4 特別な試験
4.2 臨床ウイルス学的試験
4.2.4 GS-US-334-0123 （ PHOTON-1 ）試験
4.2.4.1 試験デザイン、ベースライン特性及びウイルス学的応答
GS-US-334-0123（PHOTON-1）試験は、第3相、非盲検、多施設共同試験であり、未治療及び
既治療のジェノタイプ1、2又は3の慢性HCV及びHIV-1の重複感染患者を対象にSOF+RBVを 併用投与したときの安全性、忍容性及び有効性（抗ウイルス効果）を評価した。
SOF+RBVを24週間併用投与されたジェノタイプ3のHCV感染被験者17例全例がHCV治療
の既治療例であり、そのほとんどはウイルス学的再燃／ブレークスルー（64.7%、17例中11例）
又は無効（17.6%、17例中3例）による治療不成功であった（GS-US-334-0123試験、CTD 5.3.5.1.1、 15.1項、Table 2）。
SOF+RBV を24週間併用投与されたジェノタイプ 3のHCV 感染被験者の94.1%（17例中16
例）がSVR12を達成した。SVR12を達成しなかった1例（5.9%、17例中1例）で再燃が認めら
れた（GS-US-334-0123試験、CTD 5.3.5.1.1、15.1項、Table 5）。
SVR12を達成したジェノタイプ3のHCV感染被験者1例において、投与終了後24週時点で再
燃が認められた（GS-US-334-0123試験、CTD 5.3.5.1.1、9.2.2項、Appendix 16.2、Listing 9）。
4.2.4.2 GS-US-334-0123（PHOTON-1）試験：ウイルス学的治療不成功例におけるHCV シークエンス解析
SOF+RBV を 24 週間併用投与されたジェノタイプ 3 の HCV 感染被験者 1 例（被験者番号
0031-8718）において投与終了後 12週時点で再燃が認められた。当該被験者において、ベースラ
イン時及び投与終了後にHCVのNS5B NI TEVは検出されなかった。
投与終了後24週時点で再燃が認められた被験者（被験者番号：0057-8734）ではNS5B NI TEV は検出されなかった。
4.2.4.3 GS-US-334-0123（PHOTON-1）試験：結論
再燃が認められた被験者においてNS5B NI TEVは検出されなかった。
4.2.5 GS-US-334-0124 （ PHOTON-2 ）試験
4.2.5.1 試験デザイン、ベースライン特性及びウイルス学的応答
GS-US-334-0124（PHOTON-2）試験は、第3相、非盲検、多施設共同試験であり、未治療及び
既治療のジェノタイプ1、2、3又は4の慢性HCV及びHIV-1の重複感染患者を対象にSOF+RBV を併用投与したときの安全性、忍容性及び有効性（抗ウイルス効果）を評価した。
SOF+RBVを24週間併用投与されたジェノタイプ3のHCV感染被験者106例の約半数（46.2%、
106例中49例）がHCV治療の既治療例であり、そのほとんどはウイルス学的再燃／ブレークス
ルー（51.0%、49 例中 25 例）又は無効（26.5%、49 例中 13 例）による治療不成功であった
（GS-US-334-0124試験、CTD 5.3.5.1.2、15.1項、Table 2）。
SOF+RBVを24週間併用投与されたジェノタイプ3のHCV感染被験者の88.7%（106例中94
例）がSVR12を達成した（GS-US-334-0124試験、CTD 5.3.5.1.2、15.1項、Table 6）。SVR12を達 成しなかった12例（11.3%、106例中12例）のうち10例が再燃、1例が投与開始50日後の同意 撤回、1 例が投与中のウイルス学的治療不成功（有効性の欠如による治験薬投与中止）であった
（GS-US-334-0124試験、CTD 5.3.5.1.2、9.2.1項）。
SVR12を達成したジェノタイプ3のHCV感染被験者1例において、投与終了後24週時点で再
燃が認められた（GS-US-334-0124試験、CTD 5.3.5.1.2、Appendix 16.2、Listing 9）。
それ以降の評価時点では検出されなかった。残りの 1例では再燃時にTEVの L159F変異（99%
超）が検出された。全体的に、これら3例中2例におけるTEVのL159F変異は低レベルであっ た（総ウイルスの1～5%）。ジェノタイプ3aレプリコンでは、L159F単一部位特異的変異による SOFに対するEC50値の変化は野生型の1.2倍であった。
投与終了後 24週時点で再燃が認められた被験者（被験者番号：0369-1780）では、ウイルス学 的治療不成功となった時点でのHCV NS5Bのシークエンス解析が失敗し結果は得られなかった。
表 4 GS-US-334-0124（PHOTON-2）試験：SOF+RBVを24週間併用投与され、ウイルス学 的治療不成功となった時点でNS5B NI TEVが検出されたジェノタイプ3のHCV感染被験者一覧
Subject ID HCV
Subtype Treatmenta Visit Visit Date HCV RNA (IU/mL)
Deep Sequencing:
