3.1 試験方法の概要 3.1.1 試験の標題
カルシウムおよびビタミンDを投与している閉経後骨粗鬆症患者に対してゾレドロン酸 5 mgの有効性および安全性を評価する多施設共同、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験
3.1.2 治験責任医師 Abruzzo J 他
3.1.3 治験実施医療機関
ヨーロッパ、北アメリカ、南アメリカ、オセアニア、アジアの27ヵ国、計240施設
3.1.4 公表文献
Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007; 356(18): 1809-22.
3.1.5 試験期間
最初の被験者の登録日：2002年1月22日 最終被験者の観察終了日：2006年6月15日
3.1.6 開発のフェーズ III相
3.1.7 試験の目的 3.1.7.1 主要目的
有効性評価の主要評価目的として、以下の点を評価する。
ベースラインに骨粗鬆症治療を受けていない被験者（Stratum I）のうち、新規椎体骨折を3 年間に1個以上発生した被験者の割合がプラセボ群に比べてゾレドロン酸群で有意に低い ことを検証する。
Stratum I*およびStratum II**のすべての被験者で、大腿骨近位部骨折の初発までの期間がプ
ラセボ群に比べてゾレドロン酸群で有意に長いことを検証する。
Stratum I*：ベースに骨粗鬆症治療を受けていない被験者グループ
Stratum II**：ベースに使用可能とした骨粗鬆症治療薬1剤を投与している被験者グループ
3.1.7.2 副次目的 3.1.7.2.1 有効性
有効性評価の副次目的として、以下の評価項目に関してゾレドロン酸群がプラセボ群よりも 治療効果を有することを評価する。
椎体骨折
• Stratum Iで、1および2年間に新規椎体骨折が1個以上発生した被験者の割合
• Stratum Iで、1、2および3年間に新規／増悪した椎体骨折が1個以上発生した被験者の
割合
• 1、2および3年間に、中等度／重度の椎体の変形（骨折）があった被験者の割合
臨床骨折
• 臨床骨折、臨床椎体骨折および臨床非椎体骨折の初発までの期間
BMD
• 6、12、24および36ヵ月後の大腿骨近位部（全部位）、腰椎および橈骨遠位部BMDの
ベースラインからの変化率
骨代謝マーカー
• 点滴静注前後の各規定来院時における骨代謝マーカーのベースラインからの相対変化
（βCTx、BSAP、P1NP）
スタジオメーターで測定した身長
• 1、2および3年後のスタジオメーターで測定した身長のベースラインからの変化
身体障害
• 治験期間中に骨折によって日常活動が制限され、床上安静を要した日数
• 治験期間中に背部痛によって日常活動が制限され、床上安静を要した日数
3.1.7.2.2 安全性
以下を指標として、プラセボ群に対するゾレドロン酸群の安全性を評価する。
全体的な有害事象
臨床検査値のベースラインからの変化
部分集団での治験薬投与9～11日後および治験期間中の腎機能の変化
部分集団での3回目投与後の心電図パラメータの変化
部分集団での36ヵ月後の骨生検標本の形態計測による骨質
3.1.7.3 その他の目的
探索的目的で、以下の点を評価する。
• 大腿骨近位部および椎体の定量的コンピュータ断層撮影（以下、QCT）で測定したBMD およびその他の指標の変化
• Stratum IIでの3年間の新規椎体骨折の発生率
QOLおよび医療経済評価の目的で、以下の点を評価する。
• 入院被験者の割合、入院日数、集中治療室での滞在日数
• 長期介護滞在の被験者の割合およびその日数
• 「背部機能（背中を曲げる等）」に関する質問の総スコアおよび背部痛による「背部機 能」に関する質問の総スコアの経時変化
• 骨粗鬆症に対するmini-OQLQ質問票およびその小分類の総スコアの経時変化
3.1.8 試験方法 3.1.8.1 試験デザイン
本試験は、閉経後骨粗鬆症患者を対象とした国際多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセ ボ対照試験であった。
被験者は、無作為化以前の骨粗鬆症治療薬（通常治療）の使用歴に基づいて、2つのStratum に層化された。「通常治療」には、ホルモン補充療法（以下、HRT）、SERMs（ラロキシフェ ンなど）、カルシトニン、チボロン、タモキシフェン、デヒドロエピアンドロステロン、イプ リフラボンおよびメドロキシプロゲステロンなどによる薬物治療を含み、治験薬以外のビスホ スホネート製剤は除外した。
それぞれのStratumで、ゾレドロン酸5 mg群またはプラセボ群のいずれかに被験者を1：1 の割合で無作為に割り付け、治験薬を年1回（開始時、12ヵ月後および24ヵ月後）15分間点 滴静注し、すべての被験者がカルシウム（1,000～1,500 mg/日）およびビタミンD（400～1,200 IU/
