discussion Rでつなぐ次世代オミックス情報統合解析研究会 Takahashi 20120222

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R を用いた動的数理モデルの研究例

高橋 弘喜

奈良先端科学技術大学院大学

2012 年 2 月 22 日

高橋 弘喜 @理研PSC

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目次 Stochasticシミュレーション 大腸菌における亜鉛恒常性機構 AMDORAP

目次

. .¹. ^目次

. .². Stochastic シミュレーション うさぎと山猫の個体数変化 Lotka–Volterra 方程式 シミュレーション

. .³. 大腸菌における亜鉛恒常性機構 亜鉛とは_...

動的数理モデルの構築

マルコフ連鎖モンテカルロ法 シミュレーション解析

. .⁴. ^AMDORAP

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目次

. .¹. ^目次

. .². Stochastic シミュレーション うさぎと山猫の個体数変化 Lotka–Volterra 方程式 シミュレーション

. .³. 大腸菌における亜鉛恒常性機構 亜鉛とは_...

動的数理モデルの構築

マルコフ連鎖モンテカルロ法 シミュレーション解析

. .⁴. ^AMDORAP

高橋 弘喜 @理研PSC

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目次 Stochasticシミュレーション 大腸菌における亜鉛恒常性機構 AMDORAP

うさぎと山猫の個体数変化 Lotka–Volterra方程式 シミュレーション

個体数の変化

1860 1880 1900 1920

20406080100120140# of individuals

Rabbit Lynx

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Lotka–Volterra ^方程式

捕食者(山猫) と被食者 (うさぎ) との個体数における関係式 (Y1:うさぎ, Y2:山猫)

Y₁ −−^k→ 2Y¹ ₂ (1) Y₁+ Y2

k2

−−→ 2Y₂ (2) Y₂ −−^k→ 6 0³ (3)

d[Y1]

dt ^{= k1[Y1] − k2[Y1][Y2] (4)} d[Y2]

dt ^{= k2[Y1][Y2] − k3[Y2] (5)}

高橋 弘喜 @理研PSC

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目次 Stochasticシミュレーション 大腸菌における亜鉛恒常性機構 AMDORAP

うさぎと山猫の個体数変化 Lotka–Volterra方程式 シミュレーション

ソースコード例 _{: ODE}

1 ## ODE solution 2 library(odesolve)

3 LV_model <- function(t, x, p){ 4 k1 <- p["k1"]

5 k2 <- p["k2"] 6 k3 <- p["k3"] 7

8 F1 <- k1*x[1]-k2*x[1]*x[2] 9 F2 <- k2*x[1]*x[2]-k3*x[2] 10 list(c(F1, F2))

11 } 12

13 params <- c(k1=1, k2=0.1, k3=0.1) 14 init <- c(4,10)

15 times <- seq(0, 1e2, by=0.01)

16 x <- lsoda(init, times, LV_model, params)

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ソースコード例 : Stochastic

1 #Gillespie algorithm

2 gillespie <- function(N, n, ...){

3 tt=0

4 x=N$M

5 S=t(N$Post-N$Pre)

6 u=nrow(S)

7 v=ncol(S)

8 tvec=vector("numeric", n) 9 xmat=matrix(ncol=u, nrow=n+1) 10 xmat[1,]=x

11

12 for(i in 1:n){ 13 h=N$h(x, tt, ...)

14 if(sum(h)==0)

15 break

16 tt=tt+rexp(1, sum(h)) 17 j=sample(v, 1, prob=h)

18 x=x+S[,j]

19 tvec[i]=tt

20 xmat[i+1,]=x

21 }

22 return(list(t=tvec, x=xmat))

23 }

高橋 弘喜 @理研PSC

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目次 Stochasticシミュレーション 大腸菌における亜鉛恒常性機構 AMDORAP

うさぎと山猫の個体数変化 Lotka–Volterra方程式 シミュレーション

ODE vs Stochastic

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微分方程式 .

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0 20 40 60 80 100

05101520[Y]

Rabbit Lynx

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化学量論式 .

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ODE vs Stochastic

.

微分方程式 .

.

... .

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0 20 40 60 80 100

05101520[Y]

Rabbit Lynx

.

化学量論式 .

.

... .

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0 5 10 15 20 25 30

0200400600800

Y

Rabbit Lynx

0 5 10 15 20 25 30

0200400600800

Y

Rabbit Lynx

高橋 弘喜 @理研PSC

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目次 Stochasticシミュレーション 大腸菌における亜鉛恒常性機構 AMDORAP

亜鉛とは... 動的数理モデルの構築 マルコフ連鎖モンテカルロ法 シミュレーション解析

目次

. .¹. ^目次

. .². Stochastic シミュレーション うさぎと山猫の個体数変化 Lotka–Volterra 方程式 シミュレーション

. .³. 大腸菌における亜鉛恒常性機構 亜鉛とは_...

