非対照試験

2.7.6.2.1.1 試験方法

表

2.7.6.2.1-1

試験方法の概要

項目 内容

Protocol No. V9332

実施地域 日本

種類 多施設共同，非盲検，長期

目的

線維筋痛症患者を対象にデュロキセチン長期投与時の安全性及び有効性を評価す る．

主要目的

線維筋痛症患者におけるデュロキセチン長期投与時の安全性を評価する．

副次目的

線維筋痛症に対するデュロキセチン長期投与時の有効性を評価する．

治験デザイン

本治験は多施設共同，非盲検試験であり，治療期

50

週間，漸減期

2

週間，後観察 期

1

週間の

3

期 (計

53

週間) で構成する．

治療期では，

20 mg

を

1

週間，

40 mg

を

1

週間投与し，その後

60 mg

を

48

週間投 与する．治療期終了後，又は治療期投与開始後

2

週以降の中止後は漸減期投与を行 う．治験薬の服薬終了後，

1

週間の後観察を行う．

選択基準

下記の基準全てに該当する患者を選択する．

1)

国内プラセボ対照試験 (Protocol No. V9331)(以下，先行試験) で

15

週間の 投与を完了した外来患者．

2)

先行試験から継続してデュロキセチンの投与を希望している患者．

3)

本人から文書同意取得が可能な患者．

除外基準

下記の基準のいずれかに該当する患者は除外する．

1)

重篤な又は医学的に不安定な疾患

^*1 (心血管疾患，肝疾患，呼吸器疾患，血

液疾患，内分泌疾患，精神神経疾患，腎疾患)，又は臨床的に問題となる臨 床検査値異常又は心電図の異常所見

^*2

がある患者．

*1 治験参加を妨げる，又は治験期間中に入院を要する可能性があると治験責任 (分担) 医師が判断した場合

*2 重篤な医学的問題と示唆され，積極的な治療が必要であると治験責任 (分担) 医師 が判断した場合

2) Visit 8 (本治験開始時)

直近の

ALT

又は

AST

が

100 IU/L

以上の患者，又は 総ビリルビンが

1.6 mg/dL

以上の患者．

3) Visit 8

直近の血清クレアチニン値が

2.0 mg/dL

以上の患者．あるいは腎移植 を受けている，又は腎透析を受けている患者．

4)

線維筋痛症以外の疾患に伴う痛みを有し，本治験の評価に影響を与える可 能性がある患者

[

外傷，骨構造や関節の疾患

(

変形性関節症，滑液包炎，腱 炎など

)

，局所疼痛症候群，度重なる手術，腰下肢部頑痛症など

]

．

5)

甲状腺機能障害の患者．ただし，

3

ヶ月以上の薬物治療により症状がコント ロールされた患者は除く．

6)

リウマチ性関節炎，炎症性関節炎，感染性関節炎の患者，又は甲状腺機能 障害以外の自己免疫疾患がある患者．

7)

コントロール不良の閉塞隅角緑内障がある患者．

8) Visit 8

前

14

日以内に

MAO

阻害薬が投与された患者，又は治験薬の服薬終 了後

5

日以内に

MAO

阻害薬の投与の必要性がある患者．

9)

以下のいずれかの基準を満たす自殺傾向のある患者．

•

先行試験中に自殺念慮又は自殺企図があった患者．

項目 内容

•

先行試験中の

C-SSRS

の自殺念慮の質問

4

又は質問

5

，あるいは自殺行 動のいずれかの質問が「はい」に該当した患者．

10)

妊娠中又は治験期間中に妊娠を希望する女性患者，授乳中の女性患者，又 はパートナーの妊娠を希望する男性患者．

11) Visit 8

から治験薬の服薬終了

1

ヶ月後まで，適切な避妊方法を用いること ができない，又はその意思のない患者．

12)

その他，治験責任

(

分担

)

