＜解 説＞
未満の血小板減少 1. 9%) 、 AST(GOT) 上昇 (10.8%) 等であった（血液障害につ いては【臨床成績】の項参照） 。
3) B 型肝炎ウイルスによる劇症肝炎、肝炎の増悪（頻度不明 注） ） ：B 型肝炎ウイ ルスによる劇症肝炎又は肝炎の増悪による肝不全があらわれることがあるの
で、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど患者の
状態を十分に観察すること（ 「重要な基本的注意」の項参照） 。
国内の市販後の使用において、B 型肝炎の再燃から肝不全に至り死亡された例が報告されていること から、B 型肝炎に感染しているもしくは感染の疑いのある患者への本剤の投与について、より一層の 注意喚起を行うため、B型肝炎再燃の記載を追加するとともに、「重要な基本的注意」の項にもB型肝 炎の再燃についての注意喚起を追記しました。（34ページ参照：代表症例の経過）
（平成16年11月4日付 厚生労働省医薬食品局安全対策課事務連絡）
しかしながら、上記改訂以降もB 型肝炎再燃による死亡例が報告されていること、その中には劇症肝 炎による死亡例が含まれることから、B型肝炎ウイルスキャリアに対する更なる注意喚起を促すため、
本項において「B 型肝炎ウイルスによる劇症肝炎、肝炎の増悪」を独立した項目にするとともに、劇 症肝炎の発現を追記しました。
加えて、「警告」欄、「重要な基本的注意」の項にもB型肝炎ウイルスキャリアについての記載を追加 し、より一層の注意を喚起することとしました。（「警告」は21・22 ページ、「重要な基本的注意」は
32～34ページの該当箇所を参照ください。）
（平成18年12月21日付 厚生労働省医薬食品局安全対策課長通知第1221001号）
本剤の投与に際しては、投与に先立ってB 型肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤の治療期間中の みならず、治療終了後も継続して肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど患 者の状態を十分に観察してください。異常が認められた場合には、投与を中止し、直ちに抗ウイルス 剤を投与するなど適切な処置を行ってください。
また、日本肝臓学会作成のB型肝炎治療ガイドライン*1等、最新の情報をご参照ください。
＊１： B型肝炎治療ガイドライン（2014年6月改訂、第2版）
日本肝臓学会 肝炎診療ガイドライン作成委員会作成。
次ページに国内の市販後の使用において報告された、B 型肝炎再燃により死亡に至った症例の経過を 示します。またB型肝炎再燃により劇症肝炎で死亡に至った症例の経過を65～68ページに示します。
(1)本剤投与後に B 型肝炎が再燃し、死亡した症例の経過
年齢
性別 原疾患 副作用
経過及び処置 70代
男性
非ホジキン リンパ腫 組織型：不明
B型肝炎再燃
投与 41日前 B型肝炎ウイルス検査：HBs抗原(CLIA) 100IU/mL以上。
投与 23日前 非ホジキンリンパ腫発症。肝機能改善目的でﾎﾟﾘｴﾝﾎｽﾌｧﾁｼﾞﾙｺﾘﾝ、
肝臓加水分解物配合剤、ｳﾙｿﾃﾞｵｷｼｺｰﾙ酸を投与開始。
(本剤投与前) 肝機能正常であり、無症候性キャリアの状態。
投与 1日目 本剤1回目投与（540mg）。
投与 3日目 CHOP療法（ドキソルビシン塩酸塩、シクロホスファミド水和物、
ビンクリスチン硫酸塩、プレドニゾロン）1コース目施行。
投与 22日目 本剤2回目投与。
投与 24日目 CHOP2コース目施行。
投与 44日目 CHOP3コース目施行。
投与 64日目 本剤3回目投与。
投与 66日目 CHOP4コース目施行。
投与 87日目 CHOP5コース目施行。
投与106日目 本剤4回目投与。
(最終投与日)
終了 2日後 CHOP6コース目施行。
終了 23日後 軽度の全身倦怠感認める。
B型肝炎ウイルス検査：HBe抗原（RIA）0.6C.O.I、HBe抗体（RIA）
inhibition 100%、HBc抗体（RIA）inhibition 100%、HBV-DNA ポリメラーゼ122,316cpm。
終了 26日後 さらに肝機能悪化。GI療法（ブドウ糖加維持液、グルカゴン、イ ンスリン）開始。
終了 28日後 眼球結膜軽度黄染。T-Bil3.46と上昇。
