E- 配座異性体の立 体選択的合 成

2,6-di-tert-ブ チ ル ア ニ リ ド 誘 導 体 の E-配 座 異 性 体 は ，Z-配 座 異 性 体 に 比 べ 熱 力 学 的 に 安 定 で あ る た め ， 熱 異 性 化 に よ り 主 生 成 物 と し て 得 る こ と が で き る (式 16)．実 際 ，Chupp ら が 報 告 し た N-メ チ ル-2,6-di-tert-ブ チ ル ハ ロ ア セ ト ア ニ リ ド 誘 導 体 の 合 成 で は ，高 温・長 時 間 の 加 熱 を 要 す る た め ，生 成 物 は E-体 が 優 先 し た 平 衡 混 合 物 (E/Z = 4 ~ 7) と な る (page 5，緒 論 ，式 3)．た だ し ，そ の E-配 座 優 先 性 は 必 ず し も 高 く な く ， ま た ， 第 三 章 で 述 べ る よ う に 基 質 に よ っ て は 選 択 性 が ほ と ん ど 観 察 さ れ な い 場 合 も あ る ． 従 っ て ，E-配 座 異 性 体 を 効 率 的 に 得 る た め に は ， 異 性 化 し な い 穏 和 な 条 件 下 で の 選 択 的 合 成 方 法 の 開 発 が 必 要 と な る ．

と こ ろ で ， 前 章 で 述 べ た 2,4,6-tri-tert-ブ チ ル-NH-ア ニ リ ド の Z-配 座 選 択 的 N-ア リ ル 化 反 応 は ，O-ア リ ル 化 と そ れ に 続 く O,N-ア リ ル 基 転 位 で 進 行 し て い る こ と を 見 出 し て い る (page 19，第 一 章 ，式 14)．Pd 触 媒 を 用 い る O-ア リ ル イ ミ デ ー ト の N-ア リ ル ア ミ ド へ の 転 位 は 多 く の グ ル ー プ に よ り 研 究 さ れ て お り ^{1 7}，使 用 す る Pd 触 媒 に よ っ て 2 つ の 反 応 機 構 が 提 唱 さ れ て い る ．ひ と つ は Pd (0)触 媒 を 用 い た 場 合 の-ア リ ル-Pd 錯 体 を 経 由 し て 進 行 す る 機 構 で あ り ， も う ひ と つ は Pd (II)触 媒 を 使 用 し た 際 の Claisen 型 の 機 構 で あ る (式 17)．前 章 で 述 べ た Z-配 座 異 性 体 の 立 体 選 択 的 合 成 (式 14) で は ，-ア リ ル-Pd 錯 体 を 経 由 す る 機 構 を 提 唱 し た ． な ぜ な ら ， 反 応 が Claisen 型 の 機 構 を 経 て 進 行 し て い れ ば ，E-配 座 異 性 体 が 生 じ る と 考 え ら れ る か ら で あ る (式 17)．

一 方 ，種 々 の O-ア リ ル イ ミ デ ー ト 3 が 効 率 良 く 合 成 で き る な ら ば ，3 に 対 し Pd (II)触 媒 を 作 用 さ せ る こ と に よ り ，Claisen 型 機 構 を 経 て E-2 が 高 選 択 的 に 合 成 で き る の で は な い か と 考 え た (式 18)．そ し て ，こ の Claisen 型 O,N-ア リ ル 基 転 位 が ， 生 成 物 の 異 性 化 が 生 じ な い 温 度 で 進 行 す れ ば ，E-配 座 異 性 体 の み が 得 ら れ て く る は ず で あ る ． な お ， イ ミ デ ー ト 3 に は Z-3 と E-3 の 幾 何 異 性 体 が 存 在 す る と 考 え ら れ ，E-3 の み が 式 18 の 反 応 に 関 与 す る ． た だ し ，Z-3 と E-3 は 常 温 で 相 互 変 換 し て い る と 推 定 さ れ る の で ^{1 7}， こ の 場 合 の 幾 何 異 性 は 特 に 問 題 に は な ら な い も の と 考 え ら れ る ． ま た ， 式 18 の 反 応 が 実 現 で き れ ば ， 前 章 で 述 べ た Z-配 座 異 性 体

の 合 成 と 併 せ て ， ア ミ ド 配 座 異 性 体 の 立 体 分 岐 合 成 が 実 現 で き る こ と に な る ．

以 上 の 観 点 よ り ， 本 章 で は ， 種 々 の O-ア リ ル イ ミ デ ー ト 3 の 合 成 と Claisen 型 O,N-ア リ ル 基 転 位 を 利 用 し た(E)-2,4,6-tri-tert-ブ チ ル ア ニ リ ド 誘 導 体 E-2の 立 体 選 択 的 合 成 に つ い て 検 討 し た 結 果 を 述 べ る ．

