臨床上重篤な高I
J作用がある医薬品の投与量の適正化を目的とした
ファ
ーマコキネティックスの応用
履 歴 書
論 文 目 録
論 文 内 容 要 旨
蘇 川 則 文
段式
6
論 文 目 録
牛 口報
乙 薬 第
8
号 ￨ 氏 名
系呆}r
r
貝リ
y
こ
￨
番 号
￨
学位論文題目
臨床上重篤な副作用がある医薬品の投与量の適正化を目的とした
ファーマコキネティックスの応用
学
位論文
公刊論文
1
.
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7
巻
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1
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2
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ページに発表済み
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5
2
巻
，
112~ 1l 9 ページに発表済み4
.
メソトレキセートの大
量
療法時におけるメソトレキセートの血中濃度および尿中
濃度の変動
森 川 則 文 ， 塚 本 豊 久 ， 中 野 節 ， 吉 田 竹 志 ， 岡 史 郎 ， 岡 田 孝 三 上 野 良 三
寺 田 弘
平成
2
年，薬剤
l
学
，
5
0
巻
，
4
2
"
-
'
5
2
ページに発表済み
5
.
単回および持続投与時の
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の体内動態
森川則文，樋口和子，塚本豊久，武山正治，中野節，戸崎洋子，上藤哲郎，
小栗頬
二
， 寺 田 弘
平成
2
年，薬剤
l
学
，
5
0
巻
，
2
4
6
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'
2
5
5
ページに発表済み
公刊参考論文
1
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7
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(
1
9
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.
6
.
湖す剤からの塩酸ブプレノルフィン坐剤の調製と性質
森川則文，初口和子，武山正治，塚本豊久，中野節，喜里山隆之，寺田
弘
薬剤学，
4
7
，
1
1
5
-
1
2
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(
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.
7
.
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の長期服用時の薬物動態
森川則文，樋口和子，塚本豊久，武山正治，高岩嘉，寺田弘，中野節
臨床薬理，
2
0
.
6
2
5
-
6
3
1
(
9
8
9
)
.
8
.
高速液体クロマトグラフィと電気化学検出器によるデノパミンの血中濃度簡便測
定法の開発とその臨床的応用
森川則文，樋口和子，塚本豊久，中野節，寺田弘
薬学雑誌，
1
0
9
.
8
5
8
-
8
6
4
(
9
8
9
)
.
9
.
香川医科大学附属病院における体液中薬物濃度測定オーダエントリーシステム
樋口和子，森川￨則文，塚本豊久，中野節，酒井俊一
医療情報学，
1
0
，
2
8
5
-
2
9
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(
9
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)
負荷試験による血中プロラクチン濃度の
速度論的解析
吉田泰子，川崎幸子，森川則文，因遺正忠，佐藤功，塚本豊久，中野節
核医学，
2
8
，
5
8
5
-
5
9
0
(
9
9
1
)
.
1
1.外来処方における薬剤投与日数の適正化
-病院管理の再構築に果たす役割-樋口和子，森川則文，塚本豊久，中野節，石川澄
病院管理.
2
8
.
1
9
9
-
2
0
7
(
9
9
1
)
.
1
2
.
位常成人におけるクロナゼ.パム坐剤の薬物動態学的検討
木本裕郎，児玉庸夫，都甲雄平，奥野芳昭，森川則文，武山正治
薬剤学.
5
1
.
1
5
3
-
1
5
7
(
1
9
9
1
)
.
1
3
.
自動薬袋印字システムの構築に関する研究
樋口和子，森川則文，塚本豊久，中野節，酒井俊一
医療情報学.
1
1
.
1
1
1
-
1
1
8
(
1
9
9
1
)
.
1
4
.
調剤管理システムの構築に関する研究
樋口和子，森川則文，塚本豊久，中野節，酒井俊一
医療情報学.
1
1
.
1
8
3
-
1
9
6
(
1
9
9
1
)
.
1
5
.
使用医薬品の実態調査に基づく処方オーター用診療科別繁用医薬品マスタの開発
随口和子，森川則文，塚本豊久，中野節，酒井俊一
医療情報学.
1
1
.
1
9
7
-
2
0
4
(
1
9
9
1
)
.
1
6
.
処方オーダエントリーシステムに関する研究一特に入力についてー
樋口和子，森川則文，塚本豊久，中野節，酒井俊一
医療情報学，
1
1
.
2
4
3
-
2
5
3
(
1
9
9
1
)
.
1
7
.
皮切オ
ーダエン
トリーシステムに関する研究
-用法マ
トリックスの開発-樋口和子，森川則文，塚本豊久，中野節，酒井俊一
医療情報学.
1
1
.
2
5
5
-
2
6
2
(
1
9
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1
)
.
1
8
.
治療抵抗性進行肺癌患者に対する大量
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療法の有用性
藤田次郎，森川則文，山地康文，久保昭仁，瀧J
11圭一，山岸善文，藤田俊和，
塩谷泰一，高原二郎，入野昭三
癌と化学療法.
1
9
.
8
4
9
-
8
5
4
(
1
9
9
2
)
.
1
9
.
小児科病線における医薬品の使用実態調査と医師の意識調査に基づいた薬剤師に
よる日協ミ指導の検討
若山香郁美，河野亜由美，森一生，朝倉俊治，森川則文，武山正治，小
1
1
1
照之
病院薬学，
1
8
，
2
1
3
-
2
2
0
(
1
9
9
2
)
.
