薬学部・大学院薬学研究院

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薬を作るために役立つ新しい反応の開発

大学院薬学研究院・大学院生命科学院 教授

佐藤

さとう

美洋

よ し ひ ろ

(薬学部)

専門分野 : 有機合成化学,有機金属化学

研究のキーワード : 合成化学,触媒,反応,二酸化炭素,創薬

HP アドレス : http://www.pharm.hokudai.ac.jp/org/gouka01.html

何を目指しているのですか?

私たちの身の回りには様々な機能を持った有機化合物がたくさん存在し、私たちの生活 を豊かなものにしてくれています。また、医薬品のほとんども有機化合物です。有機化合 物の基本骨格は、炭素原子同士の結合(C—C結合)によって成り立っていますので、様々 な有機化合物を自由に作り出すためには、C—C結合を望みの場所で切断したり、結合させ たりする化学反応の開発が重要です。2010年、本学名誉教授の鈴木章先生がノーベル化学 賞を受賞されましたが、これは遷移金属の一つであるパラジウム(Pd)を触媒として用い、 医薬品を含む様々な有機化合物の合成に非常に有用なクロスカップリングという新しいC —C結合形成反応を開発された御業績によるものです。新しい反応を開発することは、特に 日進月歩の医療に対応し様々な医薬品を作り出すことが必要な薬学の研究領域にとっても 重要な研究テーマです。私たちの研究の中心は、様々な遷移金属触媒を利用したこれまで に知られていない新しいC—C結合形成反応の開発と、それらの反応を利用した生物活性化 合物の合成です。こ れまでに図1に示す ようなPdやRu(ル テニウム)などの遷 移金属触媒を利用し た新しい反応を開発 するとともに、実際 にそれらの反応を用 いて複雑な骨格を持 つ天然物等の合成に も成功しています。

どんな装置を使って、どんな実験をしているのですか?

遷移金属触媒の多くは空気中の酸素や湿気に不安定なため、グローブボックス(図2) という装置の中で取り扱います。グローブボックス内は希ガス(第18族元素)の一種であ るアルゴン(Ar)で充たされていて、常に酸素濃度1.0 ppm以下、H2O濃度0.6 ppm以下 (20℃)に保たれています。また、実験には原料や試薬を溶かすために有機溶媒が必要で

図1 Pd(パラジウム)触媒や Ru(ルテニウム)触媒を用いた新しい反応の開発と応用

出身高校:北海道函館中部高校 最終学歴:北海道大学大学院薬学研究科

医療/マテリアル

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すが、溶媒中の水や酸素も邪魔をします。そこで、有機溶媒精製装置(図3)も利用して います。この装置を通すと、蒸留などの特別な精製操作をしなくとも、コックをひねるだ けで無水、無酸素状態の有機溶媒をすぐに使用することができます。

次に何を目指しますか?

工業的に大量生産されている有機化合物の原料の大部分は石油由来の化学薬品です。皆 さんも御存じのように、原油の埋蔵量は限られていますので、今のままではいつかは医薬 品や機能性物質など有用な有機化合物が作れなくなってしまいます。一方、様々な場所で 使用された有機化合物はいろいろな過程を経て、最終的にはそのほとんどが二酸化炭素

(CO2)まで分解されます。このことが、大気中のCO2が増加していく原因にもなってい ます。したがって、植物が光合成によって様々な有機化合物を作り出しているように、私 たちがCO2を原料として有機化合物を作り出せるようになれば、本当の意味での炭素循環 (炭素資源のリサイクル)が可能となり、永続的に有機化合物を作り出すことができるよ うになるはずです。そういう観点から、最近私たちはCO2を炭素資源として有機化合物の 合成に利用するための反応の開発にも取り組んでいます(図4)。

図2 グローブボックス 図3 有機溶媒精製装置

図4 CO2を炭素資源として利用した有機合成—抗がん剤 Tamoxifen の合成とα−アミノ酸の合成

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脂質の多彩な役割

大学院薬学研究院・大学院生命科学院 教授

木原

きはら

章雄

あきお

(薬学部)

専門分野 : 生化学

研究のキーワード : 生活習慣病,創薬,脂質,生体膜,酵素

HP アドレス : http://www.pharm.hokudai.ac.jp/seika/index.html

何を目指しているのですか?