動的数理モデルの構築

マルコフ連鎖モンテカルロ法 シミュレーション解析

. .⁴. ^AMDORAP

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大腸菌における金属センサー

亜鉛は

存在量が_{2 番目} に多い遷移金属 である

全酵素クラスに おける補因子で ある

必須であるが、 毒でもある .

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細胞内亜鉛量は厳密に制御されている

高橋 弘喜 @理研PSC

Waldron and Robinson 2009

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目次 Stochasticシミュレーション 大腸菌における亜鉛恒常性機構 AMDORAP

亜鉛とは... 動的数理モデルの構築

マルコフ連鎖モンテカルロ法 シミュレーション解析

亜鉛制御機構のモデル

インポーターZnuABC の発現は、_Zurによって 抑制されている

エクスポーターZntAの 発現は、ZntRによって 抑制されている

リザーバーは、高い細胞 内総量の維持に必要で ある

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動的数理モデルと実験データとの統合

.14 の未知パラメーター値 .

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... .

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事前情報なし₍₁₀₎ 事前情報あり₍₄₎

dy₁

dt ^{= f (y1,y2, . . . ,yn)} dy₂

dt ^{= g(y1,y2, . . . ,yn)} dyn

dt ^{= h(y1,y2, . . . ,yn)}

.

実験データ .

.

... .

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.

プロモーター活性(共同研究 者による)

亜鉛量に応じた転写誘導

(Outten & O’Halloran 2001 Science)

細胞内亜鉛量(Outten & O’Halloran 2001 Science)

タンパク質濃度(Ishihama et al. 2008 BMC Genomics)

亜鉛欠乏時の転写応答_(Graham

et al.2009 JBC)

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14 のパラメーター値の統計的推論

高橋 弘喜 @理研PSC

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目次 Stochasticシミュレーション 大腸菌における亜鉛恒常性機構 AMDORAP

亜鉛とは... 動的数理モデルの構築 マルコフ連鎖モンテカルロ法

シミュレーション解析

メトロポリスヘイスティングスアルゴリズム

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ベイズの定理

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p ( q | D ) = ^{p ( D}

| q ) p ( q )

p ( D )

.

採択率 .

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.

.

α(θ, φ) = min



 



 



1 ,

π(φ)

π(θ)



 



 



. . . . . .

パラメーター推論

β1

Value

Iteration step

−0.5 0.0 0.5 1.0

110000 0.01.0

K1

Value

Iteration step

0.30 0.40 0.50

110000 0510

Kx

Value

Iteration step

−6.7 −6.5 −6.3

110000 0246

r2

Value

Iteration step

−6 −4 −2 0 2

110000 0.000.20

β2

Value

Iteration step

−2 0 2 4

110000 0.000.20

K2

Value

Iteration step

1.0 1.4 1.8 2.2

110000 0.01.0

Ky

Value

Iteration step

−5.0 −4.6−4.2 −3.8

110000 0.01.0

Ap1

Value

Iteration step

2 3 4 5

110000 0.00.40.8

Ab

Value

Iteration step

6.5 7.0 7.5 8.0

110000 0.01.0

Kin

Value

Iteration step

8.5 9.0 9.5 10.0

110000 0.01.0

Bp2

Value

Iteration step

−15 −5 0 5 10

110000 0.000.20

Bb

Value

Iteration step

6.5 7.5 8.5

110000 0.01.0

Kroff

Value

Iteration step

−12 −8 −4 0

110000 0.000.15

Kron

Value

Iteration step

4 5 6 7 8

110000 0.01.0

高橋 弘喜 @理研PSC

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目次 Stochasticシミュレーション 大腸菌における亜鉛恒常性機構 AMDORAP

亜鉛とは... 動的数理モデルの構築 マルコフ連鎖モンテカルロ法 シミュレーション解析

シミュレーションによる挙動予測 ₍ タンパク質量 ₎

ZnuABC (インポーター)

0 20 40 60 80 100

050010001500200025003000

Time [h]

# of molecule

ZntA (エクスポーター)

0 20 40 60 80 100

0100200300400500600

Time [h]

# of molecule

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目次

. .¹. ^目次

. .². Stochastic シミュレーション うさぎと山猫の個体数変化 Lotka–Volterra 方程式 シミュレーション

. .³. 大腸菌における亜鉛恒常性機構

亜鉛とは_...

動的数理モデルの構築

マルコフ連鎖モンテカルロ法 シミュレーション解析

. .⁴. ^AMDORAP

高橋 弘喜 @理研PSC

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目次 Stochasticシミュレーション 大腸菌における亜鉛恒常性機構 AMDORAP

メタボロミクス情報解析

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解析プラットフォームAMDORAP の構築

http://amdorap.sourceforge.net/ .

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.@理研PSC

LC-Orbitrap: 約_2GB

Takahashi et al., 2011 BMC Bioinformatics

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最後に _...

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hi-takah@bs.naist.jp

高橋 弘喜 @理研PSC