第 一 節

ま ず ，種 々 の O-ア リ ル イ ミ デ ー ト 3 の 合 成 に つ い て 検 討 を 行 っ た ．第 一 章 で も 述 べ た よ う に ，NH-型 ア ニ リ ド 1b を NaH で 処 理 し た 後 臭 化 ア リ ル を 反 応 さ せ る と ，tert-ブ チ ル 基 に よ る 立 体 障 害 の た め N-ア リ ル 体 は ほ と ん ど 得 ら れ ず ，O-ア リ ル イ ミ デ ー ト 3b が 高 収 率 で 得 ら れ る こ と を 見 出 し て い る (page 17， 第 一 章 ， 式 11)． こ の 反 応 を 他 の NH-型 ア ニ リ ド に も 適 用 す る こ と と し た (Table 6)．

そ の 結 果 ， 種 々 の NH-型 ア ニ リ ド 1a ~ e, g ~ iの O-ア リ ル 化 反 応 が ， 同 条 件 下 良 好 な 収 率 で 進 行 す る こ と を 明 ら か に し た (70 ~ 96%，entries 1 ~ 8)． た だ し ， 4-ブ ロ モ フ ェ ニ ル 体 1g や メ チ ル エ ス テ ル 体 1i の 反 応 で は ，N-ア リ ル 体 の 副 生 も 見 ら れ ，他 の 基 質 1a ~ e, h に 比 べ ，収 率 の 若 干 の 低 下 が 観 察 さ れ て い る (73%, 70%，

entries 6, 8)． 以 上 の よ う に ，NH-型 ア ニ リ ド 1 を 用 い 良 好 な 収 率 で O-ア リ ル イ ミ デ ー ト 3 を 合 成 す る こ と に 成 功 し た ．

第 二 節

型

立 体 選 択 的 合 成

次 に 前 節 で 合 成 し た O-ア リ ル イ ミ デ ー ト 3 の Claisen型 O,N-ア リ ル 基 転 位 に つ い て 検 討 を 行 っ た ．O-ア リ ル イ ミ デ ー ト は 加 熱 す る こ と に よ り ，[3,3]-シ グ マ ト ロ ピ ー 転 位 を 生 じ ，N-ア リ ル ア ミ ド を 与 え る (式 19)． た だ し こ の 場 合 ， 加 熱 条 件 下 で の 反 応 は E-配 座 異 性 体 の 異 性 化 を も た ら す 可 能 性 が あ る た め ，好 ま し い も の で は な い ．

と こ ろ で ，O-ア リ ル イ ミ デ ー ト か らN-ア リ ル ア ミ ド へ のClaisen型 転 位 反 応 は ， PdCl2 の よ う な Pd (II)触 媒 を 作 用 さ せ る こ と に よ っ て 温 和 な 条 件 下 で 進 行 す る こ と が 知 ら れ て い る (式 20) ^{1 7}．

そ こ で ，O-ア リ ル イ ミ デ ー ト 3 に 式 20 の 反 応 を 適 用 す る こ と に よ っ て ，( E)-N-ア リ ル-2,4,6-tri-tert-ブ チ ル ア ニ リ ド E-2 が 選 択 的 に 得 ら れ る の で は な い か と 考 え ， 検 討 を 行 っ た (Table 7)．

合 成 し た 種 々 の O-ア リ ル イ ミ デ ー ト 3a ~ e, g ~ iに 対 し ， ジ ク ロ ロ メ タ ン 溶 媒 中 5 mol %の PdCl2(PhCN)2を 作 用 さ せ た と こ ろ ， 検 討 し た 全 て の 基 質 に お い て 速 や か に 反 応 が 進 行 し (反 応 は 常 温 2 時 間 以 内 に 完 結)，良 好 な 収 率 で N-ア リ ル ア ニ リ ド 2 が 得 ら れ た (86 ~ 96%，entries 1 ~ 8)． ま た ， 全 て の 基 質 3a ~ e, g ~ iに お い て ， ほ ぼ 完 全 な E-配 座 選 択 性 が 観 察 さ れ た (E/Z > 50，entries 1 ~ 8)． 前 章 で 述 べ た Z-配 座 異 性 体 Z-2 の 合 成 で は ，そ の 選 択 性 が 置 換 基 R に 大 き く 依 存 し て い た が (page 22，Table 5)，本 反 応 で は Claisen型 の 分 子 内 O,N-ア リ ル 基 転 位 を 経 て 進 行 す る た め ，置 換 基 R に 影 響 さ れ る こ と な く E-配 座 異 性 体 の み が 生 成 し た も の と 考 え ら れ る ．

