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30
0 10 20
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第 5 節 小 括
本 章 で は 、抗 ヒ ス タ ミ ン 薬 の 副 作 用 発 現 と CYP2D6 遺 伝 子 型 と の 関 連 性 を 示 唆 し 、 特 に CYP2D6*10 が 日 本 人 に お け る 副 作 用 発 現 に 重 要 で あ る こ と を 明 ら か に し た 。 ま た 、ESS に つ い て は 、CYP2D6 遺 伝 子 型 と の 関 係 を 明 ら か に す る こ と は で き な か っ た も の の、変 異 ア リ ル を も つ こ と で 高 値 を 示 す 傾 向 が 見 ら れ た 。
現 在 、CYP2D6 の プ ロ ー ブ と し て デ ブ リ ソ キ ン や ス パ ル テ イ ン 、デ キ ス ト ロ メ ト ル フ ァ ン な ど が 一 般 的 に 用 い ら れ て い る 1 1 )。し か し 、こ れ ら の 薬 物 を 用 い る 場 合 、1)被 験 者 に こ れ ら の 薬 物 を 服 用 し て も ら う 必 要 が あ り 、重 篤 な 副 作 用 が 発 現 す る 危 険 性 が あ る 、2 )濃 度 測 定 の た め の 血 液 あ る い は尿 の 採 取 が 必 要 で あ り 、被 験 者 の 負 担 が 大 き い 、3)大 量 の サ ン プ ルの 濃 度 測 定を す る に は時 間 や 費 用 が か か る 、な ど の 欠 点 が あ る 。一 方 、ほ と ん ど の 抗 ヒ ス タ ミ ン 薬 の 代 謝 に は CYP2D6 が 関 与 し て お り 7 8 )、 多 く の 人 が そ の 服 用 歴 が あ る と 考 え ら れ る た め 、抗 ヒ ス タ ミ ン薬 をCYP2D6 の プ ロ ー ブ と し て 用 い る 場 合 、1 )眠 気 や 倦 怠 感 、 口 渇 な ど の 軽 度 な 副 作 用 の 症 状 や 程 度 か ら CYP2D6 の 表 現 型 が 予 測 で き れ ば 、 副 作 用 既 往 歴 か ら CYP2D6 低 活 性 の 可 能 性 が あ る 者 を 抽 出 で き る 、2)薬 物 の 服 用 や 濃 度 測 定 の た め の 血 液 あ る い は 尿 が 不 要 な の で 被 験 者 の 負 担 が 少 な く 、同 意 を 得 や す い 、3 )副 作 用 歴の 問 診 だ け な の で 、 時 間 や 費 用 を か け ず に 多 数 例 の 調 査 が 可 能 で あ る 、 な ど の 利 点 が あ る 。 こ れ ら の 利 点 は 、CYP2D6 遺 伝 子 型 の 臨 床 的 意 義 を よ り 明 確 に す る た め の CYP2D6 表 現 型 − 遺 伝 子 型 解 析 、さ ら に は 新 規 遺 伝 子 変 異 の 探 索 に 有 用 で あ る と考 え ら れ る。
現 在 CYP2D6*5 と CYP2D6*14 の 2 つ の 変 異 を 見 る こ と で 日 本 人 の PM の 約 83%が 説 明 し 得 る と 報 告 さ れ て お り 7 5 )、 ま た 、CYP2D6 活 性 が 欠 損 す る
CYP2D6*4（0.2~0.5%） も 日 本 人 に お け る PM の 原 因 遺 伝 子 変 異 の 1 つ で あ る
2 4 , 7 6)。 し か し 、 日 本 人 に は 活 性 低 下 を 引 き 起 こ す CYP2D6*10 頻 度 が 非 常 に 高
く 24,75,76 )（約 40%）、こ の CYP2D6*10 を も つ 個 体 で は 、様 々 な 薬 物 の 血 中 濃 度