2
0
.
抗てんかん薬急性中毒の血液透析・活性炭血液濯流療法時の薬物動態学的検討
森川則文，森一生，藤井燕，武山正治
臨床薬理，
2
3
，
4
6
9
-
4
7
4
(
1
9
9
2
)
.
その他
1.診療科別使用医薬品の実態調査
樋口和子，森川則文，塚本豊久，中野節
医薬ジャーナル，
2
4
.
2
2
6
6
-
2
2
7
2
(
1
9
8
8
)
.
2
.
テオフィリン新徐放製剤の製剤評価
西 岡 豊 ， 京 谷 庄 二 郎 ， 森 康 巳 森 川 則 文
，
塚本豊久
，
中野節，寺岡和彦，
水口和生，高杉益充，矢内原洋，奥平明子，福田保
診療と新薬，
2
6
，
1
2
7
9
-
1
2
8
4
(
1
9
8
9
)
.
3
.
入院聖者に対する血中濃度角勃庁と臨床応用の試み
中野節，森川則文
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2
-
7
(
1
9
9
0
)
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事業式
7
論 文 内 科 弘
i品{告番号￨乙薬第
8
号 ￨ 氏 名
ヒ， 11柔 呆 )
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貝リコと
予
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1沿メ:
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休
1
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む
な
!
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I
J
1'1: 川がある|ぎ~川の投 lj・ 1li の辿i Iド
.
化
を 目 的 と し た フ ァ
ー
マ コ キ ネ テ ィ ッ ク ス の 応
J
1
1
内 容 必 旨
去 長 物 療 法 で は ， 患 者 個 々 の 病 状 に 適 応 し た 最 適 の 治 療 を 行 う こ と が 理
似的であり，薬学:の実戦の場ーである病院においても，
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(柴物速度論)および
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C
臨 床 薬 物 速 度 論 ) の
巧-え方が定着してきた. し か し ， 臨 床 か ら の 強 い 要 望 と 高 い 期 待 に 反 し
て ， 実 際 の 患 者 に 対 す る 実 践 は 遅 れ て い る . そ こ で ，
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の 臨 床 に お け る 実 践 と 発 展 を 目 標 に ， 特 に 高 い 危 険 性 が あ る
に も か か わ ら ず ， 臨 床 上 必 要 な た め に 行 わ れ て い る 幾 つ か の 治 療 法 に 対
し 患 者 お よ び ボ ラ ン テ ィ ア を 用 い ， 薬 物 の 体 内 動 態 と 投 与 設 計 の 適 正
化 へ の 検 討 を 行 い ， 以 下 の よ う な 知 見 が 得 ら れ た .
1
) 体 内 動 態 解 析 プ ロ グ ラ ム
C
O
M
U
L
T
I
-
D
)
の 開 発
I~~ 川、-の復維な薬物療法に対応
可能で，計算精度が高く再現性のある薬
動ノ
J
学 的 パ ラ メ
ー
タ 値 を ， 短 時 間 に 算 山 す る こ と が で き る 非 線 型 最 小
二
乗 法 プ ロ グ ラ ム
C
O
M
U
L
T
I
-
D
)
を構築した.
2
)
テ オ フ ィ リ ン 徐 放 製 剤
j
の 体 内 動 態
気管支
:
H
;
詰息の治療剤
l
で あ る テ オ フ ィ リ ン を 用 い ， 経 口 の 徐 放 製 剤 の 空
腹
11寺 と 食 後 の 体 内 動 態 の 迷 い を ， 徐 放 製 剤
j
か ら の 放 出 過 程 を 考 慮 に 入 れ
た モ デ ル に て 検 討 し ， 徐 放 製 剤 か ら の 薬 物 の 放 出 過 程 が 血 中 濃 度 推 移 に
大 き な 彩 轡 を 与 え る こ と と ， 薬 物 の 放 出 過 程 を 考 慮 に 入 れ た モ デ ル で 解
析 す る 必 要 性 を
示 し た
.
さ ら に ， 消 化 管 内 で の 錠 剤 か ら の 薬 物 の 放 出 動
態 ， 消 化 管 内 で の 存 在 動 態 を シ ミ ュ レ
ー
シ ョ ン し ， 従 来 測 定 不 可 能 な 消
「一一一一一一一一一一一 ー 一一 一一 一一一一一一一一一一 化 rì; ，付での~物 ~UJ !~を J~
j
ん!寸ることが
I
I
J
能 に な っ た .
ま た ， テ オ フ ィ リ
ン 徐 放 製 剤 を 食 後 服 用 し た
j易 合 ， 空
j臨 時 よ り 最 高
I
(
a
中 濃 度 が 上 昇 す る 原
因 は ， 食 事 に よ り 消 化 管 か ら の 吸 収 に ラ グ タ イ ム が 生 じ ， そ の 問 に 蓄 積
さ れ た テ オ フ ィ リ ン が ， そ の 後 ， 柴 物 の 吸 収 の 開 始 と と も に 公 述 に 体 内
に 吸 収 さ れ る た め に 起 き る こ と を 明 ら か と し た .
3
)
メ ソ ト レ キ セ
ー
ト 大 量 療 法 時 の メ ソ ト レ キ セ
ー
卜 の 体 内 動 態
!