NS5B NI TEVs (% Variant) 7750-1687 3a SOF+RBV
24 Weeks Week 1 26 April 2013 4460 None
Week 1 03 May 2013 1700 N/A
Week 4 17 May 2013 1760 L159F (5%); S282N (3.41%); V321A
(2.44%)
FU-4 02 August 2013 382,000 None
FU-12 27 September 2013 304,000 None 7714-1727 3a SOF+RBV
24 Weeks Week 4 10 June 2013 13,500 L159F (2.21%)
Week 8 12 July 2013 27,100 None
Week
12 12 August 2013 1,380,000 None
ET 02 September 2013 843,000 None 2746-1781 3a SOF+RBV
24 Weeks FU-4 02 January 2014 208,000 L159F (> 99%) ET = early termination; N/A = not applicable; TEV = treatment-emergent variants
a All 3 subjects were treatment-experienced.
Source: GS-US-334-0124, Appendix 16.2, Virology Listings 1 and 2
4.2.5.3 GS-US-334-0124（PHOTON-2）試験：結論
HCVのNS5B領域にL159F及びV321A変異が総ウイルスの1%以上で検出された被験者は、ウ
イルス学的治療不成功例のうち、それぞれ11例中3例（27.3%）及び 11例中1例（9.1%）であ った。
4.2.6 全体的要約及び結論
上記4試験を通して、HCVのNS5B NI TEV（L159F及びV321A変異）が総ウイルスの1%以上 で認められた被験者は、投与終了後24週時点までにウイルス学的治療不成功となり、かつ、NS5B 塩基配列が得られた被験者の22.1%（77例中17例）及び投与された全被験者の3.1%（555例中 17例）であった。また、上述のウイルス学的治療不成功となり、かつ、NS5B塩基配列が得られ た被験者において、L159F及びV321A変異はそれぞれ16.9%（77例中13例）及び6.5%（77例
5 5 NS5B in vitro SOF
はみられなかった。臨床試験4試験を通してNS5B領域にS282T変異が出現した被験者はいなか った。
表 5 GS-US-334-0133試験、GS-US-334-0153試験、GS-US-334-0123試験及び GS-US-334-0124試験：SOF+RBVを24週間併用投与されたジェノタイプ3のHCV感染被験者
‐投与終了後24週時までにNS5B NI TEVが検出された被験者数（最大の解析対象集団）
Genotype 3: SOF+RBV 24 Weeks HCV-Monoinfected Subjects HCV/HIV-Coinfected Subjects
Total n/N (%) GS-US-334-0133
(VALENCE) GS-US-334-0153
(BOSON) GS-US-334-0123
(PHOTON-1) GS-US-334-0124 (PHOTON-2) TN/TE
(N = 250) TN/TE
(N = 182) TE
(N = 17) TN/TE
(N = 106) TN/TE (N = 555) SVR24 211/250 (84.4%) 151/182 (83.0%) 15/17(88.2%) 93/106 (87.7%) 470/555 (84.7%) Overall Virologic
Failure 37/250 (14.8%) 29/182 (15.9%) 2/17 (11.8%) 12/106 (11.3%) 80/555 (14.4%) Subjects with NS5B
NI TEV detected 7/37 (18.9%) 7/27a (25.9%) 0/2 (0.0%) 3/11a,b (27.3%) 17/77b (22.1%) L159F 5/37 (13.5%) 5/27a (18.5%) 0/2 (0.0%) 3/11a (27.3%) 13/77 (16.9%) V321A 2/37 (5.4%) 2/27a (7.4%) 0/2 (0.0%) 1/11a (9.1%) 5/77 (6.5%) NI = nucleoside inhibitor; NS5B = nonstructural protein 5B; TE = treatment experienced; TN = treatment naive
a NS5B sequencing was unsuccessful in 2 subjects from BOSON and 1 subject from PHOTON-2 at the time of virologic failure.