が 上 昇 す る 2 5 )。CYP2D6*10/*10 は IM に 分 類 さ れ 、酵 素 活 性が EM に 比 べ て 約 50%低 下 し 、さ ら に 、CYP2D6*5/*10 を も つ 個 体 で は 、PM に 類 似 し た 血 中 濃 度
推 移 を 示 す こ と か ら 7 9 )、日 本 人 に お い て は 酵 素 活 性 欠 損 を 引 き 起 こ す 遺 伝 子 変 異 の み な ら ず 、CYP2D6*10 を 含 め た 遺 伝 子 多 型 の 影 響 を 検 討 す る 必 要 が あ る 。 抗 ヒ ス タ ミ ン 薬 の 副 作 用 発 現 と CYP2D6 遺 伝 子 型 と の 関 係 に つ い て は 、副 作 用 発 現 群 に お け る CYP2D6*10 ア リ ル 頻 度 は 健 常 日 本 人 に お け る 過 去 の 報 告
（38.8%, 38.1%）7 5 , 7 6 )と 比 べ て も 高 頻 度 で あ り （T a b l e 6） 、 日 本 人 に お い て CYP2D6*10 が 、CYP2D6 基 質 薬 物 に よ る 副 作 用 発 現 に 関 与 し て い る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た 。 し か し 活 性 欠 損 型 ア リ ル （CYP2D6 *4、*5、*14） 頻 度 （5.5 %） は 健 常 日 本 人に お け る 過 去 の 報 告 （5 . 6- 8.3%）2 4 , 7 5 , 7 6 )と 比 較 し て 同 等 も し く は 低 頻 度 で あ っ た （Table 6） 。 そ の 原 因 と し て 、1) CYP2D6*4、*5、*14 ア リ ル 以 外 の 変 異 ア リ ル の 存 在 、2)副 作 用 歴 の 問 診 が 不 十 分 で あ っ た こ と が 考 え ら れ た 。 特 に 1)に 関 し て は 、 日 本 人 に お い て 今 回 判 定 し て い な い 活 性 欠 損 型 ア リ ル
（CYP2D6 *18, * 2 1, *41） が 非 常 に 低 頻 度 で は あ る が 見 つ か っ て い る 2 4 , 7 3 , 8 0 -8 2)。 さ ら に 、そ れ 以 外 の 新 規 遺 伝 子 変 異の 存 在 も 考 え ら れ る た め 、現 在 、全 対 象 者 に つ い て ダ イ レ ク ト シ ー ク エ ン ス を 行 っ て 、今 回 の 判 定 で は 説 明 で き な い 遺 伝 子 型 に つ い て 、 ハ プ ロ タ イ プ や 新 規 遺 伝 子 変 異 を 検 索 し て い る 。
我 々 は 、抗 ヒ ス タ ミ ン 薬 の 副 作 用 発 現者 に お い て 頻 度 が 高 く 症 状 の 定 量 化 も 可 能 な 眠 気 の 程 度 に よ っ て CYP2D6 の 表 現 型 解 析 を 試 み る た め に 、ESS7 7 )を 用 い て CYP2D6 遺 伝 子 型 と の 関 連 性 を 検 討 し た 。ESS 値 は 、変 異 ア リ ル を も た な い 群 に 比 べ 、変 異 ア リ ル を 1 つ あ る い は 2 つ も つ 群 で 高 い 傾 向 は 見 ら れ た も の の 有 意 差 を 認 め な か っ た(P = 0.142 )。 そ の 理 由 と し て 、1) 活 性 欠 損 型 で あ る CYP2D6*0/*0 が 1 例 も 存 在 し な か っ た こ と 、2) ESS 自 体 の 精 度 が 低 い 可 能 性 、 3) 眠 気 の 問 診 が 不 十 分 で あ っ た こ と な どが 考 え ら れ る 。 今 後 、 さ ら に 症 例 数 を 増 や し て よ り 厳 密 に 眠 気 の 問 診 を 行 う こ と で 、CYP2D6 表 現 型 と し て の ESS の 有 用 性 に つ い て検 討 し て い く 必 要 が あ る 。