/
L
:&~t
l
:
J
H
(
~必庁1] のメソトレ ー1二 セ卜の{本
l
付1
v
J
r~ を， 1(1l111政j皮 11f~ 移と以 111f
J
:
l
池J'
W
移 か ら 比 較 検
.
i
'
l
した. メ ソ ト レ キ セ
ー
卜の
'
(
I
L
1
11
V~~)J[と以
L
I
I
抗 出 動
態 に は 高 い 相 関 性 が あ る こ と が 明 ら か と な り ， 血 中 濃 度 と 尿 中 排 出 速 度
l
'
の￨司
1
1
年解析を行うことで，
*
1
1
;
.
1
交の
:
1
・4
い柴動ノ
j学的ノぐラメ
ー
タ が 得 ら れ る
l
'
ことを
l
明 ら か と し た . さ ら に ， 主 代 謝 物 で あ り ， 腎 毒 性 の 原 因 の
ー
っと
言 わ れ て い る
7
-
ヒ ド ロ キ シ ー メ ソ ト レ キ セ ー ト を 患 者 の 尿 か ら 単 離 し ，
親 化 合 物 と 代 謝 物 の 休 内 動 態 の 迷 い を 検 討 し 代 謝 物 の 方 が 親 化 合 物 よ
り も 組 織 移 行 性 が 高 い こ と を 明 ら か と し た . ま た ， 親 化 合 物 と 代 謝 物 の
血 中 濃 度 比 か ら 代 謝 物 の 生 成 状 況 が 把 握 で き ，
こ の 血 中 濃 度 比 が メ ソ ト
レキセ
ー
卜 大 量 療 法 時 の 投 与 設 計 の 指 標 に な る こ と を 明 ら か と し た .
4
)
パ ル ビ タ
ー
ル 大 量 療 法 時 の サ イ ア ミ ラ
ー
ル の 体 内 動 態
パ ル ビ タ ー ル 系 麻 酔 剤 の う ち ， 超 短 時 間 型 の サ イ ア ミ ラ
ー
ル の 投 与 方
法 と 投 与 量 に よ る 体 内 動 態 の 違 い を 検 討 し た . バ ル ビ タ
ー
ル 大 量 療 法 時
の サ イ ア ミ ラ ー ル の 体 内 動 態 は ， 長 時 間 型 の 薬 剤 と し て 考 え る 必 要 が あ
る こ と を 明 ら か と し ， そ の 薬 動 力 学 的 パ ラ メ ー タ を 得 た . ま た ， 蓄 積 相
を 考 慮 し た モ デ ル を 構 築 し ， 投 与 終 了 後 に 生 じ る 血 中 濃 度 の 再 上 昇 現 象
を 考 察 し た 結 果 ， サ イ ア ミ ラ
ー
ル の 蓄 積 相 か ら の 再 放 出 の 可 能 性 を 示 し
た. さ ら に ， 血 中 サ イ ア ミ ラ
ー
ル 濃 度 と 脳 波 上 で の 静 止 期 間 と の 聞 に 相
関 性 の な い こ と が 確 認 さ れ た . こ の 結 奥 ， 血 中 濃 度 モ ニ タ リ ン グ に よ る
l
'
バ ル ビ タ
ー
ル 療 法
I
l
!jの サ イ ア ミ ラ
ー
ル の 投 与 設 計 の 可 能 性 を 示 し た .
特 に 副 作 用 の 発 現 が 示 唆 さ れ る 治 療 を 行 う 際 に ， 薬 物 の 体 内 動 態 と そ
の 効 果 的 利 用 法 に つ い て 検 討 す る こ と は ， よ り 良 い 薬 物 療 法 を 行 う 上 で
大 い に 貢 献 し ， 患 者 の 利 益 に 結 び つ く と 考 え ら れ る . そ し て ， 本 研 究 の
結 果 は ， 様 々 な 医 薬 品 の 有 効 利 用 の 可 能 性 を 通 じ て 医 療 の 進 歩 に 貢 献 す
る と 考 え ら れ る .
'"-臨床上重篤な副作用がある医薬品の投与量の適正化を
目的としたファーマコキネティックスの応用
1 9 9 2
年
臨床上重篤な副作用がある医薬品の投与量の適正化を
目的としたファーマコキネティックスの応用
1 9 9 2
年
日
と穴
F
幸
三
言命
ヌド
言命
第
1
章
体 内 動 態 解 析 プ ロ グ ラ ム
C
O
M
U
L
T
I
-
D
)
の 開 発
1
.
1
.
プ ロ グ ラ ム の 改 良
T...…・・… ー一一ーー一一一ーー…ー守ー一一…苧ー一一'ー一一4
1
.
2
.
O
M
U
L
T
I
-
D
の 稼 働
… ・……一一一一…一一一一…一一一一一一一一-一一---6
1
.
3.
各 ア ル ゴ リ ズ ム の 比 較
ー一一一一一一ーーーー一…-一一一一一一一……-一……-1
3
1
.
4.
ま と め
一一_.-一一一一ーーー一一一ーー一一---ー一一一ーー一一・噂---1
5
第
2
章
テ オ フ ィ リ ン 徐 放 製 剤 の 体 内 動 態
…-…一一一… … … ……… …ー・…一..--2
2
2
.
1
.
テ オ フ ィ リ ン 徐 放 製 剤 の 溶 出 試 験
一…… … … ー ・ ・ ー … - -2
3
2
. 2.
テ オ フ ィ リ ン 徐 放 製 剤 の 空 腹 時 服 用 後 の
血 中 テ オ フ ィ リ ン 濃 度 推 移 の モ デ ル 解 析
… … ー … …-一…--2
6
2. 3
.