皆さん「脂質」と聞くと何をイメージしますか?おそらく「脂質」=「油」=メタボ・

生活習慣病ではないでしょうか。このように、脂質にはマイナスイメージがつきまとって

います。しかし、脂質とは本来「生体成分のうち、水に溶けないもの」と定義されるよう に非常に多彩な分子の総称であり、それぞれの脂質には固有の役割があって生体にとって 重要なものが殆どです(図1)。油や中性脂肪の主成分であるトリグリセリド(トリアシル グリセロール)は、脂質の1つにすぎません。そもそもトリグリセリドも過剰摂取・過剰 蓄積は体によくありませんが、本来はエネルギーの貯蔵体として重要です。

トリグリセリドの他に脂質にはどのようなものがあるのでしょうか。生物を少し習った 人なら、脂質が生体膜を作っているということも知っているでしょう。このような役割を 持つ脂質として、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、コレステロールがあります。また、 ステロイドホルモンも脂質の一種です。これらには男性ホルモンや女性ホルモン、副腎皮 質ホルモンが含まれます。さらに、皮膚の一番外側の角質層では脂質が層板の構造体を形 成していてバリア機能を発揮しています。このバリア機能が壊れると体の内側から水分が 蒸発し、体の外からの有害物質や病原菌に侵されてしまいます。この角質層の脂質の主成 分はセラミドという脂質です。

脂質は様々な創薬のターゲットにもなっています。脂質異常症の薬は簡単に思い浮かぶ と思いますが、一見脂質とは関連なさそうな疾患にも実は脂質が深く関与しています。例 えば、アラキドン酸(炭素数が20で不飽和結合が4つある脂肪酸)からはエイコサノイド と呼ばれる脂質が作られ、炎症や気管支喘息などに関わっています。この作用を抑える抗 炎症薬や気管支喘息治 療薬があります。アス ピリンはその1つで、 エイコサノイドの一種 であるプロスタグラン ジンの合成を抑えるこ とで炎症を鎮めます。 我々が研究しているス フィンゴシン1−リン 酸という脂質は免疫系 出身高校:広島学院高校 最終学歴:京都大学大学院理学研究科

くらしと健康

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で重要な働きをしていますが、この働きを利用した治療薬が最近薬として認可され、自己 免疫疾患である多発性硬化症という病気に有効です。

我々は脂質の新たな機能を探ったり、脂質の産生に関わる酵素・遺伝子を同定してその 脂質が体の中でどうやって作られているのかを明らかにしたりしています。このような研 究を通じてそれぞれの脂質がどういった病気と関わっているのかをつきとめ、治療薬開発 に結びつけたいと思っています。

どんな実験をしているのですか?

脂質は体の中で化学反応によって作られます。この反応は酵素によって触媒されます。 また、その酵素(タンパク質)は遺伝子によってコードされています。つまり、脂質を研 究するには遺伝子やタンパク質を扱うことが必要となってきます。我々はまず目的の脂質 を産生する遺伝子を同定します。その遺伝子を大腸菌や動物細胞に導入してその脂質を作 り出す酵素を大量発現させ、さらにその酵素を精製します。得られた酵素から目的の脂質 を作り出すことができます。あるいはその遺伝子が欠損したモデル生物を人工的に作りま す。例えば、図2にはElovl1という非常に長い脂肪酸の産生に関わる遺伝子が欠損したマ ウス(ノックアウトマウス)の写真を示し

ています。生体内には高校や大学では習わ ないような炭素数が30を超える脂肪酸が 存在します。このような脂肪酸は、皮膚の バリア機能、網膜機能、精子形成に重要で す。実際にElovl1ノックアウトマウスは生 後すぐに皮膚バリア異常により体内から水 分がどんどん失われて死んでしまいます。 我々はこのような遺伝子改変生物を作成し、 どのような異常が起きているかを調べるこ

とによって、その遺伝子の役割や病気との関連を明らかにしています。

我々はこのようにマウスを実験材料に使用していますが、目的によっては細胞(ヒトや マウス由来)や、最も単純な真核生物である酵母も用いています(図3)。それぞれには利 点と技術的な制約があるので、我々はこれらのモデル生物や様々な手法をうまく利用して、 これまで知られていなかった新しい脂質の機能を見出し、その脂質がどのように我々の健 康と病気に関わっているか調べています。

図2 遺伝子改変マウス

左は野生型マウス、右はElovl1遺伝子ノックアウトマウス。 右のマウスでは皮膚のバリア機能が低下しているので、 染色液で染まりやすくなっている。

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ナノサイズ船、細胞の宇宙を行く

大学院薬学研究院・大学院生命科学院 准教授

秋田

あきた

ひ で

たか

(薬学部)

専門分野 : 薬剤学

研究のキーワード : ナノテクノロジー,創薬,遺伝子治療,細胞内動態制御,イメージング

HP アドレス : http://www.pharm.hokudai.ac.jp/yakusetu/index.html

何を目指しているのですか?

