸 い れを理解

る 自体 簡 あろう 手法 い 簡便 方法 確立 れ いる 興味深い 第₂

ケゾヴグ ベシ゚ヂモクケ い _OCTT 試験間変動 推定値₍ペタャ_{(2) τ2}

2₎ 

107.1 ^{あり れ}

試験内変動 推定値_(σ2

2) ^ある  1316.3 ^{比較 る る い 確認 点 ら}

OCTT ^{変動を評価 る あ ベシ゚ヂモクケ手法を 入 る 妥当 ある いえる}  

片 片 表_5‐1 示 通り 推定 れ _OCTT 臨床試験間 散 絶食時 _OCTT 試験内 散 個体 差 相当 約_{10 1} 摂食時 試験内 散 ₂～₃倍程度 値 試験内 散 値 ₄種類

ペタャ い 程度 ある ら 摂食時_OCTT 解析 い ら 多く 要因を含

解析ン考察 る 必要 ある 推察 れる  

表_5‐1：各ペタャ 変量効果 比較 

片 今回 究 い 個人 特性値 齢 性 栄養摂 歴等 情報を得る

れ れ 個人ヤパャ タヴシ 食 や疾患等 身体的変化 い エャヴハ 特徴を

算出 る 曓 究 結果を各エャヴハ 均値ン変動を用い ベシ゚ヂモクケ結果 比較

る より 個人ヤパャ タヴシ 重要性 い 議論 る 今 課題 ある  

－ 片 薬品開発 応用 

片 薬品 開発過程 い う 変化を把握 投薬 る 薬人 _ADME る変化を考慮 入

れる 重要 ある 考えられる _OCTT 変化 る よ 薬品 吸 様式 変化 結

果 血中動態 生物学的利用能 暼効治療時間等 響を る 検討 クヂモア あろ

う  

片 曓 究 特定 身体的状態 ある集団 い _OCTT ペタャ よ 通過時間 推定 可能 ある

を示 過去 い う 綿密 統計学 基 い 調査 行 われ い い

第₁ケゾヴグ 解析 い 絶食時 健常人 _OCTTペタャ い 検討 ペタャ 応用

わ 第₂ケゾヴグ い 様々 健康状態 る_OCTT 推定値を計算 れ れ

疾患 状態 る論文ンタヴシ 数 限られ い 検出力 く 結果 般性 関

ら 症例を増や 検討 る必要 ある 考えられる  

片 曓 究 結果 特定 疾患 る 薬品 薬物動態 クプュヤヴクョン ら 生物学的 等性

試験 タギ゜ン等 役立 期待 れる  _(73,74) 製剤 観点 ら言え 経口 薬品 開発 い

重要 る 消化管 い よう 吸 れる いう点 ある 回答を得る

薬品 物理化学的 性質や いわゆる _ADME 呼 れる 吸 ン ン代謝ン排出 挙動を疾患状態

い 予測 る 重要 る 薬品 開発 多く 場合健常人 安全性試験 ら始 り い

適応疾患 患者 る臨床試験 ら 健常人 疾患状態 _OCTT いを 期 把握

゜ンハセダ 要素 共 クプュヤヴクョンを行 う より 薬品 適 製剤化 よりケ

ヘヴゲ る 期待 る 特 化合物 溶解度や膜透過性 く _BCSェメケ_II 溶解度

高膜透過性 やェメケ _IV 溶解度 膜透過性 類 れる場合や胃腸管 吸 部 狭く限定

れ いる場合 特 胃腸管内 通過 度 把握 重要 る 或い 徐放製剤 タギ゜ン い

効率的 薬物 放出時間 度を 御 治療効果 変動を抑 い場合 _OCTT 情報 暼用 あ

ろう₍₄₄₎  

片 方 生物学的 等性試験 タギ゜ン い  個人 製剤 く 試験群 製剤 相互作用や変動

を考慮 る必要 ある 薬物動態 変動 _OCTT 変動 ら ら れ 製剤 変動 よ 明 る

場合 _OCTT 変動を り入れ クプュヤヴクョン より適当 検出力を 生物学的 等性試験 キ ンハャキ゜ゲ 計画 可能 る 期待 る₍₇₅₎  

ら 胃腸管内 る様々 生理学的因子 響を える可能性 ある 薬品を服用 る場合₍₂₅₎

や健康 あ _OCTT 通常 範 外 値を る場合 響を把握 対処 る必要 ある 者

ォヴケ 個 化 療 る話題 ある _Hamburg ら₍₇₆₎  ネ゙ヴブカグゟテプェケ 観点 ら

薬品を個人向 ィケシブ゜ゲ る 診断ゾケダ 必要 ある 述 いる ある 薬品

作用機構 ら胃腸管内通過時間 響を える可能性 高い 考えられる場合 _LHBT試験 よう 診断

試験を _OCTT 臨床的 変化 る う を確認 る 可能 あろう 結果 考慮 必要

ある 断 れれ 薬品 薬理学的 作用機構を ら 追及 る _OCTT 関連 る情報を

参照 く ら い 薬物動態を効果的 適 個々 患者 合わ いく 当 う

情報 活用 必要 ある 思われる  

片 _OCTT 関 る情報 徐放製剤 タギ゜ンや膜透過性 い 薬品を高用量服用 る い よ

う 通過時間 吸 依 る可能性 高い場合 特 重要 ある れら 薬品 吸 い

消化管内 各領域 い 変化 る消化管壁 表面積や 場 る水 量 重要 寄 因子

ある 考えられ いる₍₇₇₎ 表面積 膜透過性 度 水 量 薬品 溶解性 れ れ 響を え る ら ある  

片 ら 薬品 食 服用 るよう 処方 れる 多い _OCTT 対 る食 響を調

る 重要 ある 食 暼無 よ _OCTT い 薬品 吸 差 生 る場合 服用 シ゜

プンエ 慎重 設定 れ れ ら い _FDA  製薬会社 薬品 薬物動態 関 る食

響を る臨床試験を開発 期 行 うよう求 いる₍₇₈₎    

片 以 例挙 よう _OCTT 経口 薬品 体内挙動 い 大 役割を果 り 薬品開発

様々 ケゾヴグ い 必要 可 ドメベヴシヴ ある  

－ 片 今 展望 

片 _OCTT時間 ペタャ 薬品 薬物動態や薬力学 クプュヤヴクョン 治療計画 い 重要 情報を

ら 期待 れる 曓 究 構築 ペタャを用い 具体的 薬品を用い 応用例を示

いく 胃腸管内通過時間 指標 ある胃 ら 排出時間 関 薬品化合物 吸

部消化管 ら始 る を考える 吸 度 変動 い 重要 響を える 推測 れる

胃排出時間 ペタャ 構築を準備 いる 胃腸管 部 全体 を統計ペタャ よ 把

握 個々 疾患や 治療 る吸 ペタャを提唱 いく予定 ある