テ オ フ ィ リ ン 徐 放 製 剤 の 食 後 服 用 後 の
血 中 テ オ フ ィ リ ン 濃 度 推 移 の モ デ ル 解 析
一一一一一 一 一一--3
1
2. 4
.
ま と め
ー37
第
3
章
メ ソ ト レ キ セ
ー
ト の 大 量 療 法 時 の 体 内 動 態
一一…一一 ……一一… 一 一 一3
9
3.
3.
2.
3. 3.
3.
4
3. 5
3.
6
メ ソ ト レ キ セ ー ト の 血 中 濃 度 測 定 と 血 中 濃 度 解 析
4
0
メ ソ ト レ キ セ - ト の 尿 中 濃 度 測 定 と 尿 中 排 池 速 度 解 析
一一…--46
血 中 濃 度 と 尿 中 排 池 速 度 の 相 関
一… …… … … 一 一 …-一一48
血 中 濃 度 と 尿 中 排 糧 速 度 の 同 時 解 析 の 有 用 性
一一一一一二…………-4
9
尿 か ら の
7
-
ヒ ド ロ キ シ ー メ ソ ト レ キ セ ー ト の 分 離 ， 精 製
一一----53
メ ソ ト レ キ セ
ー
トと
7
-
ヒ ド ロ キ シ ー メ ソ ト レ キ セ
ー
トの
血 中 濃 度 解 析
-… … … ………一一一一一一一'一一53
3
.
7
.
7
-
ヒ ド ロ キ
シー
メ ソ ト レ キ セ ー ト
/
メ ソ ト レ キ セ
ー
ト
C
7
-
0
H
-
M
T
X
/
M
T
X
)
の 血 中 濃 度 比 の 推 移
… … … 一 一 一 一5
8
3. 8.
ま と め
ー5
9
第
4
章
単 回 お よ び 持 続 投 与 時 の サ イ ア ミ ラ ー ル の 体 内 動 態
… … … 一 ...一一....6
1
4.
1
.
血 中 サ イ ア ミ ラ ー ル 濃 度 測 定 と 血 中 濃 度 解 析
一ーーー...…・...6
2
4.
1. 1.
サ イ ア ミ ラ ー ル 単 回 静 脈 内 投 与 試 験 に お け る
血 中 濃 度 推 移
-一一一一一…・…一一一・ー一………一...6
2
4. 1. 2.
サ イ ア ミ ラ ー ル 持 続 投 与 時 に お け る
血 中 濃 度 推 移
ー 一 一 ー 一 一 ー 一 一 一 .. … ‘ 一 一 一...6
2
4
.
2
ラ ッ ト の サ イ ア ミ ラ ー ル 単 回 静 脈 内 投 与 試 験 に お け る
胆 汁 中 排 池
一 一 一 - … 一 一 … … 一 一 一 … … 一 一 一 一 ー ー 一 一6
7
4. 3
.
蓄 積 モ デ ル に よ る サ イ ア ミ ラ ー ル 持 続 投 与 時 に お け る
血 中 濃 度 解 析
一 … … ー ・ … … … ・一一 … … … ‘6
8
4. 4.
血 中 サ イ ア ミ ラ ー ル 濃 度
と脳 波 の 関 係
-・一…-一一...一一ーーー・一一・・…..7
1
4
.
5
.
まとめ
・…ー・・ー…ー・ー一一---_...…・・・・…・・・…-...一一一7
3
第
5
章
医 療 現 場 で の
c
l
i
n
i
c
a
l
p
h
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m
a
c
o
k
i
n
e
t
i
c
s
の 活 用 と
臨 床 薬 剤 師 の 役 割
一 一 一 一 一 一 一 … … … … 一 一 一一一一 一 … … … …..7
5
薬会
、
ナ舌
7
8
議す
舌辛
8
1
言
葉三辱食
OJ
音区
82
ヲ
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月ヨ
コ
之 南 夫
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F
亨
言命
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t
i
c
s
( 薬 物 速 度 論 ) の 考 え 方 が 広 く 定 着 し ， 多 く の 薬 物 に 関 す る 研
究 か 続 け ら れ て き た .
p
h
a
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m
a
c
o
k
i
n
e
i
i
c
s
か 追 求 し て い る も の は ， 薬 物 あ る い は 化 学
物 質 の 生 体 内 各 組 織 で の 濃 度 お よ び そ の 時 間 的 推 移 を 知 る こ と で あ り
， 薬 物 療 法 上
の み な ら ず ， 物 質 と 生 体 の 相 互 作 用 を 取 り 扱 う 全 て の 学 問 に と っ て 必 要 な も の で あ
る . そ の た め ， 学 問 自 身 の 有 用 性 だ け で な く
. そ の 広 い 応 用 価 値 が 認 め ら
れ ， 医 療
現 場 に お い て
c
l
i
n
i
c
a
l p
h
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m
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c
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i
n
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t
i
c
s
(臨床薬物速度論〉とし
て 発 展 し て き た
.
c
l
i
n
i
c
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l
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a
c
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k
i
n
e
t
i
c
s
と は ， 治 療 に 最 適 の ， い い か え る と ， 薬 物 の 効 果 が 発
揮 さ れ ， 安 全 性 が 確 保 さ れ る よ う に 投 与 計 画 を 定 め ， 病 状 お よ び 生 理 状 態 の 変 化 に
対 応 し て こ れ を 管 理 す る 技 術 で あ る
1)現 在 ， 医 薬 品 の 開 発 ， 薬 物 療 法 の 進 歩 と と も に 医 薬 品 の 使 用 量 も 増 加 し ， そ の 適
正 な 使 用 は 薬 学 的 見 地 か ら だ け で な く 医 学 的 見 地 か ら も 重 要 な 課 題
とな
ってきた.