医師が不適当と判断した患者．

目標症例数

150

例

(1

年間投与例として

100

例

)

症例数の

設定根拠

1

年間のデュロキセチン投与例を

100

例集積できるように目標症例数を設定した．

本治験での脱落率を最大で約

30%と見積もり，目標症例数を150

例と設定した．

治験薬 デュロキセチンカプセル：デュロキセチン

20 mg

を含有するカプセル

投与方法

治療期は，

1

週目では

1

日

1

回

1

カプセル，

2

週目では

1

日

1

回

2

カプセル，

3

週 目以降では

1

日

1

回

3

カプセルを

48

週間，朝食後に経口投与する．ただし，朝食 を摂取しない場合でも，朝に経口投与する．

漸減期の前半

1

週間は

1

日

1

回

2

カプセル，後半

1

週間は

1

日

1

回

1

カプセルを朝 食後に経口投与する．ただし，朝食を摂取しない場合でも，朝に経口投与する．

投与期間 治療期

50

週間，漸減期

2

週間

評価項目

安全性

有害事象，臨床検査，心電図，バイタルサイン，C-SSRS 有効性

PGI

改善度，CGI 改善度，FIQ，BPI 疼痛重症度及び機能障害の程度，SF-36，

BDI-II，線維筋痛症の診断基準 (ACR 2010

年)：WPI，SS

検定・

解析方法

安全性の解析対象として安全性解析対象集団，有効性の解析対象として

FAS

を用 いた．

安全性の解析では，有害事象の発現例数と発現件数を計数し，発現率とその信頼区 間を

Clopper-Pearson

法を用いて算出した．臨床検査，バイタルサインは，先行試 験開始時からの変化量と，本治験開始時からの変化量について，評価時点ごとに要 約統計量を算出した．

有効性の解析では，PGI 改善度及び

CGI

改善度以外の各評価項目では，本治験開 始時からの変化量について，評価時点ごとに要約統計量を求め，平均値の

95%信

頼区間を算出した．

PGI

改善度及び

CGI

改善度では，先行試験から本治験を通し た観測値について，評価時点ごとに要約統計量を求め，平均値の

95%信頼区間を

算出した．

治験期間

20

年 月～

20

年 月

図 2.7.6.2.1-1 治験デザイン

治療期 60 mg 40 mg

20 mg

Visit 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

週 0 1 2 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 50 51 52 53 漸減期 後観察期

表

2.7.6.2.1-2

実施スケジュール

治療期 漸減期

/中止^a 後観 察期 Visit 8 - 9 10 11, 12 13 14, 15 16 17, 18 19 20, 21 22 中止 23 - 週 0 1 2 4 8, 12 16 20, 24 28 32, 36 40 44, 48 50 - 52 53 規定来院日 0 7 14 28 56, 84 112 140,

168 196 224,

252 280 308,

336 350 - 364 -

許容幅 - ±3 ±3 ±3 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±7 ±3 +3^b ±3^c -

