GLOBAL DATASHEET Dolutegravir
2) SINGLE（ING114467）試験
本試験は、抗HIV薬による治療経験のない成人HIV感染症患者を対象に、本剤50 mg 1 日1回とアバカビル／ラミブジンの2剤配合剤（DTG+ABC/3TC群）又は非核酸系逆転写酵 素阻害剤（Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor：NNRTI）とNRTI 2剤の組合せであ るエファビレンツ／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エムトリシタビンの3剤配合剤
（EFV/TDF/FTC群）を1日1回投与する第III相試験である。
その結果、主要評価項目である投与48週後のウイルス学的効果が認められた患者の割合 は、EFV/TDF/FTC群で81%、DTG+ABC/3TC群で88%であった。両群間の差注1）の95%信 頼区間の下限（2.5%）が非劣性マージンの下限（-10%）を上回ったことから、
DTG+ABC/3TC群のEFV/TDF/FTC群に対する非劣性が確認されるとともに、副次的解析に
おいて、95%信頼区間の下限（2.5%）が0%を上回っていたことから、DTG+ABC/3TC群の 優越性も確認された（p=0.003）（表1.8.2-2）。投与96週後のウイルス学的効果が認められ た患者の割合は、EFV/TDF/FTC群で72%、DTG+ABC/3TC群で80%であった。両群間の差
注1）の95%信頼区間の下限（2.3%）が非劣性マージンの下限（-10%）を上回ったことから、
DTG+ABC/3TC群のEFV/TDF/FTC群に対する非劣性が確認されるとともに、副次的解析に
おいて、95%信頼区間の下限（2.3%）が0%を上回っていたことから、投与96週後でも
注1）コクラン・マンテル・ヘンツェル層別解析法に基づいて、試験開始時の層別因子で調整した。
DTG+ABC/3TC群の優越性が確認された（p=0.006）（表1.8.2-2）。また、試験開始時から 投与96週後までのCD4陽性リンパ球数の変化量（調整後の平均値注1））は、
DTG+ABC/3TC群が+325 /mm3、EFV/TDF/FTC群が+281 /mm3であり、両群間の差は 44.0 /mm3であった（95%信頼区間：14.3～73.6 /mm3、p=0.004）。HIV RNA量が
50 copies/mL未満に至るまでに要した期間（中央値）は、DTG+ABC/3TC群で28日、
EFV/TDF/FTC群で84日であり、DTG+ABC/3TC群で有意に短縮した（p<0.0001）。
なお、有害事象の発現頻度はDTG+ABC/3TC群とEFV/TDF/FTC群でほぼ同程度であり、
DTG+ABC/3TC群はEFV/TDF/FTC群とおおむね同様の安全性及び忍容性を示した。
表1.8.2-2 試験成績の要約（ING114467試験：Intent-to-treat exposed集団）
結果
ドルテグラビル50mg 1日1回 +
アバカビル/ラミブジン注1） (414例)
エファビレンツ/テノホビル/ エムトリシタビン注2）
1日1回 (419例)
48週 96週 48週 96週
HIV-1 RNA量が50copies/mL未満 364例(88%) 332例(80%) 338例(81%) 303例(72%) 両群間の差注3）
(95%信頼区間)
7.4%
(2.5%, 12.3%)
8.0%
(2.3%, 13.8%) －
ウイルス学的な治療失敗注4） 21例(5%) 31例(7%) 26例(6%) 33例(8%) 注1）アバカビル600mg、ラミブジン300mgをエプジコム®配合錠として1日1回投与
注2）エファビレンツ600mg、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩200mg、エムトリシタビン300mgをAtripla®配合錠
として1日1回投与
注3）ベースラインの層別因子により調整
注4）ウイルス学的効果が不十分のため、投与48週又は96週後までに試験薬剤の投与を中止した症例、若しくは48週 又は96週目にHIV-1 RNA量が50copies/mL以上であった症例
1.8.2.2.2. 抗HIV薬による治療経験があり、かつHIVインテグラーゼ阻害剤の投与経験
のない成人HIV感染症患者を対象とした試験
抗HIV薬による治療経験があり、かつHIVインテグラーゼ阻害剤の投与経験のない成人 HIV感染症患者を対象とした二重盲検比較試験を実施し、本剤の有効性及び安全性を検討し た。