b One subject (Subject 7750-1687) from PHOTON-2 had both L159F and V321A detected; this subject is counted only once in the total number of subjects with NS5B NI TEVs detected.
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6 付録
Appendix Number Appendix Title
6.1 臨床薬理試験の概要
6.1 臨床薬理試験の概要
本申請に含まれる4つの臨床試験の概要をCTD 2.7.3の付録7.1に示す。
ソホスブビル
第 2 部 CTD の概要
2.7 臨床概要
2.7.3 臨床的有効性
目次
頁 略号一覧表 ... 4 1 背景および概観 ... 6 1.1 背景 ... 6 1.2 臨床的有効性の概観 ... 7 1.3 有効性評価項目 ... 9 2 個々の試験結果の要約 ... 10 2.1 GS-US-334-0133（VALENCE）試験 ... 10 2.2 GS-US-334-0153（BOSON）試験 ... 12 2.3 GS-US-334-0123（PHOTON-1）試験 ... 14 2.4 GS-US-334-0124（PHOTON-2）試験 ... 16 3 全試験を通しての結果の比較と解析 ... 18 3.1 試験対象集団 ... 18 3.1.1 被験者の内訳 ... 18 3.1.2 人口統計学的特性及びベースラインの疾患特性 ... 19 3.1.3 治験薬への曝露期間 ... 23 3.2 全有効性試験の結果の比較検討 ... 24 3.2.1 有効性の結果 ... 24 3.2.1.1 SVR12 ... 25 3.2.1.2 ウイルス学的転帰 ... 25 3.2.1.3 SVR4及びSVR24 ... 27 3.2.1.4 SOF+RBV投与期間中のHCV RNA量 ... 27
3.2.1.4.1 治験薬投与期間中にHCV RNA量が定量下限未満となった被験者
の割合（来院別） ... 27
3.2.1.4.2 投与開始後8週までのHCV RNA量及びベースラインからの変化
量 ... 29 3.2.2 耐性解析 ... 32 3.3 部分集団における結果の比較 ... 32 3.3.1 サブグループ解析方法 ... 32 3.3.2 海外第3相臨床試験の部分集団での試験結果の比較 ... 32 4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析 ... 35 4.1 用量の選択 ... 35 4.2 用法・用量の根拠 ... 35 5 効果の持続、耐薬性 ... 37 6 参考文献 ... 38 7 付録 ... 40 7.1 有効性評価での臨床試験の概要 ... 41 7.2 有効性追加解析 ... 45
表目次
頁 表 1 臨床的有効性の概要に含めた有効性の根拠となる臨床試験 ... 8 表 2 GS-US-334-0133 試 験 、 GS-US-334-0153 試 験 、GS-US-334-0123 試 験 及 び
GS-US-334-0124試験：24週間のSOF+RBV投与を受けたジェノタイプ3のHCV感
染被験者の内訳（スクリーニングされた被験者） ... 19 表 3 GS-US-334-0133 試 験 、 GS-US-334-0153 試 験 、GS-US-334-0123 試 験 及 び
GS-US-334-0124試験：24週間のSOF+RBV投与を受けたジェノタイプ3のHCV感
染被験者の人口統計学的特性及びベースラインの特性（安全性解析対象集団） ... 20 表 4 GS-US-334-0133 試 験 、 GS-US-334-0153 試 験 、GS-US-334-0123 試 験 及 び
GS-US-334-0124試験：24週間のSOF+RBV投与を受けたジェノタイプ3のHCV感
染被験者のベースラインの疾患特性（安全性解析対象集団） ... 22 表 5 GS-US-334-0133 試 験 、 GS-US-334-0153 試 験 、GS-US-334-0123 試 験 及 び
GS-US-334-0124試験：24週間のSOF+RBV投与を受けたジェノタイプ3のHCV感
