F i g . 4 . 6 に 示 す よ う な モ デ ル を
サ イ ア ミ ラ ール そこで，
体 内 に サ イ ア ミ ラ ー ル の 蓄 積 部 位 が 存 在 し . 体 内 の 蓄 積 相 か ら の 再 放 出 が 予 想 、 さ れ た .
すなわち，
想 定 し た .
ト メ ン ト よ り 蓄 積 部 位 へ の サ イ ア ミ ラ ール の 移 行 が トメン サ イ ア ミ ラ ー ル 投 与 終 了 後 に こ の 蓄 積 部 位 よ り セ ン ト ラ ル コ ン パ ー
投 与 中 に は セ ン ト ラ ル コ ン パ ー 存在し，
ト へ の サ イ ア ミ ラ ー ル の 再 放 出 が お こ る と 仮 定 し た ラ グ タ イ ム を 含 む 3 ‑ コンパー ト メ ン ト モ デ ル を 想 定 し た .
6 9
68 ‑解 析 に よ り 得 ら れ た 薬 動 力 学 的 パ ラ メ
ー
タ値 想 定 し た モ デ ル に 従 い 解 析 を 行 い ，患 者
Hの 血
血 中 濃 度 の 実 測 値 と 解 析 値 をF i g .4 . 6
に 図 示 す る .4 . 5
に， ををT a b l e
ラ グ タ イ ム を 含 む
3 ‑
コンパー
ト メ ン ト モ デ 中 濃 度 の 実 測 値 と 解 析 値 は 良 く 適 合 し，
サ イ ア ミ ラ
ー
ル 投 与 終 了 後 に 蓄 積 部 すなわち，ル は 妥 当 で あ る と 結 論 づ け ら れ た .
位 よ り セ ン ト ラ ル コ ン パ
ー
ト メ ン ト へ の 再 放 出 が 起 こ っ た と み な す こ と が で き た . ペ リ フ ェ ラ ル( k
13)は，蓄 積 部 位 へ の 移 行 定 数 薬 動 力 学 的 パ ラ メ
ー
タ値において，0
8
0‑‑ー ‑0
o ¥
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40 ( ‑
E m ユ 二 O L E O
三 ↑30
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‑‑ O
﹂H
Cω υc ou
20 0
•• ︐
消 失 速 度 定 数 と小さかったが，
ト メ ン ト へ の 移 行 定 数
( k
12)の約1 / 4
コンノマ‑
10
蓄 積 部 位 に は
5 8 6m g
の サ イ ア ミ ラ その結果，(k 1 0 )
の 約1 2
倍 と 大 き い 値 を 示 し た .この蓄積さ
% に 相 当 し た . こ れ は 総 投 与 量 の 約
5.5
ール が 蓄 積 さ れ る 結 果 と な り .
120 60 80 100
( h)
40
Ti m e
。
20。
点 滴 終 了 後 に セ ン ト ラ ル コ ン パ ー ト メ ン ト に 再 放 出 さ れ る れ た サ イ ア ミ ラ
ールが，
血 中 濃 度 の 再 上 昇 が 生 じ た と 考 え ら れ た . ため，
S i m u l a t i o n o f T h i a m y l a l C o n c e n t r a t i o n i n S e r u m w i t h P a t i e n t H b y 3 ‑ C o m p a r t m e n t M o d e l I n c l u d e d A c c u m u l a t i o n C o m p a r t m e n t .
4 . 6 F
ig .
カ テ コ ー ル ア ミ ン 類 サ イ ア ミ ラ ー ル 持 続 投 与 時 に は ，
こ の 蓄 積 部 位 を 考 察 す る .
末 梢 で の 血 流 量 が 減 少 し て い る と 考 え 末梢血管が収縮し，
の薬物を併用するため，
サ イ ア ミ ラ
ー
ル 投 与 終 了 後 に は 併 用 さ れ て い た カ テ コ ー ル ア ミ ン の 投 与 がB a r b i t u r a t e
られる.M o d e l l n c l u d e d P h a r m a c o k i n e t i c P a r a m e t e r s o f H i g h ‑ D o s e
T h e r a p y w i t h P a t i e n t H b y 3 ‑ C o m p a r t m e n t A c c u m u l a t i o n C o m p a r t m e n t .