日）を併用した。
Stratum Iでは、カルシウムおよびビタミンDのみ併用可とした。Stratum IIでは、カルシウ
ムおよびビタミンDに加え、上記の「通常治療」のいずれか１つを併用した。被験者（Stratum
IおよびStratum II）はいずれも過去のビスホスホネート製剤の使用に対する以下の休薬基準を
満たしている者とした。
規定の休薬期間：ビスホスホネート製剤の経口投与
• 無作為割り付け前2年以上の休薬（48週以上投与されていた場合）
• 無作為割り付け前1年以上の休薬（8週超、48週未満投与されていた場合）
• 無作為割り付け前6ヵ月以上の休薬（2週超、8週以下投与されていた場合）
• 無作為割り付け前2ヵ月以上の休薬（2週以下投与されていた場合）
規定の休薬期間：ビスホスホネート製剤の点滴静注
• 無作為割り付け前2年以上の休薬
過去にその他の骨粗鬆症治療薬（通常治療のうちカルシウムおよびビタミンDを除く）が使 用され、無作為割り付け時には投与されていなかった場合、無作為化時点（Visit 3）で以下の 休薬期間が確認できればStratum Iに組み入れた。休薬基準を満たさなかった被験者は、Stratum IIに組み入れた。
規定の休薬期間：その他の治療（HRT、SERMs、カルシトニン、チボロン、タモキシフェ ン、イプリフラボン、デヒドロエピアンドロステロンおよびメドロキシプロゲステロン）
• 1年（26週以上使用）
• 6ヵ月（12週超、26週未満使用）
• 3ヵ月（4週以上12週以下使用）
• 1ヵ月（4週未満使用）
スクリーニング期間（2ヵ月以内）の後、ゾレドロン酸群またはプラセボ群に被験者を割り 付け、6ヵ月後、1、2および3年後に有効性および安全性を評価した。
ただし、一部の被験者（腎安全性解析対象集団）で投与9～11日後に短期の腎に対する安全 性を調査した。
データおよび安全性モニタリング委員会（以下、DSMB）は、被験者の安全性を確保するた め、試験期間中約6ヵ月ごとに被験者の全般的安全性を評価した。
3.1.8.2 来院および評価スケジュール
来院および評価スケジュールを以下に示した（表 3-1）。各評価項目の実施時期を表中の「X」 で示した。
表 3-1 来院および評価スケジュール (1)
表 3-1 来院および評価スケジュール (2)
Source: H2301 CSR Table 3-2（5.3.5.1.2）
3.1.9 目標被験者数
本試験には約7,400名を登録する予定であった。被験者は、無作為化以前に使用していた骨 粗鬆症治療薬に基づき、2つのStratumに層化し、Stratum Iに3,114名以上、Stratum IIに4,286 名以下を予定した。
3.1.10 診断および主な組み入れ基準
対象は、閉経後骨粗鬆症患者とした。選択基準は、以下に示した。
65～89歳の患者（無作為割り付け時点）
以下の2つの骨折基準のうち、いずれかを満たす患者
• 2個以上の軽度または1個以上の中等度の椎体骨折を有し、大腿骨頸部BMD Tスコア が−1.5以下の患者
• 既存椎体骨折の有無にかかわらず、大腿骨頸部のBMD Tスコアが−2.5以下の患者
経口ビスホスホネート製剤、フッ化物、ストロンチウム製剤およびPTH製剤を投与できな かったまたは投与しないことが決められていた患者
歩行可能または杖、歩行器等を使用して歩行可能な患者
文書による試験参加の同意が得られている患者
3.1.11 併用禁止療法
試験期間中は、以下の薬剤の使用を禁止した。
治験薬以外のビスホスホネート製剤
PTH製剤
フッ化ナトリウム
ストロンチウム製剤
タンパク同化ステロイド
現在開発中の他の治験薬
3.1.12 治験薬、用量および投与方法 3.1.12.1 治験薬（被験薬および対照薬）
治験薬は以下を提供した。
旧製剤（バイアル）
• ゾレドロン酸5 mg：滅菌水5 mL中にゾレドロン酸5 mgを含む溶液
• プラセボ：注射用の滅菌水5 mLの溶液
治験薬はバイアルとして供給され、100 mLの生理食塩水で希釈する必要があった。
新製剤（治験実施計画書の改訂 3、2003年11月25日以降）（プラスチックボトル）
• ゾレドロン酸5 mg：あらかじめ100 mLの生理食塩水で希釈されたゾレドロン酸5 mg を含む希釈不要の溶液
• プラセボ：100 mLの生理食塩水
ゾレドロン酸5 mgを含有する100 mLが投与できるよう、ボトルの総容量は103 mLで あった。点滴静注時は点滴ラインの洗浄のため治験薬投与前後に10 mLの生理食塩水を投 与したため、総投与容量は120 mLであった。
3.1.12.2 投与方法
ゾレドロン酸5 mgまたはプラセボを末梢点滴静注部位から15分以上かけて点滴静注した。
すべての被験者には、カルシウム1,000～1,500 mg/日およびビタミンD 400～1,200 IU/日を投 与した。
3.1.13 投与回数および観察期間
点滴静注は年1回、3回投与した。観察期間は3年間であった。