染被験者での治験薬への曝露期間（安全性解析対象集団） ... 24 表 6 GS-US-334-0133 試 験 、GS-US-334-0153 試 験 、GS-US-334-0123 試 験 及 び
GS-US-334-0124試験：24週間のSOF+RBV投与を受けたジェノタイプ3のHCV感
染被験者でのSVR12（最大の解析対象集団） ... 25 表 7 GS-US-334-0133 試 験 、GS-US-334-0153 試 験 、 GS-US-334-0123 試 験 及 び
GS-US-334-0124試験：24週間のSOF+RBV投与を受けたジェノタイプ3のHCV感
染被験者での投与終了後12週までのウイルス学的転帰（最大の解析対象集団） ... 26 表 8 GS-US-334-0133 試 験 、GS-US-334-0153 試 験 、 GS-US-334-0123 試 験 及 び
GS-US-334-0124試験：24週間のSOF+RBV投与を受けたジェノタイプ3のHCV感
染被験者でのSVR4率、SVR12率及びSVR24率（最大の解析対象集団） ... 27 表 9 GS-US-334-0133 試 験 、GS-US-334-0153 試 験 、GS-US-334-0123 試 験 及 び
GS-US-334-0124試験：24週間のSOF+RBV投与を受けたジェノタイプ3のHCV感
染被験者でのHCV RNA量が定量下限未満となった被験者の割合（投与期間中の来 院別）（最大の解析対象集団） ... 28
略号一覧表
略号 英語 日本語
AASLD American Association for the Study of Liver Diseases
米国肝臓病学会
ALT alanine aminotransferase アラニンアミノトランスフ
ェラーゼ
ARV antiretroviral 抗レトロウイルス
BID twice daily 1日2回
BMI body mass index 体格指数
CD cluster determinant 白血球分化抗原
CI confidence interval 信頼区間
CSR clinical study report 治験総括報告書
EASL European Association for the Study of the Liver 欧州肝臓学会
Emax maximum (pharmacodynamic) effect －
GT genotype ジェノタイプ
HCV hepatitis C virus C型肝炎ウイルス
HIV human immunodeficiency virus ヒト免疫不全ウイルス
IDSA Infectious Diseases Society of America 米国感染症学会
IFN interferon インターフェロン
IL28B IL28B gene IL28B遺伝子
LLOQ lower limit of quantitation 定量下限値
N or n number of subjects in a population (N) or subset (n)
被験者数
NA not applicable 適用せず
NS (3/4A/5A/5B) nonstructural protein (3/4A/5A/5B) 非構造蛋白（3/4A/5A/5B）
Peg-IFN pegylated interferon ペグインターフェロン
PK pharmacokinetic(s) 薬物動態
Q1, Q3 first quartile, third quartile 第1四分位数、第3四分位数
RAV resistance-associated variant 耐性関連変異
RBV ribavirin リバビリン
RNA ribonucleic acid リボ核酸
SAP statistical analysis plan 統計解析計画
SD standard deviation 標準偏差
SOF sofosbuvir (Sovaldi®, GS-7977) ソホスブビル（ソバルディ®
錠、GS-7977） SVR, SVRxx sustained virologic response, sustained virologic
response at “xx” weeks following completion of all treatment
持続的ウイルス陰性化、投与 終了後XX週での持続的ウイ ルス陰性化
TE treatment experienced 前治療のある