な お ，イ ミデ ート 3に は E-な ら びに Z-配 座 異性 体 E-3, Z-3が 存在 し，Claisen 型 の O,N-ア リ ル 基 転 位 は E-3 の み で 可 能 で あ る ． た だ し ，E-3 と Z-3 の 相 互 変 換 は 室 温 で も 容 易 に 生 じ る と 予 想 さ れ ， こ こ で は 問 題 に な ら な い と 考 え ら れ る (式 21)．

以 上 の よ う に ，O-ア リ ル イ ミ デ ー ト 3 を PdCl2で 処 理 す る こ と に よ り ， 良 好 な 収 率 な ら び に ほ ぼ 完 全 な 選 択 性 で E-2 を 得 る こ と に 成 功 し た ．ま た ，前 章 の Z-配 座 選 択 的 合 成 の 結 果 と 併 せ ，2 の 立 体 分 岐 合 成 が 実 現 で き た こ と に な る ．

分 離 可 能 な ア ミ ド 配 座 異 性 体 の 立 体 選 択 的 合 成 は ， わ ず か で は あ る が こ れ ま で に も 報 告 さ れ て い る ．例 え ば ，Seebachら は ，N,N-ジ メ チ ル-2,4,6-ト リ イ ソ プ ロ ピ ル ベ ン ズ ア ミ ド に 対 し ， ア ミ ド カ ル ボ ニ ル 基 の 配 位 効 果 を 利 用 す る 位 置 選 択 的 リ チ オ 化 と そ れ に 続 く ア ル キ ル 化 に よ り ， ア ミ ド 配 座 異 性 体 の 立 体 選 択 的 合 成 に 成 功 し て い る (式 22) ^{9 d}． ま た ，Beak ら も 同 様 の 手 法 に よ る N,N-ジ ア ル キ ル 置 換 -2,4,6-tri-イ ソ プ ロ ピ ル ベ ン ズ ア ミ ド の 配 座 選 択 的 合 成 を 報 告 し て い る ^{9 f}．

し か し な が ら ， 申 請 者 の 知 り 得 る 限 り ， こ れ ま で 分 離 可 能 な ア ミ ド 配 座 異 性 体 の 立 体 分 岐 合 成 (E-な ら び に Z-配 座 異 性 体 の 選 択 的 合 成) は 報 告 さ れ て お ら ず ， 本 研 究 が 最 初 の 例 と な る ．

付 記 当 該 ア ニ リ ド を 用 い た ア ミ ド 配 座 異 性 と 反 応 性 に 関 す る 研 究

緒 論 で も 述 べ た よ う に ， ア ミ ド の 配 座 異 性 は ア ミ ド 化 合 物 の 化 学 反 応 性 に 大 き な 影 響 を 与 え る と 考 え ら れ て い る (page 2，緒 論 ，Figure 3)．た だ し ，ア ミ ド 配 座 異 性 体 は 常 温 で 容 易 に 相 互 変 換 す る た め ， こ れ ま で ア ミ ド 配 座 異 性 の 反 応 性 へ の 寄 与 を 実 験 で 直 接 的 に 検 証 す る こ と は で き な か っ た ． 一 方 ， 第 一 章 な ら び に 第 二 章 の 結 果 を 発 表 後 (Chem. Eur. J. 2009, 15, 5090)， 他 の グ ル ー プ か ら N-ア リ ル -2,4,6-tri-tert-ブ チ ル ア ニ リ ド 誘 導 体 を 用 い た ア ミ ド 化 合 物 の 反 応 性 に 関 す る 興 味 深 い 研 究 例 が 報 告 さ れ た ．

す な わ ち ， 米 国 ピ ッ ツ バ ー グ 大 学 の Curran ら は ， 申 請 者 の 反 応 を 利 用 し て N-ア リ ル--セ レ ニ ル ア セ ト ア ミ ド の 両 配 座 異 性 体Z-IVな ら び に E-IVを 選 択 的 に 合 成 し た ． 次 い で ，Z-IV，E-IV そ れ ぞ れ を Bu3SnH で 処 理 し た と こ ろ ，Z-配 座 異 性 体 で は 5-exo-ラ ジ カ ル 環 化 反 応 が 進 行 す る の に 対 し (式 23)，E-配 座 異 性 体 で は 環 化 反 応 は 全 く 進 行 せ ず ，還 元 体 2aの み が 得 ら れ る こ と を 見 出 し て い る (式 24)