SAILING（ING111762）試験
本試験は、抗HIV薬による治療経験があり、かつHIVインテグラーゼ阻害剤の投与経験 のない成人HIV感染症患者を対象に、背景療法を併用して、本剤50 mgを1日1回（DTG 群）又はRAL 400 mgを1日2回（RAL群）投与する第III相臨床試験である。
その結果、主要評価項目である投与48週後のウイルス学的効果が認められた患者の割合 は、RAL群では64%であったのに対してDTG群では71%であり、両群間の差注1）の95%信 頼区間の下限（0.7%）が非劣性マージンの下限（-12%）を上回ったことから、DTG群の
注1）試験開始時の統計量を共変量として、反復測定モデルを用いて調整した。
RAL群に対する非劣性が確認された。また、副次的解析において、95%信頼区間の下限
（0.7%）が0%を上回っていたことから、DTG群の優越性も確認された（p=0.030）（表
1.8.2-3）。また、試験開始時から投与48週後までのCD4陽性リンパ球数の変化量（平均
値）は、DTG群が+162 /mm3、RAL群が+153 /mm3であった。さらに、治療によってインテ グラーゼ遺伝子に耐性が認められ、結果としてウイルス学的治療失敗となった患者数は、
RAL群において361例中17例（4.7%）であったのに対して、DTG群では354例中4例
（1.1%）であり、DTG群で有意に少なかった（p=0.003）。
なお、有害事象の内訳及び発現頻度はDTG群とRAL群でほぼ同様であり、DTG群は RAL群と同様の安全性及び忍容性を示した。
表1.8.2-3 試験成績の要約（ING111762試験：Modified Intent-to-treat Efficacy集団）
結果
ドルテグラビル50mg 1日1回 +
背景療法 (354例)注1）
ラルテグラビル400mg 1日2回 +
背景療法 (361例)注1）
48週 48週
HIV-1 RNA量が50copies/mL未満 251例(71%) 230例(64%)
両群間の差注2） (95%信頼区間)
7.4%
(0.7%, 14.2%)
ウイルス学的な治療失敗 71例(20%) 100例(28%) 注1）1実施施設において、データ整合性のため4例が有効性解析から除外
注2）ベースラインの層別因子により調整
1.8.2.2.3. HIVインテグラーゼ阻害剤に耐性を有する成人HIV感染症患者を対象とした
試験
HIVインテグラーゼ阻害剤に耐性を有する成人HIV感染症患者を対象としたオープンラ ベル試験を実施し、本剤のウイルス学的効果を検討した。
VIKING-3（ING112574）試験
本試験は、HIVインテグラーゼ阻害剤に耐性を有する成人HIV感染症患者を対象に、本
剤50 mgを1日2回投与する第III相試験である。本剤と併用する背景療法は、投与7日目
までは試験開始前からの治療法を継続したが、8日目以降は最適な背景療法を行った。対象 患者183例のうち133例で試験開始時にHIVインテグラーゼ阻害剤に対する耐性変異が認 められた。その他の50例には試験開始前にHIVインテグラーゼ阻害剤に対する耐性を示す 治療歴はあったが、試験開始時には耐性が確認されなかった。
主要評価項目である試験開始時から投与8日目までのHIV RNAの変化量（平均値）は -1.4 log10 copies/mL（95%信頼区間：-1.5～-1.3 log10 copies/mL）であり、試験開始時と比較 して有意に減少した（p<0.001）。HIV RNA変化量は、試験開始時に患者が有していたイン テグラーゼ耐性変異の種類及び数に関連し、変異が多いほどHIV RNA変化量は小さかった
（表1.8.2-4）。
表1.8.2-4 投与8日目におけるHIVインテグラーゼ阻害剤に対する耐性変異ごとの ウイルス学的効果（ING112574試験：ウイルス学的アウトカム集団）
HIVインテグラーゼ
阻害剤に対する耐性変異 症例数
HIV RNAの変化量
（log10 copies/mL）
平均（標準偏差）
HIV RNA量が 1.0 log10以上減少 した症例の割合注1）
Q148H/K/R変異なし注2） 124 -1.60 (0.52) 92%
Q148及び二次変異注3）1ヵ所 35 -1.18 (0.52) 71%
Q148及び二次変異注3）2ヵ所以上 20 -0.92 (0.81) 45%
Data source: ING112574 [Week 24 (All Subjects Enrolled) Full CSR] Table 7.7, Table 12.106 注1）投与8日目にHIV RNA量が50 copies/mL未満であった症例を含む