今 回 、抗 ヒ ス タ ミ ン薬 の 副 作 用 発 現 に 性 差 を 認 め た 。抗 ヒ ス タ ミ ン 薬 に よ る 副 作 用 発 現 頻 度 は 女 性 7.8 %、男 性 3.1 %で 、女 性 が 男 性 に 比 べ 約 2.5 高 く 、ESS 値 も 女 性 で は 男 性 に 比 べ て 高 か っ た 。女 性 で は CYP2D6 の 基 質 薬 物 で あ る プ ロ プ ラ ノ ロ ー ル や デ シ プ ラ ミ ン な ど の 薬 物 の ク リ ア ラ ン ス が 男 性 よ り も 低 い と い う 報 告 8 3 , 8 4)や 、 女 性 ホ ル モ ン が メ ト プ ロ ロ ー ル の 代 謝 を 阻 害 し た と い う in vitro で の 報 告 が あ る こ と か ら 8 5 )、 抗 ヒ ス タ ミ ン 薬 代 謝 に お い て も 、 女 性 ホ ル
モ ン が 影 響 し て い る 可 能 性 が 考 え ら れ る 。ま た 一 般 に 、多 く の 薬 物 に つ い て 副 作 用 発 現 率 は 女 性 の 方 が 高 い と い う 報 告 や 8 6 )、蛋 白 結 合 率 、ト ラ ン ス ポ ー タ ー 発 現 量 な ど に お い て 性 差 の 報 告 が あ る 8 6 - 90 )。 従 っ て CYP2D6 活 性 の 性 差 だ け で な く 、代 謝 以 外 の 体 内 動 態 因 子 や 体 格 、薬 物 に 対 す る 感 受 性 、ま た は 薬 物 使 用 歴 の 違 い な ど も 抗 ヒ ス タ ミ ン 薬 の 副 作 用 発 現 の 性 差 に 関 連 し て い る 可 能 性 が あ る 9 1 )。
第 4 章 漢 方 薬 の 薬 物 代 謝 酵 素 活 性 に 及 ぼ す 影 響
第 1 節 序
薬 物 代 謝 酵 素 の 表 現 型 に 影 響 を 及 ぼ す 重 要 な 因 子 に 併 用 薬 が 挙 げ ら れ 、こ の 併 用 薬 の 影 響 は 薬 物 相 互 作 用 を 引 き 起 こ す 要 因 と な る 。生 薬 ・漢 方 薬 は 臨 床 の み な ら ず 市 販 薬 と し て も 広 く 用 い ら れ 、近 年 他 の 処 方 薬 物 と の 相 互 作 用が 世 界 的 に 問 題 と な っ て い る 2 9 - 33 )。
小 柴 胡 湯 は 、慢 性 肝 炎 や 気 管 支 炎 、肺 炎 な ど の 感 染 性 疾 患 の 補 助 療 法 や 、慢 性 肝 炎 に お け る 肝 機 能 障 害の 改 善 を 目 的 と し て 9 2 , 9 3)、我 が 国 で 最 も 頻 用 さ れ て き た 漢 方 薬 の 1 つ で あ る が、他 の 薬 物 の 薬 物 動 態へ の 影 響 は ほ と ん ど 分 か っ て い な い 。一 方 、XO は 前 述 の 通 り 活 性 酸 素 の 産 生 源 と な り 6 7 -6 9)、近 年 慢 性 肝 炎 や 肝 硬 変 と の 関 連 性 が 示 唆 さ れ て い る が 9 4 , 9 5 )、XO に 及 ぼ す 小 柴 胡 湯 の 影 響 は 不 明 で あ る 。
麦 門 冬 湯 は 、咳 、気 管 支 炎 、気 管 支 喘 息 な ど 呼 吸 器 疾 患 に 適 応 が あ り 、薬 理 作 用 と し て 鎮 咳 、去 痰 、気 管 支 拡 張 作 用 が 知 ら れ て い る 9 6 -9 8)。し か し 臨 床 上 他 の 医 薬 品 、中 で も CYP1A2 の 基 質 薬 物 で あ る テ オ フ ィ リ ン な ど と の 併 用 が 考 え ら れ る に も か か わ ら ず 、 ヒ ト を 対 象 と し た 相 互 作 用 の 研 究 は な い 。 ま た 、XO は 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患（COPD） で の 活 性 酸 素 の 産 生 に 関 わ る 重 要 な 酵 素 の ひ と つ で あ る 9 9 )が 、XO に 対 す る 麦 門 冬 湯の 効 果 は 不 明 で あ る 。 さ ら に 、NAT2 は 結 核 治 療 薬 イ ソ ニ ア ジ ド を 代 謝 す る た め 、麦 門 冬 湯 と イ ソ ニ ア ジ ド の 併 用 も 考 え ら れ る が 、NAT2 活 性 に 及 ぼ す 麦 門 冬 湯の 影 響 は 不 明 で あ る 。