終了 29日後 さらに肝障害進行。HPT32％。肝不全用アミノ酸製剤投与。
終了 30日後 血漿交換開始。ｸﾞﾘﾁﾙﾘﾁﾝ・ｸﾞﾘｼﾝ・ｼｽﾃｲﾝ配合剤投与。
終了 36日後 肝性昏睡（昏睡度：Ⅱ）。 終了 38日後 6回目の血漿交換施行。
終了 40日後 死亡（死因：肝不全）。
剖検所見：肝細胞はほぼ脱落。Kupffer細胞多数。胆汁うっ滞像。
B型肝炎ウイルス検査：HBs抗原(CLIA) 100IU/mL以上、HBs抗 体(CLIA) 10.0mIU／mL未満、HBV-DNAポリメラーゼ 23cpm。
項目 投与
5日前 投与 42日目
投与 56日目
投与 97日目
終了 23日後
終了 26日後
終了
28日後 終了
29日後 終了 36日後
終了 40日後 T-Bil(mg/dL) － 0.51 0.48 0.42 1.05 2.46 3.46 4.46 12.3 16.34 AST(U) 23 53 27 50 303 661 683 714 995 102 ALT(U) 16 61 29 56 161 316 344 380 538 75 γ-GTP(U) － － － － 141 213 169 167 42 25 LDH(U) － 215 136 185 262 296 217 249 393 350 NH3(μg/dL) － － － － － － － 65 208 447 Plt(×104/μL) 9.3 12.4 9.5 8.8 9.3 8.8 6.6 7.5 3.2 6.8 APTT(sec) － － － － 39.7 36.4 41.4 39.6 39.1 35.7
PT(%) － － － － 74 75 60 53 19 12
HPT(%) － － － － － 56 39 32 12 7
年齢
性別 原疾患 [合併症]
副作用 経過及び処置 40代
男性
非ホジキン リンパ腫 組織型：
diffuse large B-cell lymphoma [脂肪肝]
[HBVｷｬﾘｱ]
劇症肝炎
(本剤投与前) 臨床病期：I、既往歴：45歳時 心筋梗塞にてバイパス手術施行
家族歴：母、弟、妹がHBVｷｬﾘｱ
投与 38日前 右精巣腫瘍にて摘出術施行。病理結果にて右精巣悪性リンパ腫 診断。
投与 16日前 HBs抗原(＋)、HBs抗体(－)、HBc抗体(＋)、HBe抗原(－)、HBe 抗体(＋)、HBV-DNA：3.9LGE/mL。腹部USにて脂肪肝を認め る。
投与 1日前 AST:30U、ALT：114U。
投与 1日目 本剤+THP-COP療法（ピラルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫 酸塩、シクロホスファミド水和物、プレドニゾロン)1コース目 施行。
投与 13日目 本剤+THP-COP療法2コース目施行。
投与 27日目 本剤+THP-COP療法3コース目施行。
AST：30U、ALT:81U。
本剤投与終了
終了 11日後 再発防止のため、左睾丸に放射線療法開始(計40Gy)。
終了 42日後 放射線療法終了し、退院。
終了 75日後 外来再診時、AST：55U、ALT：136U
終了 94日後 全身倦怠感、食欲不振のため救急外来受診。AST：2,358U、
ALT：3,106Uと著明な肝機能異常を認め、同日入院。B型肝炎 の急性増悪による重症肝炎と診断。G-I療法、ラミブジン200mg/
日投与開始。
終了 98日後 AST：7,073U、ALT： 5,151Uと上昇し、PT：20.5%と低値に なる。ステロイドパルス療法施行。
終了101日後 AST：1,888U、ALT：3,150U に改善したが、肝性脳症Ⅱ度出 現。
劇症肝炎に移行、同日より血漿交換、CHDF開始。
終了106日後 死亡。死因：劇症肝炎
剖検所見：肝萎縮と小黄白斑の壊死像をびまん性に認める。
項目 投与 16日前
投与 1日前
投与 27日目
終了 11日後
終了 75日後
終了 94日後
終了 95日後
終了 98日後
終了 101日後 ｱﾙﾌﾞﾐﾝ(g/dL) － 3.8 4.2 3.9 4.6 4.0 － － 3.6 T-Bil(mg/dL) － 0.42 － － － － － － －