1 8．

Curranらはこのような配座異性に基づく反応性の違いを ”Diverging chemoselective reaction” と 命 名 し て い る ． そ し て ，5-exo-ラ ジ カ ル 環 化 の よ う に 反 応 速 度 が 極 め て 大 き い 場 合 ， 通 常 の ア ミ ド で も 反 応 不 活 性 な 配 座 異 性 体 由 来 の 副 反 応 に よ っ て 収 率 が 低 下 す る 可 能 性 を 指 摘 し て い る ．す な わ ち ，N-ア リ ル ア ミ ド 誘 導 体 の 5-exo -ラ ジ カ ル 環 化 に お い て は ， 反 応 自 体 が ア ミ ド 配 座 異 性 体 間 の 相 互 変 換 よ り も 速 い と 考 え ら れ る た め ， 効 率 良 く 反 応 を 行 う た め に は ， ア ミ ド 配 座 異 性 の 制 御 が 非 常 に 重 要 で あ る と 言 え る ．

同 様 に ， 申 請 者 の 所 属 し て い た 研 究 室 で も ， 当 該 ア ニ リ ド を 用 い て ア ミ ド 配 座 異 性 体 間 の 反 応 性 に 関 す る 研 究 を 行 っ て い た と こ ろ ， 興 味 深 い 知 見 を 得 た ^{1 9}． す な わ ち ，N-ア リ ル-2-フ ロ イ ル ア ニ リ ド の 両 配 座 異 性 体 Z-2h な ら び に E-2h を 選 択 的 に 合 成 し ， そ れ ぞ れ を ト ル エ ン 溶 媒 中 100 ℃ で 30分 間 加 熱 し た と こ ろ ，Z-2h で は 効 率 良 く 分 子 内 Diels-Alder 反 応 が 進 行 し た の に 対 し (式 25)，同 条 件 下 E-2h で は 反 応 が 全 く 進 行 し な か っ た (式 26)．Z-2h は フ ラ ン 部 位 (ジ エ ン 部 位) と ア リ ル 基 の オ レ フ ィ ン 部 位 (ジ エ ノ フ ィ ル 部 位) が 反 応 可 能 な 配 座 で あ り ， 一 方 ， E-2h で は 両 反 応 部 位 が 離 れ て い る た め 反 応 は 進 行 し な い ．こ れ ら は 予 想 さ れ た 結 果 で あ る が ， 注 目 す べ き 点 は 式 27 に 示 し た N,N-ジ ア リ ル フ ロ イ ル ア ミ ド VIIと の 反 応 速 度 の 比 較 で あ る ． も し ， ア ミ ド の 配 座 異 性 の み が 反 応 性 に 関 与 し て い る の で あ れ ば ，Z-2h と VIIの 反 応 速 度 は ほ ぼ 同 程 度 に な る と 考 え ら れ る ．し か し な が ら ，N,N-ジ ア リ ル 型 の ア ミ ド VIIの 反 応 性 は Z-2h と 比 べ 大 き く 低 下 し て お り ， 同 条 件 下 で の 反 応 収 率 は 15%に 留 ま っ て い る (式 27)．

さ ら に ，式 25, 27 の 結 果 に つ い て 分 子 軌 道 計 算 を 用 い て 詳 細 に 解 析 し た と こ ろ ， 立 体 ひ ず み が 反 応 性 に 大 き く 寄 与 し て い る こ と が 示 唆 さ れ た ．す な わ ち ，Z-2h で は ア リ ル 基 と tert-ブ チ ル フ ェ ニ ル 基 と の 立 体 反 発 に よ り 基 底 状 態 が 不 安 定 と な り ， ジ ア リ ル 体 VIIと 比 較 し て 反 応 の 活 性 化 エ ネ ル ギ ー が 低 下 す る と 考 え ら れ た ． こ の こ と は ，ア ミ ド テ ザ ー を 有 す る 基 質 の 分 子 内 Diels-Alder反 応 に お い て ，従 来 考 え ら れ て い た ア ミ ド 配 座 異 性 が 必 ず し も 重 要 で は な い こ と を 示 し た 最 初 の 例 と し て 注 目 さ れ る ．

こ の よ う に ，常 温 で 配 座 異 性 体 が 分 離 可 能 な N-置 換 型-ortho-di-tert-ブ チ ル ア ニ リ ド 誘 導 体 を 用 い る こ と に よ り ， ア ミ ド 化 合 物 の 反 応 に お け る 配 座 異 性 の 関 与 を 実 験 で 直 接 的 に 証 明 す る こ と が で き ， 当 該 ア ニ リ ド が 反 応 機 構 解 明 の た め の 有 用 な プ ロ ー ブ 分 子 と な り 得 る こ と が 示 唆 さ れ た ．