STZ-NA ラットにおける OGTT 時のダパグリフロジンとミチグリニドの併

果

OGTT 後のコントロール群の血糖値は 1時間目で最大値に達し，2 時間目までに は正常群のレベル付近まで低下した。コントロール群の血糖値の変動と比較して，

ミチグリニドおよびダパグリフロジン単独投与は OGTT 後の血糖値上昇を抑制し た。両薬物の併用投与による血糖値低下作用は単独投与でのそれよりも強力で，

血糖値推移は正常群のそれとほぼ同様であった（Fig. 25A）。糖負荷後 2 時間目ま

での血糖 AUC_0-2h値をFig. 24B に示す。コントロール群の AUC_0-2hは正常群のそれ

よりも高値となった（P= 0.0006, Fig. 25B, t-test）。ミチグリニドとダパグリフロジ ンの併用効果についてtwo-way ANOVA解析を実施したところ，併用による交互作 用に有意差は認められなかった（ミチグリニド+ダパグリフロジン：F(1, 20)= 3.73, P= 0.0678, Fig. 25B, two-way ANOVA）。その一方で，両薬物の血糖低下に対する主 作用には有意差があった（ミチグリニド：F(1, 20)= 21.53, P= 0.0002, ダパグリフロ ジン：F(1, 20)= 24.47, P< 0.0001, Fig. 25B, two-way ANOVA）。これらの結果から，

ミチグリニドとダパグリフロジンとの併用は血糖値を相加的に低下させることが 示された。

Fig.25 Effects of mitiglinide, dapagliflozin, and their combination on plasma glucose levels in OGTT (1 g/kg).

(A) Temporal transition of plasma glucose levels during OGTT in STZ-NA rats. (B) glucose AUC_0–2h during OGTT in STZ-NA rats. Data are means ±SEM of 6 animals. ** P < 0.01 vs.

normal. N: normal, C: control, M: mitiglinide, D: dapagliflozin.

血漿グルコース濃度とは対照的に，コントロール群の血漿インスリン濃度は正 常群のそれよりも低下していた。ミチグリニド投与は，インスリン分泌の経時変 化を正常群のそれに近づけたが，ダパグリフロジンは，インスリン分泌に影響し

なかった（Fig. 26A）。さらに，両薬物の併用によるインスリン分泌は，ミチグリ ニド単独投与のインスリン分泌の経時変化と同程度となった。

Fig.26 Effects of mitiglinide, dapagliflozin, and their combination on plasma insulin levels in OGTT (1 g/kg).

(A) Temporal transition of plasma insulin levels during OGTT in STZ-NA rats. (B) Insulin AUC_0–1h during OGTT in STZ-NA rats. Data are means ±SEM of 12 animals. N: normal, C:

control, M: mitiglinide, D: dapagliflozin.

尿糖については，各個体で排尿までの時間にばらつきが生じたため負荷後 6 時 間目まで採尿した値を比較した（Fig. 27A, 27B）。OGTT下，6時間までの尿量には 群間での差異はなかった（正常群 5.1±0.7 mL，コントロール群；6.1±0.5 mL，ミ チグリニド；5.9±0.6 mL，ダパグリフロジン；7.2±0.6 mL 及び併用群；4.6±0.3 mL, Fig. 27A）。ダパグリフロジン投与群の尿糖排泄量は増加した。一方，併用群 の尿糖排泄量は，ダパグリフロジン投与群のそれの約 50%抑制となった。尿糖排

泄量へのtwo-way ANOVA解析で，ミチグリニドとダパグリフロジンの主作用には

有意差があった（ミチグリニド：F(1, 20)= 7.81, P= 0.0112, ダパグリフロジン：F(1, 20)= 54.44, P< 0.0001, Fig. 27B, two-way ANOVA）。さらに，ミチグリニドとダパグ リフロジンの交互作用でも有意差があった（ミチグリニド+ダパグリフロジン：

F(1, 20)= 7.87, P= 0.0109, Fig. 27B, two-way ANOVA）。これらの解析結果より，ミチ グリニドは，ダパグリフロジンにより促進される尿糖排泄促進作用を減少させる ことが示された。

Fig.27 Effects of mitiglinide, dapagliflozin, and their combination on urinary volume and glucose secretion in OGTT (1 g/kg).

(A) Effects of mitiglinide, dapagliflozin, and their combination on urinary volume until 6 h in STZ-NA rats. (B) Effects of mitiglinide, dapagliflozin, and their combination on glucose secretion until 6 h in STZ-NA rats Data are means ±SEM of 6 animals. N: normal, C:

control, M: mitiglinide, D: dapagliflozin.