同意取得 ●^d 被験者背景確認 ● 選択・除外基準確認 ●

登録 ●

治験薬処方 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

電話連絡 ●

PGI改善度 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

CGI改善度 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

FIQ ● ● ● ● ● ●

BPI疼痛重症度及び

機能障害の程度 ^{● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●}

SF-36 ● ● ●

BDI-II ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

WPI，SS ● ● ● ● ● ●

C-SSRS ^●e ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

体重 ●^e ● ● ● ● ●^f

血圧・脈拍数 ●^e ● ● ● ● ● ●

心電図 ●^e ● ●^f

臨床検査 ●^e ● ● ● ● ●^f

妊娠検査 治験期間中に妊娠が疑われた場合に実施

有害事象 ← ● →

a 漸減期中の中止．

b 治療期の最終服薬日を起点とする．

c Visit 22来院日から14日後を起点とする．ただし，漸減期中の中止の場合，漸減期の最終服薬日を起点とし，許容

幅は+3とする．

d Visit 8以前に取得した同意でも可とする．

e 先行試験 (Protocol No. V9331) の評価として実施済み．

f 漸減期を実施しない場合，Visit 22又は治療期中止時に実施する．

2.7.6.2.1.2 試験成績 (1) 患者の内訳

本治験に組み入れられたのは

149

例であり，治療期完了例は

124

例，治療期中止例は

25

例で あった．また，漸減期移行例は

135

例であり，漸減期中止例は

2

例であった．

治験を中止した患者の割合は

16.8%であり，主な中止理由は有害事象発現，被験者の申し出

であった．

表

2.7.6.2.1-3

患者の内訳

治療期 漸減期

先行試験からの移行例 149

漸減期移行例 135

中止例 25 (16.8) 2 (1.5)

中止理由

有害事象発現 9 (6.0) 1 (0.7) 被験者の申し出 8 (5.4) 1 (0.7)

対象条件不適 0 0

効果不十分・悪化 6 (4.0) 0 来院せず 1 (0.7) 0

その他 1 (0.7) 0

完了例 124 (83.2) 133 (98.5)

M5.3.5.2-01, Table 14.1.1.1より引用．

例数 (%)．

(2) 解析対象集団

FAS

は

148

例，安全性解析対象集団は

149

例であった．

表

2.7.6.2.1-4

解析対象集団

投与群 デュロキセチン

評価例数 149

安全性解析対象集団 149 (100.0)

安全性解析対象集団からの除外例 0

除外理由 GCP不遵守例 0

未投与例 0

FAS 148 (99.3)

FASからの除外例 1 (0.7)

除外理由 GCP不遵守例 0

未投与例 0 投与後未観測例 1 (0.7) M5.3.5.2-01, Table14.1.1.2より引用．

例数 (%)．

(3) 患者背景因子

FAS

では，男性

18.2% (27

例)，女性

81.8% (121

例) であり，平均年齢は

47.3

歳であった．こ れらの分布は，先行試験とほぼ同じであった．

表 2.7.6.2.1-5 患者背景因子 (先行試験開始時，FAS)

投与群 デュロキセチン

評価例数 148

性別 [例数 (%)] 男性 27 (18.2) 女性 121 (81.8) 年齢 (歳) 例数 148

平均値 47.3

標準偏差 11.9

投与群 デュロキセチン

評価例数 148

身長 (cm) 例数 148

平均値 159.68

標準偏差 7.06 体重 (kg) 例数 148

平均値 57.56

標準偏差 10.99 M5.3.5.2-01, Table14.1.2より引用．

(4) 有効性

(A) BPI疼痛重症度

BPI

疼痛重症度

(

平均の痛み

)

は，全ての評価時点

(

投与後

2

週から

50

週

)

で，継続長期試 験開始時

(

ベースライン

)

と比較して有意に改善し，鎮痛効果は長期にわたり持続することが 確認された．

表

2.7.6.2.1-6

各評価時点の

BPI

疼痛重症度

(

平均の痛み

)

の変化量

評価時点

観測値 変化量

例数 平均値 (標準偏差)

平均値

(標準偏差) 95%信頼区間^a

ベースライン^b 148 4.54 (1.99)

2週 148 3.87 (1.89) -0.67 (1.27) [-0.88, -0.46]

4週 145 3.50 (2.04) -1.01 (1.39) [-1.23, -0.78]

8週 148 3.50 (2.01) -1.04 (1.56) [-1.29, -0.79]

12週 147 3.53 (2.20) -1.00 (1.69) [-1.28, -0.72]

16週 146 3.45 (2.17) -1.09 (1.77) [-1.38, -0.80]

20週 141 3.35 (2.02) -1.20 (1.82) [-1.50, -0.90]

24週 140 3.39 (2.18) -1.15 (1.60) [-1.42, -0.88]