し か し ， 現 在 の 医 学 教 育 は 治 療 学 よ り 診 断 学 に 重 き を 置 く 傾 向 に あ り ， 患 者 個 々 に
最 適 の 治 療 法 を 模 索 す る 手 段 に 欠 け て い る . 特 に 薬 物 療 法 で は ， 画 一 化 さ れ た 治 療
法 を 遵 守 す る 傾 向 に あ り ， 患 者 個 々 の 状
態 に 適 合 し た 最 適 の 投 与 方 法 や 投 与 量 を 選
択 し て 治 療 を 行 う に は 至 っ て い な い . そ の 結 果 ， 有 効 な 医 薬 品 が 存 在 ま た は 投 与 さ
れ て い る に も か か わ ら ず ， そ の 恩 恵 に 与 か れ な い 患 者 も 少 な く は な い . ま た ， 薬 物
に は そ の 優 れ た 薬 理 効 果 と と も に 無 視 で き な い 副 作 用 も あ る .
し か し 医 療 現 場 で は
，
重 篤 な 副 作 用 を 持 ち な が ら
も 治 療 上 有 用 で あ る た め に 用 い ら れ る 医 薬 品 も 多 く ， こ
の 様 な 医 薬 品 を 用 い て 薬 物 療 法 を 行 う 際 に は ， 患 者 個 々 の 生 理 状 態 に 合 わ せ た 投 与
設 計 を 行 う だ け で は な く ， よ り 厳 密 な 治 療 管 理 が 要 求 さ れ る . す な わ ち ， 薬 物 療 法
を 受 け る 全 て の 患 者 に 対 し ， 患 者 個 々 の 薬 物 血 中 濃 度 測 定 ， 薬 物 速 度 論 的 解 析 お よ
び 予 測 な ど の
c
l
i
n
i
c
a
l
p
h
a
r
m
a
c
o
k
i
n
e
t
i
c
s
の 技 術 に 基 づ い た 治 療 管 理 を 行 う こ と に
よ る ， 最 適 な 治 療 が 必 要 で あ る .
現 在 ， マ イ ク ロ コ ン ビ ュ
ータ
と 簡 便 な 非 線 型 最 小 二 乗 法 プ ロ グ ラ ム
(
MULTI
2)P
E
D
A
3)) の 普 及 に 伴 い ， 薬 物 の 体 内 濃 度 測 定 値 と ，
c
l
i
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i
c
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h
a
r
m
a
c
o
k
i
n
e
t
i
c
s
の 考 え 方 を 利 用 し て ， 患 者 個 々 の 薬 物 の 投 与 設 計 を 行 う こ と が 可 能 に な っ た . し か
し ， 医 療 現 場 か ら の 強 い 要 望 と 高 い 期 待 に 反 し て ， 実 際 の 患 者 に 対 す る 適 切 な 対 応
は 十 分 に 行 わ れ て は い な い . そ の 理 由 と し て ， 治 療 方 法 の 複 雑 さ が 上 げ ら れ る . 例
え ば
，
入 院 患 者 に お け る 薬 物 療 法 は ， 主 に 急 速 静 注 や 点 滴 静 注 な ど の 輸 液 療 法 で 行
われ
，
患 者 の 病 状 に 応 じ 薬 物 投 与 量 を 随 時 変 更 す る 必 要 が あ る . さ ら に ， 薬 物 の 体
内 動 態 も ， 患 者 の 年 令 ， 性 別 ， 体 重 な ど の 個 体 差 だ け で な く ， 患 者 の 病 状 に よ り 変
動 す る こ と も 考 慮 、 に 入 れ る 必 要 が あ る . ま た ， 経 口 剤 に お い て は ，
d
r
u
g
d
e
l
i
v
e
r
y
s
y
s
t
e
m
の 発 展 と と も に 患 者 の コ ン ブ ラ イ ア ン ス 改 善 ， 有 効 血 中 濃 度 の 長 時 間 維 持 を
目 的 と し て ， 薬 物 の 製 剤 か ら の 放 出 過 程 に 特 徴 を 持 た せ た 種 々 の 徐 放 製 剤 が 開 発 さ
れ ， 従 来 の 薬 物 の 製 剤 か ら の 放 出 過 程 を 考 慮 し な い 簡 単 な 体 内 動 態 モ デ ル で は 対 応
で き な く な っ て い る . 以 上 の よ う な 理 由 の た め ， 従 来 の 既 成 の 非 線 型 最 小 二 乗 法 プ
ロ グ ラ ム で は ， 複 雑 多 岐 に お よ ぶ 治 療 方 法 に 対 応 で き ず ， 計 算 速 度 ， 精 度 と も に 満
足 の 行 く 結 果 が 得 ら れ な い . そ の 結 果 ， 貴 重 な 臨 床 患 者 の デ ー タ が 有 効 に 利 用 さ れ
ず ， 十 分 な 治 療 効 果 が 得 ら れ な い 患 者 や 重 篤 な 副 作 用 が 発 現 し た 患 者 も 存 在 す る .