注2）HIVインテグラーゼ阻害剤に対する耐性変異（N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q）もしくは試験開始前からHIVイ ンテグラーゼ阻害剤に対する耐性を示す治療歴のみがあった場合
注3）G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
データカットオフ時には、組入れ症例（183例）の全例が投与後24週を経過していた。
主要評価項目である投与24週後のウイルス学的効果が認められた患者の割合は、183例中 126例（69%）であり、114症例を対象とした中間解析での結果［63%；Week 24（Results of
114 Subjects）Full CSR］よりも高いウイルス学的効果を示した。Q148変異に加えて2ヵ所
以上の変異を有する患者では、投与24週後のウイルス学的効果が認められた患者の割合が 最も低下していたが、背景療法の感受性スコア（Overall Susceptibility Score：OSS）と投与 24週後でのウイルス学的効果との間に関連は認められなかった（表1.8.2-5）。
表1.8.2-5 投与24週後におけるHIVインテグラーゼ阻害剤に対する耐性変異と
感受性スコアによる分類別のウイルス学的効果（50 copies/mL未満への低下）
（ING112574試験：ウイルス学的アウトカム集団）
HIVインテグラーゼ
阻害剤に対する耐性変異 OSS=0 OSS=1 OSS=2 OSS>2 合計 Q148H/K/R変異なし注1） 4/4 (100%) 35/40 (88%) 40/48 (83%) 17/22 (77%) 96/114 (84%) Q148及び
二次変異注2）1ヵ所 2/2 (100%) 8/12 (67%) 10/17 (59%) - 20/31 (65%) Q148及び
二次変異注2）2ヵ所以上 1/2 (50%) 2/11 (18%) 1/3 (33%) - 4/16 (25%) Data source: ING112574 [Week 24 (All Subjects Enrolled) Full CSR] Table 12.18
注1）HIVインテグラーゼ阻害剤に対する耐性変異（N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q）もしくは試験開始前からHIVイン テグラーゼ阻害剤に対する耐性を示す治療歴のみがあった場合
注2）G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
OSS: 背景療法の感受性スコア（表現型及び遺伝子型耐性の合算）
投与24週後におけるウイルス学的効果は、試験開始時の患者背景（性別、人種及び年 齢）間で同等であった。また、試験開始時から投与24週後までのCD4陽性リンパ球数の変 化量（中央値）は+61 /mm3であった。
多剤併用投与というさらなる交絡因子が存在するにもかかわらず、本剤50 mgを1日2 回投与した場合の忍容性は良好であり、抗HIV薬による治療経験のない成人HIV感染症患 者を対象に本剤50 mgを1日1回投与したSPRING-2（ING113086）試験及びSINGLE
（ING114467）試験と同様の安全性を示した。
1.8.2.2.4. 効能・効果に関連する使用上の注意の設定根拠 1.8.2.2.4.1. HIV薬剤耐性検査
抗HIV薬による治療経験があり、かつHIVインテグラーゼ阻害剤の投与経験のない成人 HIV感染症患者を対象としたSAILING（ING111762）試験において、本剤が投与された患者
の1%（354例中4例）でHIVインテグラーゼ阻害剤に対する耐性が認められた。また、
HIVインテグラーゼ阻害剤に耐性を有する成人HIV感染症患者を対象としたVIKING-3
（ING112574）試験では、対象患者183例のうち133例が試験開始時にHIVインテグラーゼ 阻害剤に対する耐性が認められた。その他の50例には試験開始前にHIVインテグラーゼ阻 害剤に対する耐性を示す治療歴はあったが、試験開始時には耐性が確認されなかった。
以上のことから、本剤の投与に際してはHIV薬剤耐性検査の結果を参考にすることが適 当であると考え、効能・効果に関する使用上の注意として「本剤による治療にあたっては、
患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考 にすること。」と記載した。