28週 134 3.32 (2.10) -1.19 (1.59) [-1.46, -0.91]

32週 130 3.22 (2.03) -1.28 (1.51) [-1.55, -1.02]

36週 129 3.12 (2.03) -1.36 (1.57) [-1.64, -1.09]

40週 125 3.21 (2.27) -1.34 (1.76) [-1.65, -1.02]

44週 124 3.22 (2.22) -1.32 (1.70) [-1.63, -1.02]

48週 124 3.20 (2.17) -1.35 (1.66) [-1.65, -1.06]

50週 115 3.27 (2.34) -1.31 (1.70) [-1.63, -1.00]

M5.3.5.2-01, Table 14.2.1.1.1より引用．

a t検定に基づく信頼区間．

b 継続長期試験開始時．

(B) その他の有効性評価項目 (a) PGI改善度

本治験開始時及び投与後

50

週の

PGI

改善度の平均値

(

標準偏差

)

は，

2.88 (1.09)

及び

2.48 (1.31)

であった．

(b) CGI改善度

本治験開始時及び投与後

50

週の

CGI

改善度の平均値

(

標準偏差

)

は，

2.82 (1.11)

及び

2.34 (1.08)

であった．

(c) BPI疼痛重症度 (最大の痛み，最小の痛み，現在の痛み)

最大の痛み，最小の痛み，現在の痛みの全ての項目では，全ての評価時点

(

投与後

2

週 から

50

週

)

で，ベースラインと比較して有意に改善した．

(d) BPI機能障害の程度

全ての項目及び

7

項目の平均で， 投与後

50

週にベースラインと比較して有意に改善した．

「対人関係」以外の

7

項目は，全ての評価時点

(

投与後

2

週から

50

週

)

で，「対人関係」で も，

4

週以降の全ての評価時点で，ベースラインと比較して有意に改善した．

(e) FIQ総スコア

FIQ

総スコアは，全ての評価時点

(

投与後

4

週から

50

週

)

で，ベースラインと比較して 有意に改善した．

(f) SF-36

SF-36

の全ての下位尺度で，投与後

50

週にベースラインと比較して改善傾向がみられ，

身体機能，日常役割機能

(

身体

)

，体の痛み，全体的健康感，日常役割機能

(

精神

)

の

5

項 目では，有意な改善が認められた．

(g) BDI-II

BDI-II

は，投与後

50

週にベースラインと比較して改善傾向はみられたが， 有意ではなかっ た．評価時点ごとの変化量では，投与後

4

週から

48

週までの全ての評価時点で，ベースラ インと比較して有意に改善した．

(h) WPI

WPI

は，全ての評価時点

(

投与後

4

週から

50

週

)

で，ベースラインと比較して有意に改 善した．

(i) SS

SS

は，全ての評価時点

(

投与後

4

週から

50

週

)

で，ベースラインと比較して有意に改善 した．

表

2.7.6.2.1-7

投与後

50

週の

PGI

改善度及び

CGI

改善度

評価項目 例数 平均値

(標準偏差)

平均値の 95%信頼区間

PGI改善度 115 2.48 (1.31) [2.24, 2.72]

CGI改善度 115 2.34 (1.08) [2.14, 2.54]

M5.3.5.2-01, Table 14.2.3.1, Table 14.2.3.2より引用．

PGI改善度のスコア化: 1 (とても良くなった)，2 (良くなった)，3 (少し良くなった)，4 (変化なし)，

5 (少し悪くなった)，6 (悪くなった)，7 (とても悪くなった)．

表

2.7.6.2.1-8

その他の有効性評価項目の投与後

50

週の変化量

ベースライン^a 投与後50週 変化量 例数 平均値

(標準偏差) 例数 平均値

(標準偏差)

平均値

(標準偏差) 95%信頼区間 BPI疼痛重症度

最大の痛み 148 5.93 (2.23) 115 4.43 (2.63) -1.53 (1.87) [-1.88, -1.18]