現 在 ， 病 院 薬 剤 師 は こ の 種 々 の 薬 物 療 法 に 対 し 適 切 な 対 応 を 迫 ら れ て お り ， 医 薬 品
を 適 正 に 投 与 す る た め の 方 法 論 を 確 立 す る 必 要 が あ る .
本 研 究 で は ， 患 者 の 病 状 に 応 じ て 種 々 の 医 薬 品 を 適 正 に 投 与 す る 方 法 論 の 確 立 を
目 標 に し ， 特 に 高 い 危 険 性 が あ る に も か か わ ら ず 投 与 せ ざ る を え な い 医 薬 品 を 対 象
に し て ， 厳 密 な 治 療 管 理 ， 医 薬 品 の 投 与 管 理 が 必 要 な 薬 物 療 法 を 行 う 場 合 の 医 薬 品
の 体 内 動 態 と 薬 物 投 与 量 の 最 適 化 に 関 す る 研 究 を 行 っ た .
まず第
1
章 に お い て ， 実 際 の 薬 物 療 法 に お い て も ， 使 用 可 能 で ， 正 確 か っ 簡 便 な
非 線 型 最 小 二 乗 法 プ ロ グ ラ ム の 構 築 を 行 っ た . 第
2章 以 降 に ， 本 プ ロ グ ラ ム を 利 用
し ， 臨 床 に お い て 特 に 厳 密 な 治 療 管 理 が 必 要 と さ れ る 治 療 の う ち ， 徐 放 製 剤 に よ る
瑞 息 治 療 ( 第
2章)
，
メ ソ ト レ キ セ - ト 大 量 療 法 ( 第
3章 ) お よ び サ イ ア ミ ラ ー ル
持 続 投 与 ( 第
4
章 ) を 取 り 上 げ . そ の 臨 床 応 用 を 検 討 し た .
第
2章 で は ， 気 管 支 瑞 息 の 治 療 剤 と し て 繁 用 さ れ て い る が ， 治 療 域 が 狭 く ， 最 大
有 効 血 中 濃 度 を 越 え る と 悪 心 ， 日 置 吐 等 の 副 作 用 を 発 現 す る テ オ フ ィ リ ン の 徐 放 製 剤
服 用 時 の 体 内 動 態 を 検 討 し た . 徐 放 製 剤 か ら の テ オ フ ィ リ ン の 溶 出 挙 動 に 着 目 し ，
製 剤 か ら の 薬 物 の 放 出 と 血 中 濃 度 の 関 係 か ら ， 消 化 管 内 で の 薬 物 動 態 と 血 中 濃 度 の
関 係 ， 徐 放 製 剤 を 食 後 服 用 す る と 空 腹 時 服 用 よ り 血 中 濃 度 が 上 昇 す る 原 因 を ， 徐 放
-
2
-製 剤 か ら の 薬 物 の 放 出 過 程 を 考 慮 、 に い れ た モ デ ル に て 明 ら か に し た .
第
3
章 で は ， 急 性 白 血 病 や 骨 肉 腫 等 の 強 化 療 法 に 用 い ら れ ， 治 療 そ れ 自 体 に 致 死
的 危 険 性 の 伴 う メ ソ ト レ キ セ
ー
ト の 大 量 療 法 時 の 体 内 動 態 を 検 討 し た . メ ソ ト レ キ
セ ー ト を 血 中 濃 度 推 移 と 尿 中 排 池 推 移 の 両 面 か ら 比 較 検 討 し ， メ ソ ト レ キ セ
ー
トの
尿 中 排 池 動 態 が ， 血 中 濃 度 の 予 測 に 利 用 可 能 か に つ い て 検 討 し た . さ ら に ， メ ソ ト
レ キ セ ー ト と メ ソ ト レ キ セ ー ト の 主 代 謝 産 物 の
7
-
ヒ ド ロ キ シ ー メ ソ ト レ キ セ
ー
トの
体 内 動 態 を 比 較 し ， 薬 物 の 体 内 残 存 と 副 作 用 発 現 の 指 標 を メ ソ ト レ キ セ - ト と
7
-
ヒ
ドロキシ
ー
メ ソ ト レ キ セ ー ト の 薬 動 力 学 的 / { ラ メ ー タ と 血 中 濃 度 比 か ら 明 ら か に し
7
こ.第
4
章 で は ， 心 停 止 後 や 頭 部 外 傷 に 伴 う 局 所 お よ び 全 脳 低 酸 素 性 脳 障 害 の 治 療
( サ イ ア ミ ラ ー ル 持 続 投 与 〉 に 用 い る ， 超 短 時 間 型 パ ル ビ タ ー ル 系 麻 酔 剤 の サ イ ア
ミラ
ー
ル の 体 内 動 態 を 検 討 し た . サ イ ア ミ ラ ー ル の 麻 酔 前 単 回 投 与 時 と 持 続 投 与 時
の 血 中 濃 度 推 移 を 比 較 し ， 投 与 方 法 と 体 内 動 態 の 違 い ， 持 続 投 与 時 の サ イ ア ミ ラ ー
ル の 投 与 設 計 の 可 能 性 ， 体 内 蓄 積 や 脳 波 と の 相 関 を 明 ら か に し た .
第
5
章 で は ， 本 研 究 に て 得 ら れ た 結 果 と 現 在 医 療 現 場 で 行 っ て い る 種 々 の 薬 物 療
法 へ の
c
l
i
n
i
c
a
l
p
h
a
r
m
a
c
o
k
i
n
e
t
i
c
s
の 応 用 を 含 め て ， 今 後 の 臨 床 薬 剤 師 の 役 割 に つ
い て 考 察 し た .