T a b l e 4 . 5
す な わ ち 蓄 積 部 位 と は
，
末 梢 で の 血 流 量 が 増 加 す る と 考 え ら れ る .中止されるため，
こ の 末 梢 に 蓄 積 さ れ た サ イ ア ミ ラ ー ル が 再 放 出 こ の 血 流 量 が 減 少 す る 部 位 で あ り ，
結 果 的 に 血 中 濃 度 の 上 昇 に な っ た の で は な い か と 考 え ら れ た . H され，
p a t i e n t
蓄 積 相 を 持 つ
3 ‑
コ ン パ ー ト メ ン ト モ デ ル で 表 さ れ サ イ ア ミ ラ ー ル の 体 内 動 態 は ，医 療 現 場 に お い て は 多 数 の 測 定 点 を 取 る こ と は 患 者 の 負 担 等 ることが示されたが，
す な わ ち サ イ ま た 治 療 終 了 後 の 血 中 濃 度 測 定 点 ，
を 考 慮 に 入 れ る と 不 可 能 で あ る .
アミラ
ー
ル の 消 失 相 や 血 中 濃 度 の 再 上 昇 現 象 の 現 れ る 時 間 帯 の 測 定 点 は 不 足 す る 傾2 ‑
コ ン パ ー ト メ ン ト モ デ ル に 基 づ く 解 投与設計を行う上では，析 が 有 用 な 手 段 と 考 え ら れ た .
1 0 . 7
5 5 . 6 O . 6 7 8 0 . 5 8 5 0 . 2 7 0 0 . 9 8 0 0 . 0 4 7 5 0 . 1 6 0 0 . 1 5 1 O . 1 5 4 0 . 0 2 2 5 0 . 0 1 2 8 5 8 6
6 5 . 8
そこで，
向 に あ る .
( g )
( h ) (R / k g )
(h‑ 1 ) ( h
‑1)( h ‑ 1 ) ( h ‑ 1 ) ( h
‑1)( h ‑ 1 ) ( h ‑ 1 ) ( h ‑ 1 ) ( h ‑ 1 ) ( m g )
( h )
D o s e t i m e
V
2k
12k
21α 8
k
13k
3 17
δ k
10D 3
T 。 4 4
血 中 サ イ ア ミ ラ ー ル 濃 度 と 脳 波 の 関 係サ イ ア ミ ラ
ー
ル 持 続 投 与 時 の サ イ ア ミ ラ ー ル の 投 与 量 の 指 標 現在医療現場では，A0
・ u u
δ
，r .
k
2ぃα
，β. k
13.k
31.r e f e r e n c e t o F i g . 4 . 5 . k
12.T
0 :V
2.D
3.の 出 現 と 電 気 的 静 止 期 間 に よ
2)burst‑suppression p a t t e r n
1 )
頭蓋内圧，として，
3 )
血 中 サ イ ア ミ ラ ル 濃 度 の30μg/ml
2)等 が 用 い ら れ プ ロ ー ブ 固 定 脳への侵襲も小さくなく，1)法の頭蓋内圧測定は，
るモニタ
ー ( 1 0 s e c
未 満 ). ている. しかし，‑7 0
ー 可i血 中 濃 度 上 昇 期 に は 血 中 濃 度 と 電 気 的 静 止 期 間 の 聞 に 相 関 すなわち，
て 消 失 し た .
(sec)
︒も
・ ︑ ‑ 一 性 が 認 め ら れ た も の の ， 血 中 濃 度 安 定 期 に は そ の 相 関 性 は 見 ら れ ず . 血 中 濃 度 が ‑
ωE戸
n u n u
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司
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o o~--oーーー__j20
これは， 治 消 失 し た .
定 値 を 示 し て い る に も か か わ ら ず 電 気 的 静 止 期 間 は 短 縮 し ，
療 中 に 患 者Hに サ イ ア ミ ラ
ール に 対 す る 急 性 耐 性
7)
が 生 じ た た め 電 気 的 静 止 期 間 がco
‑m
問
︒
﹂a
コωa
電 気 的 静 止 時 聞 を 維 持 す る た め に は 血 中 濃 度 を 徐 々 消 失 し た と 推 察 さ れ た . また，
10
電 気 的 静 止 期 間 か に 上 昇 さ せ 続 け る 必 要 が あ る と の 報 告8)とも一致する. 従って，
治療の初期においては，
ら 血 中 濃 度 を 直 接 判 断 す る こ と は 困 難 で あ る と 思 わ れ る が ， 70
。
60
¥ • ¥
m q d
Hド
0・百三
EO
‑
﹁EFOCO
ニ ロ ニ
Cω uc ou
40
30
20
10
‑
10。 。
治 療 の 初 期 段 階 に お い て 電 気 的 静 止 期 間 と 血 中 濃 度 の 相 闘 が 認 め ら れ る こ と よ り ，
電 気 的 静 止 期 間 も 投 与 量 を 決 定 す る 指 標 と し て 用 い る こ と も 可 能 で あ る と 考 え は，
i n S e r u m a n d Suppression H .