第 4 章 の 前 半 部 で は 、カ フ ェ イ ン の 尿 中 代 謝 比 と 尿 中 内 因 性遊 離 型 コ ル チ ゾ ー ル（free cortisol、FC）と そ の 代 謝 物 6ß- hydroxycortisol (6 ß- HC)の 比 を 用 い て 、 小 柴 胡 湯 が CYP1A2、XO、CYP3A 活 性 に 及 ぼ す 影 響 を 非 盲 検 反 復 投 与 試 験 に よ り 検 討 し た 。ま た 後 半 部 で は 、上 記 の 研 究 プ ロ ト コー ル を 改 善 し て 、プ ラ セ ボ を 対 照 薬 と し た 二 重 盲 検ク ロ ス オ ー バ ー 比 較 試 験 に よ り 、カ フ ェ イ ンの 尿 中 代 謝 比 か ら 麦 門 冬 湯 が CYP1A2、XO、NAT2 活 性 に 及 ぼ す 影 響 に つ い て検 討 し た 。
第 2 節 小 柴 胡 湯 服 用 に よ る CYP1A2、3 A、XO 活 性 値 の 検 討
健 常 人 26 名（ 男 性 14 名 、女 性 12 名 、年 齢：23.0 ± 1.2 歳 、体 重：60.2 ± 12.8 kg） を 対 象 と し て 、 非 盲 検 反 復 投 与 試 験に よ り 、 小 柴 胡 湯 （5 g/day） 服 用 2 日 前（baseline）と 服 用 初 日（day 1）、5 日 目（day 5）で の CYP1A2、XO、CYP3A 活 性 を 解 析 し た 。
小 柴 胡 湯 服 用 2 日 前 に 行 っ た カ フ ェ イ ン テ ス ト （baseline） と 小 柴 胡 湯 服 用 初 日（day 1） と 服 用 5 日 目（day 5）に お け る CYP1A2、XO、CYP3A の 活 性 値 を Fig 1 に 示 す 。CYP1A2 及 び XO 活 性 値 は 3 群 間 で 有 意 な 差 が 認 め ら れ た（ そ れ ぞ れ P = 0 .001、P < 0 .0001）。CYP1A2 活 性 の 平 均 値 は baseline に 比 べ て day 1 及 び day 5 で 16%減 少 し（Fig. 10A）、小 柴 胡 湯 服 用 に よ り CYP1A2 活 性 が 阻 害 さ れ る こ と を 示 し た 。XO 活 性 の 平 均 値 は baseline に 比 べ て day 1 で 25%、day 5 で 20%減 少 し （Fig. 10 B）、XO 活 性 が 小 柴 胡 湯 服 用 に よ っ て 阻 害 さ れ る こ と を 明 ら か に し た 。CYP3A 活 性 の 平 均 値 は baseline に 比 べ て day 5 で 19%減 少 し た が 、3 群 間 で 有 意 な 差 は 認 め ら れ な か っ た（P = 0.146、Fig. 10C）。
Fig. 10. Individual values of the metabolic ratios of (AAMU+1U+1X)/17U for CYP1A2 (A), 1U/(1U+1X) for XO (B) and 6β- HC/FC for CYP3A (C) activities in 26 healthy volunteers before (baseline), on the first day (day 1) and on the fifth day (day 5) after dosing with sho - saiko- to. Results are expressed as mean ± SD. *P <