-
3
-ヰ丈
言命
Gauss
Elimination
第
1
章
体 内 動 態 解 析 プ ロ グ ラ ム
COMULTI-D)
の 開 発
Gauss-Newton
Method
A T E L - - - am
﹂ U V J一
A U L H 凸 U L H H 一 白 ﹂ F し. ，
i p b 一 ・ ' 且 n ¥ u siρu-zl-i
i
一
i
m
J H U 円 U 一 ﹂ HU9u n U L H H一
nurt u M nし一 H M C U薬 物 療 法 を 行 う 場 合 に は ， 患 者 個 々 の 薬 物 の 薬 動 力 学 的 パ ラ メ
ー
タ 値 と 生 理 条 件
に 基 づ き 薬 物 の 投 与 量 を 決 定 す る こ と が 理 想 的 で あ る . ま た マ イ ク ロ コ ン ビ ュ
ー
タ
の 普 及 と 非 線 形 最 小 二 乗 法 プ ロ グ ラ ム
MUL
T
1
1) お よ び
MULTI-2
2)の 開 発 に よ り ， 個
々 の 患 者 の 薬 動 力 学 的 パ ラ メ ー タ 値 を 推 定 す る こ と が 医 療 現 場 で も 可 能 と な っ た .
特 に ， 抗 て ん か ん 剤
3.4)や テ オ フ ィ リ ン
5.6)の 経 口 剤 の 投 与 設 計 に は 広 く 利 用 さ れ ，
優 れ た 臨 床 効 果 を 得 て い る . し か し ， 急 性 期 の 患 者 や 入 院 患 者 の 薬 物 療 法 は ， 注 射
剤 を 用 い た 輸 液 療 法 が 主 体 で ，
し ば し ば 患 者 の 病 状 に 応 じ た 薬 物 の 投 与 量 や 点 滴 速
度 の 変 更 を 余 儀 な く さ れ る . こ の よ う な 患 者 に こ そ ， 薬 物 血 中 濃 度 測 定 値 に 基 づ い
た 薬 動 力 学 的 パ ラ メ ー タ 値 を 迅 速 に 決 定 し ， 効 率 的 な 治 療 計 画 を 建 て る 必 要 が あ る .
そ こ で ， 医 療 現 場 で 利 用 で き ， 複 雑 な 薬 物 療 法 に 対 応 可 能 で ， 正 確 か っ 迅 速 に 計 算
結 果 の 得 ら れ る フ ロ グ ラ ム の 開 発 が 望 ま れ て い た .
本 章 に お い て は ， 非 線 形 最 小 二 乗 法 プ ロ グ ラ ム
MULTI
を 幾 つ か の 方 法 に て 改 良 し
，
短時間に正確な薬動力学的/'，ラメ
ー
タ が 得 ら れ る 新 し い プ ロ グ ラ ム の 開 発 を 行 っ た .
こ の プ ロ グ ラ ム を
OMULTI-D
と 名 付 け ， 本 プ ロ グ ラ ム の 有 用 性 を 検 討 す る た め に ，
2
-コ ン パ ー ト メ ン ト モ デ ル の 急 速 静 注 お よ び 点 滴 静 注 の 方 程 式 を 導 入 し ， 第
4
章 で 述
べ る サ イ ア ミ ラ ー ル の 持 続 投 与 時 の 血 中 濃 度 測 定 結 果 を 利 用 し ， 計 算 速 度 と 精 度 に
つ い て 検 討 し た .
Damping
Gauss-Newton
Method
nonlinear
least
square
algorithm
Gauss
Elimination
Modified
Cholesky
Modified
Marquart
Method b
y
Fletcher
Gauss
Elimination
Modified
Cholesky
Simplex
Method
F
i
g
.
1
.
1
Structures o
f
Algorithms i
n
OMULTI-D.
-B E A
•
-a Aプ ロ グ ラ ム の 改 良
の展開に，
Gauss
Elimination
法 ， 修 正
Cholesky
法 お よ び 修 正
Gram-Schmit
法 の
3
つ の 展 開 方 法
7. 8)を 備 え た . 修 正
Cholesky
法 ， 修 正
Gram-Schmit
法は，
MULTI
の
Gauss Elimination
法 の 計 算 速 度 を 速 く し た も の で あ る .
Gauss
-
Newton
法には，
3
つ の 展 開 方 法 の 選 択 が 可 能 で ， 他 の
2
法
Damping Gauss-Newton
法 と 修 正
Marquardt
法には，
Gauss Elimination
法 と 修 正
Cholesky
法 の 何 れ か の 選 択 が 可 能 と し た .
さらに，
MUL T
1
を 基 に ， 以 下 の よ う な 変 更 を 行 っ た .
CAppendix
参照〉
1
) 計 算 精 度 を 単 精 度 よ り 倍 精 度 に 変 更 し た .
(
l
i
n
e
N
o
.
1
)
2)Jacobian
行 列 の 刻 み の 幅 を
0.1-2.44141x10-
4に 設 定 し た . こ の 最 小 値 は
1
6
ビッ
ト マ イ ク ロ コ ン ビ ュ ー タ で の 限 界 値 を 計 算 し 得 ら れ た 値 で あ る .(
l
i
n
e
N
o
.