AST(U) － 30 30 14 55 2358 2915 7073 1888 ALT(U) － 114 81 41 136 3106 3343 5151 3150 LDH(IU) － 175 189 154 － － － 2072 －
PT(％) － － － － － － － 20.5 －
HBs抗原 (+) － － － － － － － －
HBs抗体 (-) － － － － － － － －
HBc抗体 (+) － － － － － － － －
HBe抗原 (-) － － － － － (-) － －
HBe抗体 (+) － － － － － (+) － －
HBV-DNA
(LGE/mL) 3.9 － － － － － ＞8.7 － － 併用薬 ピラルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、シクロホスファミド水和物、プレドニゾロン
(3)本剤投与開始前に HBs 抗原陰性の患者において、劇症肝炎を発症し死亡に至った症例 の経過
年齢
性別 原疾患
［合併症］
副作用 経過及び処置 60代
男性
悪性リンパ 腫 組織型：MALT
型
[糖尿病]
[高血圧]
劇症B型肝炎
投与約4年前 左涙腺MALTリンパ腫にて切除術。
投与約1年前 全身のリンパ節でのMALTリンパ腫再発のため、COP療法（シ クロホスファミド水和物、ビンクリスチン硫酸塩、プレドニゾ ロン）6コース施行。
投与 28日前 MALTリンパ腫再燃のためCHO療法（シクロホスファミド水和 物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩）開始。
投与 25日前 HBs抗原(－)。
投与 1日目 投与100日目 本剤投与終了 終了 1日後
本剤投与開始（R-CHO療法として）。 本剤5回目投与。
CHO療法6コース目施行。
終了 2カ月後 倦怠感、食欲不振、尿の黄染が認められる。
終了 65日後 血液検査にて肝機能障害認める（AST：5,760U、ALT:4,310U、
ALP:432U、T-Bil:8.7mg/dL）。
CT上明らかなMALTリンパ腫の再発はみられなかったが、HBs 抗原(＋)、HBs抗体(－)、HBc抗体(＋)、HBe抗原(－)、HBe抗体 (＋)、HBV-DNA：8.6 LGE/mLとHBs抗原陰性キャリアからの 急性発症と判断。ラミブジン、ステロイドパルスによる治療を 開始。
終了 75日後 肝機能障害が徐々に進行し、血漿交換開始。
終了 76日後 HBV-DNA:5.2LGE/mL、AST:412U、ALT:482U、
T-Bil:20.1mg/dL、PT:35%、NH3:76μg/dL。
終了 79日後 意識障害認める。
終了 80日後 持続透析開始したが改善見られず。
終了 85日後 死亡。死因:劇症B型肝炎
剖検所見:肝萎縮、胆汁うっ滞があり、出血症状が散在していた。
併用薬
シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、スルファ メトキサゾール・トリメトプリム、カンデサルタンシレキセチル、ボグリボース、メコ バラミン
項目 投与 25日前
投与 1日目
投与 31日目
投与 78日目
終了 20日後
終了 65日後
終了 71日後
終了 76日後
終了 80日後
終了 85日後 ｱﾙﾌﾞﾐﾝ
(g/dL) 4.7 4.2 4.3 3.7 － － 3.2 3.0 － － T-Bil
(mg/dL) 0.6 0.3 0.6 0.7 0.3 8.7 13.8 20.1 15.0 23.0 AST(U) 19 14 19 21 25 5760 596 412 118 81 ALT(U) 25 19 25 19 34 4310 1267 482 114 63 Al-P(U) 132 137 132 178 211 432 576 298 246 216 LDH(IU) 161 119 161 141 155 1505 359 368 341 705 APTT(sec) 30.4 － － － － 37.9 － － － 42.8 PT(％) 101.8 － － － － 46.7 － 35.0 34.7 22.0 NH3
(μg/dL) － － － － － 36 － 76 88 73
HBs 抗原 (-) － (-) － － （+） － － － －
HBs 抗体 － － － － － （-） － － － －
HBc 抗体 － － － － － （+） － － － －