薬をいかに効率よく体内に取り込ませ、また、どうやって患部まで届けるか。文字通り 「ドラッグ・デリバリー・システム(DDS)」と呼ばれる研究分野があります。注射など によって血液中に投与された薬物は、血液にのって体中を循環します。患部に届けば効果 につながりますが、逆に望まない部位に届いてしまうと副作用を引き起こしてしまいます。 薬を必要な場所(臓器)だけに必要な時間届けるための技術開発は、DDS研究の重要な課 題のひとつとなります。一方、現在の創薬研究の対象は、従来からの低分子化合物から、 タンパクや抗体、核酸や遺伝子などの高分子へと広がりを見せています。この時代の潮流 のなかで、DDS研究には、新たな技術が要求されています。細胞の中の、さらに特定の細 胞内小器官(オルガネラ)を標的化するための細胞内動態制御技術です。細胞内は、ミト コンドリアや小胞体などのオルガネラや、蛋白、RNA などの高分子が複雑に入り組んだ 「ミクロな宇宙(スペース)」を形成しているといっても過言ではありません。月面着陸と いう大きな夢を成し遂げた20世紀のアポロ計画に続き、目に見えないミクロな宇宙におい て自由に物質輸送を精密に制御する 細胞内動態制御は高分子を医薬とし て実用化する上で不可欠なテクノロ ジーであり、また、21世紀の最大の 技術革新の一つになると考えられま す(図1)。

特に、遺伝子治療の実現に向けて は、『くすり』としての外来遺伝子を その転写部位である核まで送達する 必要があります。その過程において は、エンドソーム膜や核膜といった 生体膜が突破すべきバリアとして立 ちはだかります。私は、これらのバ リアを突破しながら細胞の中の宇宙 を旅するための極めて微少な『宇宙船』を開発したいと考えています。ウイルスは長年の 進化の過程を経て、細胞内を旅しながら自らが持つDNAを感染細胞に導入するための極 めて巧妙な仕組みを獲得してきました。言わば、私たちの船の目標とすべき究極的な構造

出身高校:愛知県立時習館高校 最終学歴:東京大学大学院薬学系研究科

ミクロの世界

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図2 動的光散乱装置 図3 共焦点レーザー顕微鏡

体となります。これらの構造や仕組みを学びながら、人工的なナノ粒子を設計していきた いと考えています。私たちの研究室では、インフルエンザウイルスの構造に学び、『くすり』 となる人工遺伝子を脂質膜によりコーティングした「多機能性エンベロープ(膜)型ナノ 構造体」を基盤技術として研究をしています。その大きさは、1万分の2㍉=200㌨㍍と いう極めて小さなものです。段階的な生体膜バリアの突破と時空間的に制御された粒子の 崩壊性制御を可能とする技術を創出し、遺伝子治療研究にブレイクスルーをおこすことが できる次世代のナノテクノロジーを創製したいと日々研究に励んでいます。

どんな装置を使って実験をしているのですか?

ナノサイズの粒子の大きさを見積もるためには、サンプルに光を当てたときに発せられ る、粒子からの散乱光の揺らぎを解析しています。この粒子の物性を解析するために、「動 的光散乱測定装置」を使用しています(図2)。また、ナノ粒子の細胞内動態をコントロー ルするには、その動きを評価するための技術も必要になります。私たちは、蛍光物質によっ て標識されたナノ粒子を、異なる光の波長を持つ蛍光物質あるいは蛍光タンパクで染色さ れた細胞に導入し、その後の細胞内における局在や動的な動きを蛍光顕微鏡によって可視 化(イメージング)しています。正確には、「共焦点レーザー顕微鏡」と呼ばれる特殊な 顕微鏡を用いています(図3)。遺伝子治療用ナノ粒子を設計するだけでなく、細胞内にお けるこれらナノ粒子の動きを定量的に捉え、その情報を次世代ベクター開発にフィード バックするというコンセプトは、私たちの研究開発の重要な柱となっています。

読者の皆さんへのメッセージ

2003年にヒトゲノム計画が完了し、ヒトの全ゲノム情報が明らかとなりました。バイオ

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参照

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