3
5
0
)
3
)
血 中 濃 度 デ ー タ は プ ロ グ ラ ム に 入 力 し ( l
i
n
e N
o
.
400-409)
， フ ロ ッ ピ ー デ ィ ス
ク に 保 存 可 能 と し た .
F
i
g
.
l
.
l
に
OMULTI-D
の 非 線 型 最 小 二 乗 法 ア ル ゴ リ ズ ム の 構 成 を 示 し ， 章 末 の
Appendix
に プ ロ グ ラ ム リ ス ト を 示 す .
OMULTI-D
に は ， 非 線 型 最 小 二 乗 法 ア ル ゴ リ ズ
ム と し て
MULTI
同様
Gauss-Newton
法
，
Damping Gauss-Newton
法
，
Fletcher
の 修 正
Marquardt
法 ( 以 下 修 正
Marquardt
法 と 略 す 〉 お よ び
Simplex
法の
4
つ の 最 小 二 乗
法 ア ル ゴ リ ズ ム を 備 え た .
MUL T
1
に お い て は ， 行 列 の 展 開 法 に
Gauss Elimination
法
，
MULT
ト
2
に お い て は 修 正
Cholesky
法を備えており，
OMULTI-D
に お い て も ， 行 列
-
4
-
巳The 卜~urnber
o
f
8
0
1
us I
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7
1
1
times
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，
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，
3
日
目
The Number o
f
Continuous
Infusion ? 5
Concent
t
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a
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Drug
(
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m
1
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0
0
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:
0
0
-
5
:
0
0
5
:
0
0
-
7
:
7
0
7
:
9
2
-
8
:
9
2
8
:
9
2
-
9
:
9
2
9
:
9
2
-
1
0
:
9
2
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3
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t
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9
1
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2
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1
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8
9
.
9
1
7
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1
0
.
9
1
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2
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1
.
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9
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1
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7
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2
2
0
.
0
1
2
.
0
1
t
i
r
n
e
s
4
)
方程式の設定は，
2
-
コ ン パ ー ト メ ン ト モ デ ル の 急 速 静 注 お よ び 点 滴 静 注 の 方 程
式 を 設 定 し た .
(
l
i
n
e
N
o
.
1
0
0
0
-
1
0
2
8
)
5
)
投 与 ス ケ ジ ュ ー ル は ， キ ー ボ ー ド よ り 急 速 静 注 の 各 投 与 時 間 ， 投 与 量 ， 点 滴 中
の 薬 物 濃 度 ， 点 滴 開 始 時 刻 ， 終 了 時 刻 ， 速 度 を 入 力 す る よ う に し た .
(
l
ineNo.3
-1
6
)
2 times
3 t
i
mes
4 times
1
.
2
.
O
M
U
L
T
I
-
D
の 稼 働
F
i
g
.
1
.
2
に 本 プ ロ グ ラ ム の 稼 働 状 況 を 順 に 示 す . 図 中 の ア ン ダ
ー
ラ イ ン は ， キ
ー
ボ ー ド か ら の 入 力 ， ア ン ダ ー ラ イ ン な し は ，
C
R
T
デ ィ ス プ レ イ
(
c
a
t
h
o
d
e r
a
y
t
u
b
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d
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s
p
l
a
y
)
か ら の 反 応 を 表 す .
O
M
U
L
T
I
-
D
の 使 用 手 順 を 以 下 に 示 す .
血 中 濃 度 デ ー タ は 予 め ， プ ロ グ ラ ム 内 に 時 間 と 血 中 濃 度 の 実 測 値 を 入 力 す る . 必
要 な ら ば プ ロ グ ラ ム を 稼 働 し ， デ ー タ 名 を 付 け フ ロ ッ ピ ー デ ィ ス ク に 保 存 す る .
① プ ロ グ ラ ム を 稼 働 す る .
② 投 与 ス ケ ジ ュ ー ル の 入 力 : 投 与 ス ケ ジ ュ ー ル は ， 急 速 静 注 ， 点 滴 静 注 の
fJ債に入
力 す る . ま ず ， 急 速 静 注 回 数 を 入 力 し ， 各 投 与 時 間 と 投 与 量 を 入 力 す る . 次 に 点 滴
速 度 変 更 回 数 と 点 滴 用 の 薬 液 中 の 薬 物 濃 度 を 入 力 し ， 各 点 滴 開 始 時 刻 ， 終 了 時 刻 と
点 滴 速 度 を 入 力 す る .
~，
t
i
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F
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1
.
2
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(
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/
h
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目
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h
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5.00
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Time
(
h
r
)
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7
7.70
Rate
(
r
n
1
/
h
r
'
)
? 600
Start Time
(
h
r
)
? 7.92
End Time
(hr)?8.92
Rate
(
m
1
/
h
r
) ? f
)
0
0
Start Time
(
h
r
)
? 8.92
End Time
(
h
r
)
? 9.92
Rate
(
m
l
/
h
r
)
? 450
Start Time
(
h
r
)
? 9.92
End Time
(
h
r
)
?
1
'
0.92
Rate
(
m
l
/
h
t
'
)
? 350
CP and T are dependent and independent variables
，
respectivel~.
(日
)Gauss-NewtonMethod
(
1 )
D
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p
i
ng Gauss-Nel
北
onMethod
(
2 )Modified
門
arqua t
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(
3 )Simp1ex Method
l
へI
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i
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igorithm do
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se1ect? 2
AUAU