HBe 抗原 － － － － － （-） － － － －
HBe 抗体 － － － － － （+） － － － －
HBV-DNA
(LGE/mL) － － － － － 8.6 － 5.2 － －
4) 肝機能障害、黄疸（0.1～5%未満）：AST(GOT)、ALT(GPT)、Al-P、総ビリ
ルビン等の肝機能検査値の上昇を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることが
あるので、肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること。異常が
認められた場合は投与を中止し、適切な処置を行うこと。
国内の市販後の使用において、肝機能検査値の異常を伴う重篤な肝機能障害、黄疸等が報告されてい ます。これらの症例は、基礎疾患や併用薬剤の影響が考えられるものの、本剤との因果関係が否定で きないことから、より一層の注意を喚起するために重大な副作用に追加しました。
（平成14年10月30日付 厚生労働省医薬局安全対策課長通知 第1030001号）
また、中・高悪性度非ホジキンリンパ腫を対象とした追加臨床第Ⅱ相試験でも、同様の症例を認めて います。
本剤投与後は定期的に臨床検査（肝機能検査）を行うなど患者の状態を十分に観察してください。異 常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行ってください。
以下に、国内の市販後の使用において報告された肝機能障害、黄疸の代表的な症例の経過を示します。
年齢
性別 原疾患 副作用
経過及び処置 60代
男性
非 ホ ジ キ ン リンパ腫 組織型：
Follicular large cell
黄疸、肝障害、汎血球減少、下痢、低血圧 2年10カ月前 発症。
投与 1日目 本剤投与30分前にリン酸デキサメタゾンナトリウム、クロルフ ェニラミンマレイン酸塩をpre‐medication。
投与 8日目 本剤2回目投与。1回目と同じpre‐medication 施行。
投与 10日目 イリノテカン塩酸塩（d1‐3）、カルボプラチン（d1）を投与。
投与 15日目 (最終投与日)
本剤3回目投与。1回目と同じpre‐medication 施行。
中止 2日後 下痢発現。下痢に対し補液施行。
中止 3日後 汎血球減少、低血圧発現。白血球減少に対し、レノグラスチム、
低血圧に対しドパミン塩酸塩、ドブタミン塩酸塩を投与。
中止 4日後 肝障害発現。肝障害に対しグルタチオン投与。
中止 6日後 下痢軽快。
中止 7日後 第4回目の投与は合併症の悪化のため中止した。
中止 8日後 全身の黄疸が著明となる。
中止 14日後 汎血球減少回復。
中止 16日後 黄疸はほとんど認められなくなる。
中止 18日後 低血圧軽快。
中止 35日後 肝障害軽快。
項目 投与
1日目
投与 8日目
投与 15日目
中止 3日後
中止 4日後
中止 5日後
中止 7日後
中止 8日後
中止 18日後
中止 35日後 白血球（×103） 8.82 5.16 4.83 0.41 0.55 0.33 － 0.99 4.79 6.75 好中球（%） 79 71.6 85.1 10.0 15.5 28.2 － 31.0 44.0 62.2 血色素（g/dL） 9.5 10.4 11.5 10.0 6.5 8.3 － 8.4 8.9 9.8 血小板（×104） 12.2 15.6 19.5 7.0 6.8 3.4 － 2.2 3.9 16.7 総Bil（mg/dL） 0.8 － 0.5 － 2.1 － 4.2 － 0.9 － AST(GOT)（U） 28 49 29 － 13 － 19 － 57 －
ALT(GPT)（U） 10 36 － － － － 28 － － －
ALP（IU/L） 218 362 376 － 207 － 248 － 693 － LDH（U） 283 353 192 － 93 － 108 － 136 － 血圧
（最高/最低） 110/72 102/65 100/70 － 60/30→
90/50 － － － 100/60 －
併用薬 イリノテカン塩酸塩、カルボプラチン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、クロルフェ ニラミンマレイン酸塩