Relationship o f T h i a m y l a l Concentration T i m e i n Electroencephalogram o f P a t i e n t 4 . 7
F
i g .
ど の 時 点 ま で 脳 波 を 指 標 と し て 投 与 量 を 調 節 で き る か に つ 治療において，
られた.
今 後 詳 細 な 検 討 が 必 要 で あ る . いては，
t i
m e .
一一 :c u r v e o f s u p p r e s s i o n
c u r v e o f s e r u m c o n c e n t r a t i o n
，3 )
法 の サ イ ア ミ ラ ー ル の 測 定 に は 紫 外 部 吸 光 度 測 定 法3)等 の 問 題 も あ る . また，
5.
まとめ4
高 速 液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ
一法
6)等が報 ガ ス ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 法5¥
蛍 光 法4)
頭 蓋 内 圧 低 下 作 用 脳 代 謝 低 下 作 用 9}，
パ ル ビ タ ー ル の 脳 保 護 作 用 に は ， 現在，
薬 物 の 投 与 量 の 指 標 に は 血 中 濃 度 を 知 る こ と が 好 ま し い と さ れ て い 告されており，
脳 組 織 浸 透 圧
o x g e n r a d i c a l s c a v e n g e r
作用 I2)脳 濯 流 圧 上 昇 作 用 )I】
I 0 )
実 際 に は い ず れ の 方 法 で も 即 座 に 測 定 値 を 知 る こ と は 不 可 能 で あ る . そこで，
るが，
本 章 に お そ の 作 用 機 序 の 詳 細 は 不 明 で あ る .
等 が 考 え ら れ て い る が ， 上 昇 作 用 13 )
2 )
法 に は 電 気 的 静 止 期 間 を 維 持 す る 医 療 現 場 で は2 )
法 が 繁 用 さ れ て い る . しかし，サイア サ イ ア ミ ラ ー ル の 血 中 濃 度 モ ニ タ リ ン グ と モ デ ル 解 析 を 行 う こ と で ，
いて，
こ れ に 起 因 サ イ ア ミ ラ ー ル の 投 与 量 を 徐 々 に 増 加 し 続 け る 必 要 が あ り ，
ためには，
単 回 投 与 と 持 続 投 与 で は そ の 体 内 動 態 が ミ ラ ー ル の よ う に 脂 溶 性 の 高 い 薬 物 で は ，
脳 波 と 血 中 す る 高 い 血 中 濃 度 に よ る 中 毒 ・ 副 作 用 の 可 能 性 も 考 え ら れ る . さらに，
同 じ 薬 動 力 学 的 パ ラ メ ー タ 値 で 投 与 方 法 を 決 定 で き な い こ と が 明 ら 大きく異なり，
血 中 濃 度 推 移 と そこで，
不 明 な 点 も 多 い . 濃 度 の 関 係 や 急 性 耐 性 の 発 現 等 を 含 め ，
薬 動 力 学 的 パ ラ メ ー タ 治 療 方 法 や 投 与 方 法 の 違 い に よ る ，
そのため，
か と な っ た . 脳 波 の 電 気 的 静 止 期 の 関 係 を 検 討 し た .
本章において， サ 今 回 の 結 果 も 重 要 な も の と な る .
値 を 求 め る 必 要 性 が 示 唆 さ れ ， 患 者Hの サ イ ア ミ ラ ー ル 持 続 投 与 を 行 っ た と き の 血 中 サ イ ア ミ ラ
ール 濃 度 推 移 と
イ ア ミ ラ
ール 持 続 投 与 時 の サ イ ア ミ ラ ー ル の 薬 動 力 学 的 ノ ぐ ラ メ ー タ 値 が 算 出 さ れ た
脳 波 の 推 移 をF i g .4 . 7
に示す. 脳 波 上 にburst‑suppression p a t t e r n
が 見 ら れ た の解 析 の 初 期 値 と し て 利 用 で き る よ う に な っ た . 投 与 設 計 を 行 う に 当 た り ，
ことより，
中血
電気的静止期間は，
血 中 サ イ ア ミ ラ ー ル 濃 度 が
25μg/ml
に達した時点で，は，
投 与 時 聞 が
2 4
か ら7 2
時間にも及ぶため， 血 中 特 に サ イ ア ミ ラ ー ル 持 続 投 与 の 場 合 ，2 8 s e c
で1 2 . 3 9 . 1μg/ml
の 時 点 で そ れ ぞ れ8 . 3 3 . O .
サ イ ア ミ ラ ー ル 濃 度 が
2 7 . 5 .