0.05 compared with the respective baseline values a fter correction for multiple comparisons (Bonferroni adjustment)
6.40± 2.73 5.35± 2.30* 5.32± 2.09*
baseline day 1 day 5 Urinary molar ratio of (AAMU+1U+1X)/17U
0 10
20
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
Urinary molar ratio of 1U/(1U+1X)
0.67± 0.07 0.50± 0.19* 0.53± 0.19*
baseline day 1 day 5
11.13± 6.80 10.54± 6.98 9.07± 5.74
0 10 20 30 40
Urinary molar ratio of 6ß-HC/FC
baseline day 1 day 5
A
B
C
第 3 節 麦 門 冬 湯 服 用 に よ る CYP1A2、XO、NAT2 活 性 値 の 検 討
健 常 人 26 名（ 男 性 16 名 、女 性 10 名 、年 齢：22.9 ± 1.3 歳 、体 重：56.3 ± 11.4 kg）を 対 象 と し て 、プ ラ セ ボを 対 照 薬 と し た 二 重 盲 検 ク ロ ス オ ー バ ー 比 較 試 験 に よ り 、 プ ラ セ ボ あ る い は 麦 門 冬 湯 服 用 前 （baseline） と 、 プ ラ セ ボ服 用 初 日 及 び 7 日 目 、 麦 門 冬 湯 服 用 （9g/day） 初 日 及 び 7 日 目 の CYP1 A2、XO、NAT2 活 性 を 測 定 し た 。
Baseline、麦 門 冬 湯 服 用 初 日 と 麦 門 冬 湯 服 用 7 日 目 で の CYP1A2、XO、NAT2 活 性 値 を Fig. 11 に 示 す 。CYP1A2、XO、NAT2 活 性 値 は す べ て 、3 群 間 で 有 意 な 差 は 認 め ら れ 無 か っ た （ そ れ ぞ れ P = 0. 368、P = 0.127、P = 0.127）。
Baseline と プ ラ セ ボあ る い は 麦 門 冬 湯 服 用 初 日 に お け る CYP1A2、NAT2、XO 活 性 を 比 較 し た と こ ろ 、す べ て の 酵 素 活 性 値 に お い て 3 群 間 で 有 意 な 差 は 認 め ら れ な か っ た （ そ れ ぞ れ P = 0.995、P = 0.914、P = 0.0 7 3、Fig. 12）。
Baseline と プ ラ セ ボ あ る い は 麦 門 冬 湯 服 用 7 日 目 で の CYP1A2、XO、NAT2 活 性 値 を Fig. 13 に 示 す 。麦 門 冬 湯 服 用 群で の CYP1A2 活 性 の 平 均 値 は 、baseline に 比 べ 14.9 %、 プ ラ セ ボ 服 用 群 に 比 べ 18 .8%減 少 し た が 、 統 計 的 な 有 意 差 は 得 ら れ な か っ た （P = 0 .120、F i g . 1 3 A）。XO 活 性 の 平 均 値 は 、 麦 門 冬 湯 服 用 群 で は baseline、 プ ラ セ ボ 服 用 群 に 比 べ そ れ ぞ れ 4.3%、15.4%減 少 し た が 、 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た（P = 0.132、F i g . 1 3 B）。麦 門 冬 湯 服 用 群の NAT2 活 性 の 平 均 値 は 、プ ラ セ ボ 服 用 群 に 比 べ 14.6%減 少 し た が 、統 計 的 有 意 差 は 得 ら れ な か っ た （P = 0.056、Fig. 13C）。