最小の痛み 148 3.37 (2.03) 115 2.19 (2.15) -1.26 (1.82) [-1.60, -0.93]

現在の痛み 148 4.44 (2.21) 115 3.03 (2.39) -1.47 (2.03) [-1.84, -1.09]

BPI機能障害の程度

日常生活の全般的活動 148 3.60 (2.68) 115 2.72 (2.62) -0.72 (2.04) [-1.10, -0.34]

気分・情緒 148 3.18 (2.67) 115 2.30 (2.62) -0.82 (1.82) [-1.15, -0.48]

歩行能力 148 2.72 (2.62) 115 1.94 (2.33) -0.73 (2.04) [-1.11, -0.35]

通常の仕事 148 3.25 (2.60) 115 2.50 (2.57) -0.66 (2.01) [-1.03, -0.29]

対人関係 148 2.24 (2.56) 115 1.75 (2.44) -0.38 (1.95) [-0.74, -0.02]

睡眠 148 3.34 (2.75) 115 2.32 (2.56) -1.00 (2.26) [-1.42, -0.58]

生活を楽しむこと 148 2.91 (2.74) 115 2.15 (2.57) -0.68 (2.00) [-1.05, -0.31]

7項目の平均 148 3.04 (2.38) 115 2.24 (2.31) -0.71 (1.65) [-1.02, -0.41]

FIQ総スコア 148 39.69 (19.37) 115 34.07 (22.88) -6.00 (15.12) [-8.79, -3.21]

SF-36

身体機能 148 70.34 (18.27) 115 74.04 (19.25) 4.26 (14.54) [1.57, 6.95]

日常役割機能 (身体) 148 60.64 (22.17) 115 65.82 (26.04) 4.08 (17.09) [0.92, 7.23]

体の痛み 148 48.27 (14.73) 115 54.97 (18.11) 6.89 (14.89) [4.13, 9.64]

全体的健康感 148 44.27 (17.25) 115 48.63 (20.37) 4.14 (11.88) [1.94, 6.33]

活力 148 43.67 (21.85) 115 44.57 (25.25) 0.16 (18.13) [-3.19, 3.51]

社会生活機能 148 69.26 (24.15) 115 72.50 (24.46) 3.26 (21.47) [-0.70, 7.23]

日常役割機能 (精神) 148 71.79 (24.54) 115 75.51 (23.96) 3.55 (18.83) [0.07, 7.03]

心の健康 148 67.67 (18.54) 115 70.22 (20.65) 2.13 (14.00) [-0.46, 4.72]

BDI-II 148 10.26 (8.39) 115 9.55 (9.12) -0.94 (5.22) [-1.90, 0.02]

WPI 148 10.27 (4.83) 115 9.13 (5.49) -1.46 (3.74) [-2.15, -0.77]

SS 148 5.22 (2.19) 115 4.83 (2.31) -0.37 (1.27) [-0.61, -0.14]

M5.3.5.2-01, Table 14.2.1.1.2～Table 14.2.1.7.8より引用．

a 継続長期試験開始時．

(5) 安全性

(A) 投与期間の内訳

投与日数 (平均値 ± 標準偏差) は

335.2

日であり，投与期間が

24

週超

50

週以下の症例は

11.4% (17

例)，50 週超の症例は

83.2% (124

例) あった．

表

2.7.6.2.1-9

投与期間の内訳

投与群 デュロキセチン

評価例数 149

投与期間 (日) 例数 149

平均値 335.2

標準偏差 149 投与期間 <= 12 1 (0.7)

> 12 to <= 24 7 (4.7)

> 24 to <= 50 17 (11.4)

> 50 124 (83.2) M5.3.5.2-01, Table 14.1.4.1より引用．

例数 (%)．

ドキュメント内 サインバルタカプセル (ページ 127-165)