血 中 濃 度 予 投与量の変更，
濃 度 モ ニ タ リ ン グ と 血 中 濃 度 解 析 は 必 須 な も の で あ り ， 血 中 サ イ ア ミ ラ ー ル 濃 度 の 上 昇 と と も に 電 気 的 静 止 期 間 も 増 大 し た . しか
あった.
今 後 さ ら に 多 く の 患 者 の 薬 動 力 学 的 ノfラメータ 測 を 行 う 際 に は 重 要 な 意 味 を 持 つ .
血 中 サ イ ア ミ ラ ー ル 濃 度 が 一 定 値 を 示 す よ う に 点 滴 速 度 を 調 節 し た 場 合 (患者 し，
患者の病態別の薬動力学的/'¥ラメータ値が求められると考えら 値が蓄積されれば，
Hに お け る サ イ ア ミ ラ ー ル 持 続 投 与 の 場 合 で は ， サ イ ア ミ ラ ー ル 投 与 開 始 後
3 0
時間血 中 濃 度 の 再 上 昇 の 理 由 と し て 蓄 積 部 位 か ら の 今 後 の サ イ ア ミ ラ ー ル 持 続 投 与 時 の 体 内 動 態 を 予 測 す 点滴終了後に生じる，
再 放 出 の 可 能 性 が 示 唆 さ れ ， れる. また，
電 気 的 静 止 期 間 が 徐 々 に 短 く な り ， や が
F i g . 4 . 7
参照〉 では，以 降 の 治 療 を 示 す .
一
7 3
つL
門t
'
る 上 で 参 考 と な る と 考 え ら れ る .
今 後 ， さ ら に 詳 細 な サ イ ア ミ ラ ー ル の 体 内 動 態 ， 作 用 機 序 を 含 め た 治 療 効 果 と 血 中 濃 度 の 関 係 ， 他 の 指 標
( b u r s t ‑ s u p p r e s s i o n p a t t e r n
等 ) と の 相 関 性 な ど も 研 究 課 題 と し て 考 え る 必 要 が あ る .7 4
第
5
章 医 療 現 場 で のc l i n i c a l p h a r m a c o k i n e t i c s
活 用 と 臨 床 薬 剤 師 の 役 割現 在 の 状 況
現 在 ， 人 口 構 造 の 高 齢 化 と と も に ， 病 院 医 療 は 疾 病 の 慢 性 化 ( 長 期 化 )， 複 雑 化 へ の 適 切 な 対 応 が 求 め ら れ て い る . 中 で も 薬 物 療 法 の 進 歩 と 多 く の 新 薬 が 開 発 さ れ る と と も に ， 医 療 に お い て 使 用 さ れ る 医 薬 品 の 種 類 も 量 も 増 加 し て き た . 病 院 に お け る 医 薬 品 の 医 療 費 に 占 め る 割 合 は ， 収 入 で は
，
診 療 費 用 請 求 額 の 約30‑‑‑‑‑40%
，支 出 で は ， 病 院 の 医 療 関 連 予 算 額 の 約 80%を 占 め る に 至 っ て い る . そ の た め ， 医 薬 品 の 適 切 な 使 用 は 薬 物 学 的 見 地 か ら は い う ま で も な く ， 医 療 行 政 ， 病 院 経 営 的 見 地 か ら も 重 要 な 課 題 と な っ て き た 1)こ の 命 題 に 対 す る 薬 剤 師 の 果 た す 役 割 は 重 要 で あ り ， 医 療 に 果 た す 貢 献 度 は 今 後 ま す ま す 高 く な る と 予 想 さ れ る . 特 に ， 薬 物 療 法 に お け る 薬 剤 師 の 果 た す 役 割 は 大 き し 適 切 な 医 薬 品 の 選 択 か ら ， そ の 投 与 方 法 ， 投 与 量 の 決 定 に ま で 至 り ， 薬 物 療 法 に お け る 中 心 的 役 割 を 担 う よ う に な る と 予 想 さ れ る. し か し ， 医 療 現 場 か ら の に 高 い 要 望 と 期 待 に 反 し て ， 薬 剤 師 の 対 応 は 鈍 く ， 実 際 の 患 者 に 対 す る 適 切 な 対 応 は 十 分 に 行 わ れ て い る と は い え な い .現 在 多 く の 施 設 に て ， 薬 物 の 血 中 濃 度 測 定 に 基 づ い た 薬 物 療 法 の 管 理 や 入 院 患 者 に 対 す る 服 薬 指 導 が 行 わ れ る よ う に な っ た . し か し ， 現 在 行 わ れ て い る ル ー チ ン ワ